Complessità dei sintomi nella schizofrenia - sunhope.it. Fabrazzo. Antipsicotici. 12.13.pdf · del...

Complessità dei sintomi nella schizofreniaSi possono identificare 5 gruppi di sintomi psicotici:

i sintomi positivi comprendono delirie allucinazioni, nonché linguaggio

disorganizzato e comportamento agitato

i sintomi negativicomprendono restrizioni

dell’espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere,

motivazionee attenzione

i sintomi cognitivicomprendono incoerenza e deficit nell’elaborazione e nell’apprendimento dell’informazione

i sintomi ostilicomprendono insolenza verbale o fisica, autolesionismo, o altri comportamenti impulsivi

i sintomi affettivicomprendono

depressione e ansia, senso di colpa,

tensione e irritabilità

Ognuno di essi richiede un trattamento

negativo ostilità

affettivo cognitivo

positivo

I FARMACI ANTIPSICOTICI

Composti che esplicano attività terapeutica nei confronti dei sintomi psicotici (deliri e allucinazioni: esperienze dispercettive o contenuti ideativi dereistici, cioè non corrispondente alla realtà obiettiva) che si verificano nei pazienti affetti da quel gruppo di condizioni morbose a cui si dà oggi il nome di “schizofrenia”, in alcuni pazienti con sindromi affettive, con patologia cerebrale conclamata (sindromi psicorganiche quali la demenza), nonché in soggetti normali che hanno assunto sostanze psicotomimetiche (purchèquesti sintomi non siano secondari ad alterazioni del tono dell’umore: es. deliri di colpa).

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Neurolettico/Tranquillante Maggiore/Antipsicotico

• Neurolettico: indica l’associazione con effetti indesiderati neurologici di tipo extrapiramidale (si riteneva che gli effetticollaterali extrapiramidali rappresentassero un fattore prognostico positivo per l’effetto antipsicotico; è invece ipotizzabile che tali effetti siano associati al superamento della dose terapeutica).

• Tranquillante maggiore: indica la marcata azione sedativa, che però è correlata a meccanismi biochimici diversi (α1-adrenolitico ed anti-H) da quelli relativi all’azione antipsicotica (D2).Es. la clorpromazina è un NL con marcato effetto sedativo la cui azione antipsicotica si riteneva fosse secondaria alla sedazione: esistono farmaci dotati di un notevole effetto sedativo ma non antipsicotico (es. promazina) e viceversa (es. pimozide).

• Antipsicotico: Deliriolitico/Allucinolitico, indipendentemente dal tipo di patologia che causa tali sintomi.

Sviluppo dei trattamenti mediciper i disturbi psicotici

ECTAloperidolo FlufenazinaTioridizinaLoxapina

Perfenazina

Clorpromazina

Antipsicoticitipici o I

Generazione

Antipsicotici atipicidi III

generazione

AripiprazoloBifeprunox*

Ziprasidone

Antipsicotici atipici o II Generazione

Risperidone Olanzapina Quetiapina

30 40 50 60 70 80 90 00

* In fase di sviluppo clinico

Amisulpride

Clozapina

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Storia dei Neurolettici

• Il primo farmaco AP, la Clorpromazina, fu sintetizzato in Francia nel 1950 da Paul Charpentier.

• Il primo clinico ad adoperare la clorpromazina fù, invece, Laborit che era alla ricerca di un farmaco che riducesse l’ansia preoperatoria e trovò che la clorpromazina, somministrata per e.v. alla dose di 50-100 mg, induceva in alcuni soggetti sonnolenza, ma nella grande maggioranza una sorta di “indifferenza” nei confronti delle procedure operatorie. Laborit consigliò, quindi, l’uso di tale farmaco nei pazienti psicotici. Successivamente l’uso della clorpromazina come AP si diffuse ampiamente.

• Nello stesso periodo fu introdotta nella pratica clinica anche la reserpina, che inizialmente ebbe una diffusione pari a quella della clorpromazina, che cadde progressivamente in disuso tanto per gli effetti indesiderati quanto per la sua scarsa efficacia clinica.

VIE DOPAMINERGICHE

• SISTEMA MESO-LIMBICO:

dall’area ventro-tegmentale del mesencefalo al sistema limbico (n. accumbens, tubercolo olfattorio e amigdala ): è importante per i sintomi positivi (D2: effetto antipsicotico deliriolitico/allucinolitico);

Via meso-limbica

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Iperattività mesolimbica = sintomi positivi della psicosi

VIE DOPAMINERGICHE

• SISTEMA MESO-CORTICALE:

dall’area ventro-tegmentale alla neocortex, soprattutto a quella prefrontale. E’ importante per la sintomatologia negativa.

Via meso-corticale

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deficienza dopaminergica primaria

Blocco dei recettori D2

Deficienza dopaminergica secondaria

Via mesocorticale

Aumento dei sintomi negativi

VIE DOPAMINERGICHE

• SISTEMA NIGRO-STRIATALE:

dalla substantia nigra al caudato-putamen ed èimportante per gli effetti collaterali extrapiramidali;

Via Nigro-striatale

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VIE DOPAMINERGICHE

• SISTEMA TUBERO-INFUNDIBOLARE:

dal n. arcuato dell’ipotalamo all’eminenza mediana, attraverso i capillari portali dell’adenoipofisi. E’ importante per gli effetti endocrini (iperprolattinemia);

Via Tubero-infundibolare

Recettori Dopaminergici (1)

• L’azione della DA è legata alla sua interazione con specifici recettori ed alla modulazione di questi ultimi anche da parte di altri neurotrasmettitori.

