Conferencia sulfonilureas y metiglinidas

Secretagogos de Insulina:Sulfonilureas y Glinidas.

Dr. Sergio A. Bermúdez R.Hosp. Ameijeiras

ANORMALIDADES METABOLICAS DIABETES DEL TIPO 2

Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999

DEFICIENCIA DE INSULINA SOBREPRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA

GLUCEMIAABSORCION DE AZUCAR

RESISTENCIA A LA INSULINA

FARMACOTERAPIA DIABETES TIPO 2

BiguanidasBiguanidas

TiazolidindionasTiazolidindionas

SulfonilureasSulfonilureasMeglitinidasMeglitinidas

Insulina ExogenaInsulina Exogena

Inhibidores de las alfa glucosidasa

Sonnenberg and Kotchen. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551–5

GLUCEMIA

DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.Lebovitz HE. In Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.

GLUCEMIA

Resistencia a la insulina

SECRECIÓN DE INSULINA

Resistenciaa la insulina

SULFONILUREAS: mecanismo de acción

PRODUCCIÓN HEPÁTICA

DE LA GLUCOSA

ABSORCIÓN INTESTINAL UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSAPOR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO

Despolarización

Ca++

Ca++

Metabolismo

Señal(es)ATPADP K+

ATP

Glucosa G-6-P

GLUT-2

Glucosa

Gránulossecretores

Secreción deInsulina

The Effect of Sulphonylureas on the Microvascular and Macrovascular Complications of DiabetesCardiovasc Drugs Ther (2008) 22:207–213

SUR 1

Punto de unión de ATP

Punto de unión de sulfonilurea; Se unen a un receptor en la membrana de la célula Beta SUR1 ,que contiene un Canal de Potasio dependiente de ATP

K+ATP

Despolarización;Activa canal de Calcio voltaje dependiente

Ca++

Ca++

The Effect of Sulphonylureas on the Microvascular and Macrovascular Complications of DiabetesCardiovasc Drugs Ther (2008) 22:207–213

Sulfonilureas:

Reducen la glucemia de ayuno en 50 – 70 mgr/dl. Reducen la HbA1c entre 1 – 2 %.

(Este efecto depende del punto de partida,entre mas alta la glucemia y mas alta la HbA1c,mayor reduccion se consigue).

Han demostrado reducir sustancialmente el riesgo de complicaciones microvasculares y tendencia a la reduccion de las macrovasculares.(UPKDS).

Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico de la Diabetes Mellitus,2005de la Diabetes Mellitus,2005

Sulfonilureas:

1ra genereracion: Clorpropamida,Tolazamida,Tolbutamida.

2da generacion :Glibenclamida -Gliburida (euglucon 5) y Glicazida(diamicrón)

3ra genereracion:Glimepirida(Amaryl) y Glicazida MR (Diamicrón MR)


Sulfonilureas:

De segunda generacion:

Glibenclamida -Gliburida (euglucon 5); de 2.5 a 20 mgr x dia (20 mgr dosis maxima)

- Glicazida (diamicrón) de 80 a 320 mgr dia.


Jeng C-Y. Diabet Med. 1988;6:303-308.

hora del día hora del día

Antes de gliburida Después de gliburida

glucosa(mg/dL) insulina

(U/mL)

300

250

200

150

100

50

0

P<0.001

8AM

9 10 11 1 2 3 4PM

0

P<0.001

8AM

9 10 11 1 2 3 4PM

150

120

90

60

30

MONOTERAPIA CON GLIBURIDA

Glimepirida (Amaryl)

Es una sulfonilurea de última generación. No restablece la primera fase de secreción de insulina. Se administra por vía oral .Tabs de 2 y 4 mgr;

dar entre 1 y 8 mgr una vez al dia (antes del desayuno). Se absorbe rápidamente. Efecto reductor máximo entre las 2 a 3 horas y

detectado a las 24 horas después de una dosis única. Se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal en

un 60%.