• Sono stati identificati sulla base delle loro differenti caratteristiche farmacologiche e biochimiche 2 tipi di recettori DAergici denominati D1 e D2 : essi possiedono una diversa affinità di legame sia per la stessa DA che per molti altri agonisti ed antagonisti, naturali o sintetici.

• A tutt’oggi si conoscono 5 tipi diversi di recettori DAergici definiti come D1, D2, D3, D4 e D5.

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Recettori Dopaminergici (2)

• I recettori D1 e D5 possiedono una farmacologia di tipo D1, mentre i recettori D2, D3 e D4 possiedono una farmacologia di tipo D2.

• I recettori tipo D1 attivano la adenilato-ciclasi e attraverso di essa mediano la fosforilazione di una proteina denominata DARRP-32; mentre quelli D2 sono accoppiati a sistemi di trasduzione differenti tra cui l’inibizione della adenilato ciclasi, la soppressione di correnti al Ca++, l’attivazione di quelle al K+ e la modulazione del metabolismo del PI.

• La trasduzione del segnale dei recettori D3 e D4 non è stata ancora definita.

Recettori DAergici: presinaptici e postsinaptici

• I recettori postsinaptici sono localizzati sui dendriti, sul corpo cellulare o sulle terminazioni nervose di neuroni di altri sistemi neurotrasmettitoriali (neuroni GABAergici, Colinergici, Glutammatergici, etc.).

• I recettori presinaptici sono localizzati nelle terminazioni nervose, sui dendriti e sul corpo cellulare dei neuroni DAergici: tali recettori sono anche chiamati autorecettori presinaptici ed il loro ruolo funzionale èquello di impedire un’eccessiva attività del neurone DAergico.

• Esistono dei farmaci DA-agonisti capaci di stimolare preferenzialmente o selettivamente gli autorecettori rispetto airecettori postsinaptici: queste sostanze inibiscono l’attività dei neuroni DAergici e possono esplicare un’effetto antipsicotico.

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Classificazione degli antipsicotici

1. Antagonisti del recettore D2: la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici)1. Efficacia contro sintomi positivi2. EPS, DT, iperprolattinemia

2. Antagonisti del recettore D2/5-HT2A: seconda generazione (Antipsicotici atipici)1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia2. Più efficaci contro i sintomi negativi3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi

negativi, cognitivi e depressivi4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento

ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri)

3. Agonisti parziali del recettore D2/5-HT1A, antagonista 5-HT2A: ultima generazione (Aripiprazolo).

Profilo Recettoriale dei NL

M1H1 1

D2

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1

Meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici di prima generazione

– Si legano strettamente ai recettori D2 e si dissociano lentamente

– Correlazione positiva tra dose terapeutica e affinità per il recettore D2

– Attività antipsicotica associata con una percentuale di occupazione dei recettori D2 striatali compresa tra 65-70%

– Effetti EPS con occupazione dei recettori D2 striatali >80%

– Il blocco recettoriale è un effetto acuto, ma l’azione antipsicotica si manifesta dopo 15-21 giorni

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

M1

H1H1

D2

Antipsicotico convenzionale

Profilo recettoriale ed effetti collaterali dei NL

Miglioramento della psicosi

D2

VertiginiIpotensione

Alfa(pre- e post-sinapptici)

SonnolenzaAumento ponderale

H1

SonnolenzaXerostomia

Visione offuscataStipsi

M1

Antagonismo

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Classificazione degli AP Tipici

• Fenotiazine: molecole a struttura triciclica

• Si possono suddividere a loro volta in 3 sottogruppi in rapporto alla natura della catena laterale legata al nucleo triciclico:1) Fenotiazine alifatiche2) Fenotiazine piperidiniche3) Fenotiazine piperaziniche

1) Fenotiazine alifaticheSono caratterizzate da:- discreta azione bloccante i recettori dopaminergici D2 (effetto AP, EPS);- notevole attività antistaminica ed alfa-1 adrenolitica con marcato effetto sedativo e ipotensione posturale;- discreta attività anticolinergica (muscarinica) ed endocrina.

Clorpromazina

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2) Fenotiazine piperidinicheSono caratterizzate da:- minore attività nel bloccare i recettori D2, discreto effetto AP, scarsi EPS;- maggiore attività nel bloccare i recettori colinergici muscarinici- marcato effetto sedativo ed ipotensivante- modesto effetto endocrino

Tioridazina

3) Fenotiazine piperazinicheSono caratterizzate da:

- marcata attività bloccante i recettori D2

- minore attività alfa-1 adrenolitica, antistaminica ed anticolinergica rispetto alle fenotiazine alifatiche e piperidiniche

Flufenazina, Trifluperazina

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• Butirrofenoni : farmaci differenti sul piano strutturale dalle fenotiazine e caratterizzati da:- notevole attività bloccante i recettori D2- marcato effetto AP ed EPS- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed

antistaminica (modesto effetto sedativo edipotensivante)

- modesto effetto anticolinergico, a causa del preponderante effetto procolinergico indiretto a livello della bilancia DA/Ach a livello striatale- modesto effetto endocrino.

Aloperidolo


• Difenilbutilpiperidine: simili ai butirrofenoni sul piano strutturale e caratterizzate da:- scarsa attività come bloccanti i recettori D2- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica- poco attivi come anticolinergici

Pimozide

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Tioxanteni: simili sul piano strutturale alle fenotiazine:

- il tiotixene possiede la catena laterale piperidinica

- il clopentixolo ed il flupentixolohanno la catena laterale piperazinica.


Dibenzoazepine : composti a struttura triciclica, caratterizzati da:

- discreta attività bloccante il recettore D2

- notevole attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica

- discreta attività anticolinergica (molto simile alla clorpromazina per l’effetto ipotensivante e sedativo).

Clotiapina

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Benzamidi : differenti dalle precedenti classi di NL, caratterizzate da:- discreta attività nel bloccare solo i recettori D2 a livello extracerebrale (ipofisario) in quanto attraversano con difficoltà la BEE- notevoli effetti endocrini con cospicua iperprolattinemia, amenorrea, diminuzione della libido e ginecomastia- poco attivi come alfa-1 adrenolitici, antistaminici ed anticolinergici.

Sulpiride

Classi di Farmaci Principi attivi Specialità

Fenotiazine Alifatiche CLORPROMAZINA

LEVOMEPROMAZINA

Largactil, Prozin

Nozinan

Piperidiniche PROPERICIAZINA

TIORIDAZINA

Neuleptil

Melleril, Mellerette

Piperaziniche FLUFENAZINA

PERFENAZINA

TRIFLUOPERAZINA

Anatensol, Moditen

Trilafon

Modalina

Butirrofenoni

ALOPERIDOLO

BROMPERIDOLO

PIPAMPERONE

TRIFLUOPERIDOLO

Haldol, Serenase, Bioperidolo

Impromen

Piperonil

Psicoperidol

Difenilbutilpiperidine PIMOZIDE Orap

Tioxanteni ZUCLOPENTIXOLO Clopixol

Dibenzo-x-azepine CLOTIAPINA Entumin

Benzamidi sostituite

LEVOSULPIRIDE

SULPIRIDE

SULTOPRIDE

TIAPRIDE

Levopraid, Levobren

Dobren, Equilid

Barnotil

Sereprile

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Dosi equivalenti ed ambiti di dosaggio terapeutico dei NL

Antipsicotico Dose equivalente a 1 mg di aloperidolo

Ambito di dosaggio terapeutico giornaliero

CLORPROMAZINA

LEVOMEPROMAZINA

TIORIDAZINA

FLUFENAZINA

PERFENAZINA

TRIFLUOPERAZINA

ALOPERIDOLO

TRIFLUOPERIDOLO

PIMOZIDE

ZUCLOPENTIXOLO

CLOTIAPINA

SULPIRIDE

60 mg

60 mg

50 mg

1 mg

4 mg

3 mg

-

1 mg

1 mg

1 mg

8 mg

100 mg

100-800 mg

120-800 mg

100-800 mg

4-40 mg

12-60 mg

6-50 mg

4-30 mg

4-30 mg

4-30 mg

4-30 mg

16-120 mg

400-1200 mg

FARMACOCINETICA dei NL

• ASSORBIMENTO- Irregolare ed imprevedibile soprattutto se per os- Le preparazioni liquide sembrano avere un assorbimento più completo, quelle depot più lento- L’assorbimento della clorpromazina dal tratto gastro-intestinale viene modificato in maniera imprevedibile dal cibo ed è ridotto dagli antiacidi- La maggiore affinità per i recettori muscarinici intestinali può modificare l’assorbimento della tioridazina

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FARMACOCINETICA dei NLBIODISPONIBILITA’ (1)

-Effetto di primo passaggio epatico consistente (↓)-↑in misura notevole se somministrati per via parenterale, anche di 4-10 volte per le preparazioni i.m. (evitamento dell’effetto di primo passaggio epatico: LP in 15-30 min.)-Per la clorpromazina, la biodisponibilità aumenta soprattutto se somministrata in preparazioni liquide rispetto alle compresse-Volume di distribuzione apparente elevato (da 20 a 150 L/Kg): i NL sono molecole altamente lipofile-Alto legame farmaco-proteico (tra 85 e 95%)-Accumulo nei tessuti a maggior contenuto lipidico e con elevato flusso ematico (es.encefalo, polmoni, barriera placentare): la clorpromazina, l’aloperidolo ed altri NL possono raggiungere nell’encefalo concentrazioni 10 volte superiori a quelle plasmatiche


BIODISPONIBILITA’ (2)

-I picchi plasmatici sono raggiunti in 2-4 ore (clorpromazina e tioridazina) o in tempi più brevi se la molecola è altamente lipofila (aloperidolo)-Emivita: compresa tra 10 e 40 ore-Steady-state: viene raggiunto dopo 3-10 giorni-Variabilità dei LP tra soggetto e soggetto:

LP inferiori a 30 ng/ml di clorpromazina sono in grado di esercitare un’adeguata risposta terapeutica, mentre LP superiori a 759 ng/ml provocano effetti collaterali marcati;

LP della Tioridazina relativamente alti (centinaia di ng/ml) forse a causa della relativa idrofilia;

LP dell’aloperidolo frequentemente compresi tra 10-15 ng/ml: al di sotto di 4 ng/ml, l’aloperidolo non è in grado di esplicare un’adeguata attività terapeutica in fase acuta o di prevenire le ricadute in fase di mantenimento.