Glicazida modificada.Glicazida MR, (Diamicron MR) Es el primer antidiabético oral en el cual se

emplea una matriz hidrofílica. Se administra una sola vez al día (tab. 30 mgr)

Dosis max 120 mgr x día.

Restaura la primera fase de la secreción de insulina.

Notable neutralidad con el peso. Disminución del riesgo de hipoglucemia.

Ventajas Glicazida MR y Amaryl (Sulfonilureas de 3ra generación):

Una sola toma diaria. Corrección de la primera fase de secreción de

insulina.(Glicazida MR). Menor riesgo de hipoglucemia. Menor ganancia de peso con Amaryl (Glimepirida)

Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico de la Diabetes Mellitus,2005.de la Diabetes Mellitus,2005.

**

* * * *

**

TERAPIA DE COMBINACIÓN:SULFONILUREA CON INSULINA

Riddle MC et al. Diabetes Care. 1998;21:1052-1057.

300

250

200

150

100

Placebo/insulinaGlimepirida (Amaryl)/insulina

100

75

50

25

0

Dosis de insulina(U/d)

Glucosa en ayunas(mg/dL)

†

0 4 8 12 16 20 24Semanas

*P<0.001; †P<0.05

Lebovitz HE. In: Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.

SULFONILUREAS: EFICACIA

Solo un ~ 50% de pacientes llegan a un control adecuado.

~15%-20% no responden

United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1995;310:83-88.Physicians’ Desk Reference

®, 1998.

SULFONILUREAS: CONSIDERACIONES

Hipoglucemia Hiperinsulinema Aumento de peso Falta de eficacia con el tiempo

Glucosa PostprandialRelevancia Emergente

Es la anormalidad glucémica detectable más precozmente

Mejor correlación con la HbA1c Se asocia al desarrollo de complicaciones

diabéticas Su manejo mejora el control glucémico

Avignon A, Diabetes Care 1997;20:1822

Resistencia a la insulina

GLICEMIA

Resistecia a la insulina

ABSORCIÓN INTESTINAL

SECRECIÓN DE INSULINA

UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSAPOR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO

Wolffenbuttel BHR. Eur J Clin Pharmacol. 1993;45:113-116.

MEGLITINIDAS:Mecanismo de Acción

PRODUCCIÓN HEPÁTICA

DE LA GLUCOSA

SUR 1

Kir 6.2

Punto de unión de ATP

Punto de unión de sulfonilurea

K+ATP

Punto de unión de repaglinida;Concepto “Fast in-Fast out”

DespolarizaciónCa++

Ca++

REPAGLINIDA: Consideraciones

Derivado del acido benzoico,es decir ,de la parte NO SULFONILUREA de la GBC.

Se da 1 a 30 minutos antes de cada comida: 2, 3, o 4 veces/día. (Cuando se omite la comida no es necesario)

Dosis: 0.5 a 4 mg antes de las comidas (<16 mg/D) Mayor costo Hiperinsulinemia y ganancia de peso Hipoglucemia.

Repaglinida:

90% de la excrecion

Biliar

Repaglinida

Transformación rápida en 3 metabolitos con limitada actividad hipoglucémica

La farmacocinética no se modifica en presencia de daño renal o hepàtico ligero (debe ser usada cuidadosamente en pacientes con insuficiencia hepática) .

Excrecion renal oscila en un 8 y 10 %

Repaglinida

• Menos Hipoglucemia

• Control Postprandial• Util con creatinina

ligeramente elevadas,se puede emplear en pacientes con insuficiencia renal.