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METABOLISMO

Processi ossidativi (enzimi microsomiali epatici P450, sottotipo CYP2D6): reazioni di N-dealchilazione per l’aloperidolo, formazione di sulfossidi per i tioxanteni, demetilazione per la clorpromazina

Coniugazione con acido glucuronico per rendere i composti maggiormente idrofili e quindi favorirne l’escrezione urinaria e, in parte minore, biliare

Metaboliti: - inattivi (sulfossidi derivati in posizione 5 della tioridazina)

- attivi (7-idrossi-clorpromazina, mesoridazina,idrossi-aloperidolo)

I LP di clorpromazina e di altre fenotiazine tendono ad essere più bassi nell’assunzione cronica rispetto a quella iniziale: si è ipotizzato che i composti a bassa potenza siano in grado di indurre il proprio metabolismo, anche se èpossibile che a ciò contribuiscano alterazioni della motilità intestinaleFeto, bambino piccolo e anziani presentano una minore capacità di metabolizzare e di eliminare i NL, mentre i bambini tendono a metabolizzarli più rapidamente rispetto agli adulti.


ESCREZIONE

Quasi interamente per via renale (70-80%), che è molto piùrapida di quella dai siti ricchi di lipidi (SNC): relativa lentezza con la quale ricompaiono i sintomi psicotici dopo sospensione del trattamento

Eliminazione più lenta per le preparazioni depot:

- Flufenazina cloridrato per os: t ½ circa 20 ore

- Flufenazina decanoato i.m.: t ½ circa 7-10 giorni

steady-state: 3-4 mesi

L’eliminazione della clorpromazina dal plasma comprende una fase di rapida distribuzione (t ½ di circa 2 ore) ed una fase di eliminazione più lenta (t ½ di circa 30 ore)

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EFFETTI COLLATERALI dei NL1. EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI (compaiono entro i primi giorni o le prime

settimane di terapia):

A. SINDROME PARKINSONSIMILE:Triade (tremore, rigidità, acinesia o bradicinesia)Incidenza variabile (5-90%)E’ dovuta al blocco dei recettori DA a livello striatale e conseguente disinibizione dei neuroni colinergiciTrattamento: farmaci anticolinergici

B. CRISI DISTONICHE ACUTE:Spasmi muscolari ad insorgenza brusca (mm. della testa e del collo, mm.masticatori [TRISMA], mm. orbicolari degli occhi[BLEFAROSPASMO], mm. oculomotori [CRISI OCULOGIRE], mm. del collo [TORCICOLLO SPASMODICO], mm. del tronco [OPISTOTONO, SPASMI IN TORSIONE], mm. masseteri [SUBLUSSAZIONE dell’ARTICOLAZIONE TEMPORO-MANDIBOLARE], più raramente mm. della deglutizione o della fonazione).Incidenza: maggiore nei maschi ed in età giovanilePatogenesi: non chiara; probabilmente da condizione ipoDAergica acuta, con effetto compensatorio di aumento del release della DA nei neuroni a monte.Trattamento: anticolinergici e BDZ somministrate per e.v.

C. ACATISIA:Sensazione di irrequietezza motoria per cui il soggetto cammina in continuazione, oppure se sta seduto muove continuamente le gambe.Incidenza: 25-75%Patogenesi: incerta (da blocco dei recettori DA meso-corticali).Terapia: non confondere con agitazione psicomotoria; ridurre la dose di NL o passare ad uno di più bassa potenza; usare BDZ e beta-bloccanti (propranololo)

EFFETTI COLLATERALI dei NL

2. EXTRAPIRAMIDALI: TARDIVI (compaiono dopo mesi o anni di terapia):

A. DISCINESIA TARDIVA:

Consiste in movimenti involontari prevalentemente a carico del distretto bucco-linguo-masticatorio (Rabbit Syndrome), movimenti di sbuffamento, di succhiamento, di protrusione della lingua, etc.

Raramente interessa i mm.del tronco e quelli degli arti (movimenti coreo-atetosici), i mm. Della fonazione, deglutizione, respirazione, deambulazione.

Incidenza: 5-50%

Fattori di rischio: >F, età avanzata, presenza di patologia cerebrale conclamata, uso di NL ad alta potenza.

Patogenesi: Supersensitività conseguente al blocco dei recettori DA da non uso a livello striatale; probabili anche meccanismi GABAergici e NAergici

Trattamento: NO anticolinergici

SI GABA-Agonisti, BDZ, VIT.E (per l’attività antiossidante)

Sostituzione del NL con clozapina

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EFFETTI COLLATERALI dei NL3. CARDIOVASCOLARI:

- ipotensione posturale (da effetto alfa-1 ed antistaminico)- tachicardia (riflessa e per azione atropino-simile diretta sul muscolo cardiaco)- parametri ecgrafici con appiattimento dell’onda T ed allungamento del QRS (azione atropino-simile).

4. SEDAZIONE:

- per effetto alfa-1 ed antistaminico

5. AUMENTO DI PESO

- parzialmente legato alla sedazione- da effetto antistaminico e Daergico a livello ipotalamico (polifagia)

6. EFFETTI ENDOCRINI

- iperprolattinemia (F: amenorrea e galattorrea; M: riduzione libido e ginecomastia)- alterata funzione erettile e dell’eiaculazione nei M (Fenotiazine)

EFFETTI COLLATERALI dei NL

7. EFFETTI ANTICOLINERGICI- secchezza delle fauci

- disturbi dell’accomodazione visiva- ritardo della minzione- anorgasmia

8. EFFETTI CUTANEI- Fotosensibilizzazione con rash cutanei o pigmentazione cutanea, decolorazione cutanea

9. EFFETTI OCULARI- Retinopatia pigmentosa per dosi superiori a 800 mg di tioridazina

10. ITTERO- Da meccanismo allergico idiosincrasico

11. DISTURBI della CRASI EMATICA- Leucocitosi o leucopenia- Eosinofilia- Agranulocitosi (0.08-0.1%) (Fenotiazine)

A.A. 2012/13


SINDROME MALIGNA da NEUROLETTICI

Fattori di rischio:-sesso M

-età giovanile

-uso di dosi elevate di NL ad alta

potenza con rapido incremento

delle stesse dosi

Incidenza di mortalità:- 20-30%

Trattamento:- Sospendere il NL

- Correggere lo squilibrio idro-elettrolitico

- Agire sulla febbre e sull’ipertensione

- Somministrare miorilassanti (dantrolene)

ed un agonista DAergico (bromocriptina)

Quadro clinico:

- rigidità muscolare

- ipertermia

- ipotensione od ipertensione

- tachicardia e tachipnea

- sudorazione

- leucocitosi

- aumento CPK sieriche

- Fluttuazioni dello stato di coscienza

OVERDOSE DA NL

Si manifesta (soprattutto per somministrazione di dosi troppo ravvicinate di NL ad emivita lunga: ad es 10 gr di Clorpromazina) con:- una grave sindrome extrapiramidale e - depressione cardiorespiratoria, - iper/ipotermia, - coma.Raramente letale, purchè si intervenga tempestivamente (con dantrolene o bromocriptina).

A.A. 2012/13


Pazienti considerati a rischio per il trattamento con NL

Tipo di pazienti

• Parkinsoniani e pazienti con disturbi extrapiramidali

• Cardiopatici

• Epilettici

• Epatopatici

• Anziani

• Donne in gravidanza

Tipo di rischio

• Peggioramento del quadro clinico di base

• Pericolo di scatenare o aggravare disturbi del ritmo e della conduzione a causa del passaggio di K dal compartimento extra a quello intracellulare (specie con tioridazina)

• Pericolo di scatenare o riattivare crisi epilettiche per l’abbassamento della soglia di convulsività (specie con le fenotiazine)

• Ittero da stasi. Alterato metabolismo con ridotta eliminazione del farmaco.

• Potenziamento di tutte le attività dei NL per rallentata metabolizzazione e per aumentata sensibilità dei recettori

• Effetto teratogeno nel I trimestre

Trattamenti farmacologici ad azione prolungata

1. Eerdekens, et al. Schizo Res 2004; 70:91-100; 2. Kane, et al. Am J Psych 2003; 160:1125-32; 3. Fleischhacker, et al. J Clin Psych 2003; 64:1250-7; 4. Weiden, Glazer. Psychiatric Quarterly 1997; 68:377-92;

• Garantiscono un rilascio continuo nel tempo del farmaco: esempi sono aloperidolo decanoato, zuclopentixolo decanoato, perfenazina enantato, flufenazina decanoato

• Sono associati a:– picchi delle concentrazioni plasmatiche inferiori (25-32%),

senza alcuna differenza nelle concentrazioni di valle e ridotte fluttuazioni dei livelli plasmatici1

– miglioramento di tollerabilità e aderenza2,3

• Consentono di monitorare e di indirizzare in modo corretto la scarsa aderenza4

A.A. 2012/13


Panoramica sugli antipsicotici:lo stato dell’arte

1. Antagonisti del recettore D2: la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici)1. Efficacia contro sintomi positivi2. EPS, DT, iperprolattinemia

2. Antagonisti del recettore D2/5-HT2A: seconda generazione (Antipsicotici atipici)1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia2. Più efficaci contro i sintomi negativi3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi

negativi, cognitivi e depressivi4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento

ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri)

3. Agonisti parziali del recettore D2/5-HT1A, antagonista 5-HT2A: ultima generazione (Aripiprazolo).

Classi terapeutiche omogenee: mito o

realtà?

Ad eccezione delle benzodiazepine, le

principali categorie di psicofarmaci non

costituiscono delle classi omogenee, ma

comprendono composti con proprietà

farmacologiche profilo di

A.A. 2012/13


Struttura chimica degli AA

N OON

N

H

Cl

Cl

Aripiprazolo

NO

Cl

N

N

SN

H

N

N CH3

NO

ON

F

Risperidone Ziprasidone

N

N

N

N

C l

C H3

N

N S

N

N

C H3

C H3

N

S

N

N

OO H

Olanzapina Clozapina Quetiapina

• Clozapina

• Risperidone

• Olanzapina

• Quetiapina

• Amisulpride

• Aripiprazolo

• Paliperidone

• Ziprasidone

• Asenapina

Antipsicotici atipici o di seconda

generazione

A.A. 2012/13


Antipsicotici di seconda

generazione

Meno EPS e discinesia tardiva

Migliore adesione

Potenziali vantaggi degli antipsicotici di seconda generazione

Azione sui sintomi cognitivi

Azione sui sintomi

depressivi

Azione sui sintomi negativi

Minori ricadute

Tandon et al. Schizophr Res. 2008; 100: 20 38

Antipsicotici Atipici: classificazione

• Antagonisti D2 altamente selettivi (Benzamidi)