0.3 0.3

0.4 0.5

4.04

1.42.2

4.23

P= 0.006

Metformina Repaglinida Combinada12 semanas: 83 DM-2

HbA1c (%)

Glucemia ayuno (mmol/l)Insulina ayuno (m u/l)

Moses R et alDiabetes Care 1999;22(1):119

Nateglinida:

Derivado (aminoácido) D-Fenilalanina

Actúa directamente sobre la célula Beta estimulando la secreción de insulina:

rápida

Depende de los niveles de glucosa

Reversible rápidamente cuando caen los niveles de glucosa

Administrar justo antes de las comidas -

controla la hipergluglucemia postprandial resultando:

Mejoría del control glucémico

Bajo riesgo de hipoglucemia

NATEGLINIDA:

Excreción primordialmente renal (84%).No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal.

Tomar igual, 1 tab de 1 a 30 mtos antes de cada comida principal.

Si no hay comida,no hay medicamento. Tabletas de 120 mgrs Dosis máxima; 360 mgrs. Si la comida se obvia después del medicamento, se libera

una mínima cantidad de insulina. Costo, ganancia de peso e hipoglucemia.

0102030405060708090

Nateglinida120 mg

Placebo

0

50

100

150

200

250

300

350

Perfiles de Glucosa e Insulina después de PTG oral en pacientes con diabetes tipo 2

Insulina (µU/ml)

Glucosa (mg/dl)

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)

Uchino H et al. Endocrine J 2000;47:639–41

*p<0.05 **p<0.003

0 30 60 90 120 150 180

**

** *

** **

**

****

N=10

Placebo (n=7)

Nateglinida 120 mg n=7

Nateglinida: La acción es dependiente de glucosa en diabetes tipo 2

Keilson L, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1081–6

AU

E-R

(0–4

h) p

ara

p

lasm

a

insu

lin

a (

µU

•h

/ml)

Ayuno Comida

140

120

100

80

60

40

20

0

ns

p<0.05 versus placebo

In

su

lin

a (

pm

ol/

l)Comparación entre Nateglinida y Gliburida sobre la potenciación de la secreción de insulina.

Hollander P et al. Diabetes Care 24:983-988, 2001

300

250

200

150

100

50

0

–50

0 2 4 6 8 10 12Tiempo (horas)

Cambio desde el nivel basal en insulina AUC (0–12 horas) después de 8 semanas de tratamiento.

Nateglinida120 mg (n=51)

Placebo (n=51)

Glyburida10 mg (n=50)

Placebo (n=172)

Nateglinida 120 mg a.c. (n=179)

Metformina 500 mg t.i.d. (n=178)

Nateglinida 120 mg a.c. + metformina 500 mg t.i.d. (n=172)

FPG (mmol) PPG** (mmol•h/l)

*p<0.05 vs placebo; †p<0.05 vs nateglinida; ‡p<0.05 vs monoterapia;§p<0.05 vs metformina; ¶p<0.05 vs placebo y metformina

Comparación de nateglinida y metformina sobre Glucosa de ayuno y PP: acciones complementarias

1

0

–1

–2

–3

*

*†

*‡

*§

¶

Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:1660–5

Cam

bio

desd

e n

ivel

basal

Nateglinida mejora la secreción temprana de insulina:Potenciación de la primera fase después de TTG-IV

0

10

20

30

40

50

60

70

-30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30

tiempo (minutos)

Insu

lina

(mU

/ml)

placebo

nateglinide 120 mg at -15 min

glyburide 10 mg at -30 min

N=20

Kahn SE, et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):Abstract 457

Nateglinida > Placeboentre 0-30 min

glucosa IV (300 mg/kg)

Pacientes con DM tipo 2

Nateglinida:potenciación de la primera fase de secreción de insulina después de TTG-IV

0

10

20

30

40

50

60

70

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

Tiempo (minutos)

Insu

lina

(mU

/ml)

Placebo Nateglinida

Glyburide

N=20

Kahn SE, et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):Abstract 457

glucosa IV (300 mg/kg)

Pacientes con diabetes tipo 2

In

su

lin

a (

pm

ol/

l)Comparación entre Nateglinida y Gliburida sobre la potenciación de la secreción de insulina.