• Antidopaminergici non-selettivi e a largo spettro d’azione (Clozapina)

• Antipsicotici ad azione bloccante mista 5HT2-D2 (Risperidone)

A.A. 2012/13


Dose-equivalenza degli AA rispetto all’Aloperidolo ed al Risperidone

Aloperidolo (1 mg) Risperidone (1 mg)

Clozapina 75 mg 75 mg

Olanzapina 2,5 mg 5 mg

Risperidone 1 mg 1 mg

Quetiapina 100 mg 100 mg

Ziprasidone 40 mg 40 mg

Aripiprazolo 5 mg 5 mg

Antipsicotici di seconda generazione o atipici

Farmacodinamica

A.A. 2012/13


α1

α2

5-H

T6

5-H

T7

5-HT3

5-HT2C

5-HT1A

M1 H1

D2

5-HT2A

SDARisperidone

Paliperidone

Ziprasidone

D2D3

5-HT2AD2

D3

D2

D3

5-HT2A

5-HT1A

α1MARTA

Clozapina

Olanzapina

Quetiapina

Asenapina

ANTAGONISTI SELETTIVI D2-

D3

Amisulpride

AGONISTI DOPAMINERGI

CI PARZIALI

Aripiprazolo

Antipsicotici di seconda generazioneCaratteristiche farmacodinamiche

Adapted from: Correll CU. J Clin Psychiatry 2008;69 (suppl 4):26-36

A.A. 2012/13


• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali

• Agonismo parziale dei recettori D2

• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori

• Azione neurotrofica e neuroprotettiva

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

5HT

DALa stimolazione dei

recettori 5-HT2A

inibisce il rilascio di dopamina

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

A.A. 2012/13


Corteccia prefrontale

Miglioramento dei sintomi

negativi, cognitivi e depressivi

Gli antipsicotici atipici aumentano

il rilascio di dopamina

bloccando i recettori 5-HT2A

5HT

DA

Gangli della base

Minoreincidenza di

EPS

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

Antagonisti selettivi D2/D3

Amisulpride

A.A. 2012/13


Agonisti dopaminergici parziali

Aripiprazolo

• Agonismo parziale recettori 5HT1A

• Antagonismo recettori 5HT2A

• Antagonismo recettori 5HT2C

• Antagonismo recettori 2-adrenergici

• Blocco trasportatore noradrenalina e serotonina

Meccanismineurotrasmettitori

ali

Antipsicotici di seconda generazioneMeccanismi di potenziamento della trasmissione

monoaminergica

Modified from Blier and Szabo, J Clin Psychiatry, 2005 and Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

Potenziamento della trasmissione monoaminergica a livello corticale

A.A. 2012/13


Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

Recettori 5HT2C: effetto inibitorio sul rilascio di dopamina e noradrenalina nella corteccia prefrontale

Norquetiapina, Olanzapina e

Ziprasidone e bloccano i recettori 5HT2C

Stahl, Essential Psychopharmacology

, 2008

A.A. 2012/13


Azione neurotrofica e neuroprotettiva dei nuovi

antipsicotici

Possibili meccanismi:

• inibizione della neurotossicità da glutammato

• aumento dell’espressione di fattori neurotrofici

• stimolazione della neurogenesi ippocampale

Ruolo della serotonina nel controllo del

rilascio di glutammato

nella corteccia


Antipsicotici atipici e glutammato

A.A. 2012/13



Mania

I nuovi antipsicotici

riducono l’iperattivita

glutammatergica

Antipsicotici di seconda generazione

Farmacocinetica

A.A. 2012/13


Biodisponibilità (%)

Legame proteico

(%)

Emivita

(ore)

Enzimi metabolizzanti

Metaboliti attivi

Amisulpride 43-48 17 12 - -

Aripiprazolo 87 99 48-68 CYP2D6, CYP3A4 Deidro-aripiprazolo

Asenapina 35 95 24 UGT1A4, CYP1A2 -

Clozapina 12-81 95 6-33 CYP1A2, CYP3A4 Norclozapina

Olanzapina 60-80 93 20-70 CYP1A2, UGT -

Paliperidone 28 30 24 CYP2D6 -

Quetiapina 9 83 6-7 CYP3A4 Norquetiapina

Risperidone 68 90 3-24 CYP2D6 9-idrossirisperidone

Ziprasidone 60 99 4-10 Aldeide ossidasi -

Parametri farmacocinetici dei nuovi antipsicotici

Metabolismo del risperidone

Metabolita attivo commercializzato come formulazione a rilascio

prolungato (ER) su base osmotica

A.A. 2012/13


Quetiapina

Norquetiapina

Metabolismo della quetiapina

Potente inibitore del trasportatore

della noradrenalina e responsabile

dell’effetto antidepressivo

Antipsicotici di seconda generazione

Tollerabilità

A.A. 2012/13


Casey 1996; Hägg et al. 2000; Wirshing et al. 1998

Anticolinergici

Ipotensione ortostatica

ConvulsioniSedazione

Aumento delle transaminasi

IperprolattinemiaAlterazioni della crasi ematica

Tromboembolia

Incremento ponderale

DT

EPS

Diabete

Prolungamento del QTc

Effetti collaterali associati conl’impiego di farmaci antipsicotici

Effetti collaterali deifarmaci antipsicotici

A.A. 2012/13


Dhillon, Drugs 2012; 72: 133-

162

A.A. 2012/13


Holt and Peveler, Clin Endocrinol 2011; 74: 141 147

Iperprolattinemia da antipsicotici: prevalenza

Iperprolattinemia: potenziali conseguenze cliniche

Halbreich et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:53–67

Ciclo mestruale Anovulazione

Accorciamento della fase luteinica Oligoamenorrea o amenorrea

Seno Tensione mammaria Galattorrea Carcinoma

Funzione sessuale Diminuzione della libido Disfunzione orgasmica

Densità ossea Diminuzione della densità ossea

A.A. 2012/13


Drug Mean QTc interval changes (ms)

Aripiprazole

Olanzapine

Risperidone

Quetiapine

Haloperidol

Pimozide

Ziprasidone

Sertindole

Thioridazine

0

0-2

0-5

6

7

13

4.5-22

20

25-30

Antipsicotici e prolungamento del QTc

Nielsen et al., CNS Drugs 2011; 25: 473-490

Antipsicotici atipici ed effetti metabolici

Aumento ponderale

Rischio diabetogeno

Modificazioni assetto lipidico

Clozapina

Olanzapina

Risperidone

Quetiapina

Aripiprazolo

Ziprasidone

+++

+++

++

++

+/-

+/-

+

+

D

D

-

-

+

+

D

D

-

-

American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity

Diabetes Care, February 2004

A.A. 2012/13


Antipsicotici ed aumento di peso

Newcomer, CNS Drugs 2005; 19(suppl 1): 1-93 (adapted from Allison et al., 1999)

Insulina ed antipsicotici 1

• Sia gli AP convenzionale che gli atipici

possono aumentare la produzione di insulina

anche se in modo differenziato, in relazione

alla struttura chimica ed al profilo

recettoriale.

• La capacità di indurre insulino-resistenza

da parte degli AP appare secondaria

all’effetto diretto dei farmaci sulla funzione

della beta cellula pancreatica.

A.A. 2012/13


Insulina ed antipsicotici 2

Un’ulteriore ipotesi è che l’azione suirecettori H1, 5HT2a e 5HT2c e muscariniciinducano uno stato di insulino-resistenzaincrementando i livelli di ormoni antiinsulina come il cortisolo e l’adrenalina.

Baptista 2001, Baptista 2002, Newcomer 2004, Melkersson 2001

Per insulinoresistenza si intende la condizione in cui l’esposizione ad un

determinata quantità di insulina, strutturalmente e funzionalmente

normale, evoca una risposta biologica inferiore all’attesa.

L’ iperinsulinemia è l’espressione plasmatica dell’insulinoresistenza.

Insulinoresistenza

A.A. 2012/13


Mukhergee et al. 1996; Wirshing et al. 1998; Lean et al. 1990

Diabete Tipo IIRischio

aumentatoin certe

condizioni psicotiche

Incremento ponderale

ClozapinaOlanzapina H1 antagonismo

Complicazioni

Diabete, incremento ponderale e antipsicotici

Alterazioni metabolismo glucidico e antipsicotici

Peggioramento del diabete pre-esistente 1

Insorgenza DM II 2

– dopo clorpromazina la prevalenza è aumentata da 4.2% a 17.2% 3

Alterazioni regolazione glucosio 4

Aumento rischio non è dimostrato per tutti i farmaci 5

1) Hiles, 1956; 2) Cooperberg and Eidlow, 1956; Korenyi C, Lowenstein B.Dis Nerv Syst 1968;29:827–8; 3) Thonnard–Neumann E. Am J Psychiatry 1968;124:978–82;

4) Arneson,1964; National Diabetes Data Group. Diabetes 1979;28:1039–57; Erle G et al. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:15–8; O'Byrne S, Feely J. Drugs

1990;40:203–19; Pandit MK et al. Ann Intern Med 1993;118:529–39; 5) Keskiner A et al. Psychosomatics 1973;14:176–81;

Schwarz L, Munoz R. Am J Psychiatry 1968;125:253–5.

A.A. 2012/13


Resistenza all’insulina da atipici: possibili meccanismi d’azione

Azione sui recettori cerebrali(non dimostrata per nessun neurotrasmettitore)

Aumento di peso corporeo e/o elevato BMI

Effetto neuroendocrino centrale(diminuzione di IGF-1 e aumento insulina)

Effetto periferico

– pancreas (tossicità su cellule ß isole di Langerhans)

– meccanismo di trasporto del glucosio(inibizione penetrazione glucosio nelle cellule))

Clozapina e olanzapina: effetti su glicemia e diabete

Anomalie metabolismo glucosio

Esacerbazione DM II pre-esistente

Insorgenza nuovi casi DM II (clozapina 12-36% 1; olanzapina 6-30% 2)

Insorgenza chetoacidosi diabetica (DKA)

Effetti riportati indipendentemente da aumento peso1) Hagg S et al. J Clin Psychiatry 1998;59:294–9; Popli AP et al. J Clin Psychiatry 1997;58:108–11;