Hollander P et al. Diabetes Care 24:983-988, 2001

300

250

200

150

100

50

0

–50

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (horas)

Cambio desde el nivel basal en insulina AUC (0–12 hours) después de 8 semanas de tratamiento.

Nateglinida120 mg (n=51)

Placebo (n=51)

Glyburida10 mg (n=50)

Comparación de nateglinida y metformina sobre HbA1c

Acciones complementarias. HbA1c Basal 8.1–8.3%

1

0

–1

–2

–3

Placebo (n=172)




0.5

–0.5* –0.8

*†

–1.4*‡

*p<0.05 vs placebo; †p<0.05 vs nateglinida; ‡p<0.05 vs monoterapia


Mod

ificació

n (

%)

Cambio de HbA1c pacientes sin

tratamiento seguidos por 6 meses

Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:1660–5;

–1.6*†

–0.8*

–0.8*

+0.3

Cam

bio

pro

med

io H

bA

1c (%

)

*p<0.0001 vs placebo

0.5

0

–0.5

–1.0

–1.5

–2.0

Placebo (n=98)




HbA1c Basal 8.1–8.3%

HbA1c Basal 8.1–8.3%

100

80

60

40

20

0

Hb

A1c <

7%

en

dp

oin

t (%

)

Horton E, et al. ADA 2001 (accepted abstract)

Pacientes que alcanzaron meta de HbA1c < 7% : Sin tratamiento previo

Placebo (n=98)



Nateglinida 120 mg a.c. + metformina500 mg t.i.d. (n=81)

Cambio de HbA1c diabéticos tipo 2

HbA1c basal > 9.5%P

rom

ed

ios H

bA

1c (%

)

–2.3*

–1.3*

–1.2*

+0.2

0.5

0

–0.5

–1.0

–1.5

–2.0

–2.5


Placebo (n=27)




*p<0.0001 vs placebo

Placebo n=33

Metformina 500 mg tid n=46

Nateglinida 120 mg c.c n=42

Nateglinida y metformina: Cambio similar en HbA1c

después de 52 semanas: Pacientes sin tto.C

am

bio

pro

med

io H

bA

1c (

%)

0 8 12 16 24 28 36 52

Semanas

Foley J, et al. Submitted to EASD 2001

ns

0.4

–0.4

0

–0.8

–1.2

Nateglinida vs Repaglinida

Estimulación de la secreción de insulina más rápida y más corta.

Menor excursión de glucemia relacionada con las comidas.

Poco efecto estimulador de la insulino-secreción en ayuno.

Respuesta secretora más fisiológica. Reducción potencial del riesgo de hipoglucemia

postabsortiva.

Kalbag J.B. Diabetes Care 2001, 24(1):73-77

Indicaciones más apropiadas para Meglitinidas: Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (obesos y no

obesos) tratados previamente con dieta y ejercicios sin lograr metas de control.

Hiperglucemia ligera a moderada con glucemia de ayuno cercana a la meta.

Ancianos. En combinacion con metformina ; en pacientes con

hiperglucemia ligera a moderada,preferentemente con IMC >27,cuando con el plan de dieta ,ejercicio y metformina ,no se logran las metas.

Pacientes tratados inadecuadamente con metformina.

Indicaciones más apropiadas para Meglitinidas:

En combinacion con Insulina, en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, preferentemente con IMC < 27cuando con el plan de la dieta ,ejercicios e insulina no se logran las metas.

Con Tiazolidindionas, en los pacientes con diabetes tipo 2,cuando con el plan de alimentación,ejercicio y Tiazolidindionas no se logran las metas de control.

Secretagogos No-Sulfonilureas

Más costosos. No son efectivos en pacientes que ya reciben

sulfonilureas. Posiblemente menor ganancia de peso que

sulfonilureas. Aprobados para uso combinado a Metformina. Preferible en pacientes con esquema de alimentación

irregular. Reducción equivalente de HbA1c a Sulfonilureas

Inzucchi SE. JAMA 2002;287(3):360-372

GRACIAS.GRACIAS.

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