Peterson GA, Byrd SL. Am J Psychiatry 1996;153:737–8; Ai D et al. Postgrad Med J 1998;74:493–4;Kostakoglu AE et al. Acta Psychiatr Scand 1996;93:217–8; Koval MS et al. Am J Psychiatry1994;151:1520–1;

Kamran A et al. Am J Psychiatry 1994;151:1395; Mohan D et al. Br J Psychiatry 1999;174:180–1;Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778–83; Shiigi Y et al. ACNP 1999:202 (abstract);

Melson AK et al. Soc Neurosci abstr 1999;25:2074 (abstract); Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract);Colli A et al. Diabetes Care 1999;22:176–7; Henderson DC et al, Am J Psych 2000;157:975–81;

2) Fertig MK et al. J Clin Psychiatry 1998;59:687–9; Ober SK et al. Am J Psychiatry 1999;156:970;Meyer JM. ACNP 1999:211 (abstract); Shiigi Y et al. ACNP abstr 1999:202;

Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778–83; Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract);Newcomer JW et al. ACNP abstr 1999:212 (abstract); 3Eli Lilly. data on file.

A.A. 2012/13


Type 2 diabetes Hypercoagulability

Hypertension Dyslipidemia

Early cardiovascular disease

Macrovascular Microvascular

Insulin resistance

Amputations StrokeCoronary artery disease Blindness Renal failure

Adapted from Opara JU, Levine JH. South Med J. 1997;90:1162-1168.

Manifestations of Insulin Resistance: The Deadly Quartet

Antipsicotici e dislipemie

La cosidetta “dislipidemia diabetica”consiste in:

- elevati livelli di trigliceridemia

- riduzione del colesterolo HDL

- pressoché normali livelli di LDL anche se la morfologia delle particelle LDL può essere ancora più piccola e piùaterogena.

A.A. 2012/13


20

L’aumento dei livelli dei trigliceridi correla con il guadagno ponderale.

Cha

nge

in T

rigly

cerid

e Le

vels

(mg/

dL)

Weight Increase (lb)

-150-100-50

050

100150200250300350

-30 -20 -10 0 10 30 40 50

r=.483

p<.02

Osser DN, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(11):767-770.

Antipsicotici e dislipemie

Nei pz in trattamento con AP la trigliceridemia correla spesso con i livelli ematici di glicemia e di insulina mentre la colesterolemia correla con i livelli ematici di glucosio

Melkersson 2000

A.A. 2012/13


% F

requ

ency

*p<.05 olanzapine vs conventionals.Eberly, et al. AHA Biostatistical Fact Sheet; 2003.

Data on file, Eli Lilly and Company.

Prevalence of Dyslipidemia in Patients Receiving Antipsychotics

60

Triglycerides200 mg/dL

0

20

40

Total Cholesterol200 mg/dL

HDL40 mg/dL

LDL160 mg/dL

Olanzapine

Risperidone

Conventionals*

100

Conseguenze delle dislipidemie

Aumentano il rischio di malattia coronarica e di accidenti cerebrovascolari

Uno studio del NIH ha dimostrato che valori di trigliceridi >250 mg/dl sono associati con un raddoppio del rischiodi malattia coronarica

Wirshing 2000

A.A. 2012/13


Antipsicotici atipici e anomalie metaboliche

FarmacoIncrementoponderale

Rischio di diabete

Profilo dei lipidi in

peggioramento

Clozapina +++ + +

Olanzapina +++ + +

Risperidone ++ D D

Quetiapina ++ D D

Aripiprazolo* +/- - -

Ziprasidone* +/- - -

American Diabetes Association et al. Diabetes Care. 2004;27:596-601

+ effetto accresciuto; - nessun effetto; D risultati discrepanti *Farmaci più recenti con dati a lungo termine limitati

La sindrome metabolica

Criteri diagnostici - National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III

►Almeno 3 tra i seguenti parametri: Glicemia a digiuno >6.1 mmol/l (110 mg/dl)

Ipertensione arteriosa >135/85 mmHg o trattamento con antipertensivi

Trigliceridi plasmatici >1.7 mmol/l (150 mg/dl)

HDL colesterolo plasmatico <1.03 mmol/l (40 mg/dl) nell’uomoo <1.29 mmol/l (50 mg/dl) nella donna)

Circonferenza alla vita >102 cm nell’uomo o >88 cm nella donna

A.A. 2012/13


Nuove formulazioni degli antipsicotici di seconda generazione

Soluzione orale, gocce• risperidone, aripiprazolo

Compresse orodispersibili• olanzapina, aripiprazolo, risperidone

Compresse sublinguali• asenapina

Compresse a rilascio prolungato• paliperidone, quetiapina

Preparazioni per via intramuscolare ad azione rapida• olanzapina, aripiprazolo, ziprasidone

Formulazioni iniettabili a lunga durata d’azione• risperidone a rilascio prolungato, olanzapina pamoato, paliperidone

palmitato

Schizofreni

a

D. Bipolare

Mania

D. Bipolare

Depression

e

D.

Bipolare

Profilassi

Depressione

maggiore

Amisulpride

Aripiprazolo

Asenapina

Clozapina

Olanzapina

Paliperidone

Quetiapina IR

Quetiapina ER

Risperidone

Ziprasidone

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X X

Indicazioni dei nuovi antipsicotici

A.A. 2012/13


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