Complessità dei sintomi nella schizofreniaSi possono identificare 5 gruppi di sintomi psicotici:
i sintomi positivi comprendono delirie allucinazioni, nonché linguaggio
disorganizzato e comportamento agitato
i sintomi negativicomprendono restrizioni
dell’espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere,
motivazionee attenzione
i sintomi cognitivicomprendono incoerenza e deficit nell’elaborazione e nell’apprendimento dell’informazione
i sintomi ostilicomprendono insolenza verbale o fisica, autolesionismo, o altri comportamenti impulsivi
i sintomi affettivicomprendono
depressione e ansia, senso di colpa,
tensione e irritabilità
Ognuno di essi richiede un trattamento
negativo ostilità
affettivo cognitivo
positivo
I FARMACI ANTIPSICOTICI
Composti che esplicano attività terapeutica nei confronti dei sintomi psicotici (deliri e allucinazioni: esperienze dispercettive o contenuti ideativi dereistici, cioè non corrispondente alla realtà obiettiva) che si verificano nei pazienti affetti da quel gruppo di condizioni morbose a cui si dà oggi il nome di “schizofrenia”, in alcuni pazienti con sindromi affettive, con patologia cerebrale conclamata (sindromi psicorganiche quali la demenza), nonché in soggetti normali che hanno assunto sostanze psicotomimetiche (purchèquesti sintomi non siano secondari ad alterazioni del tono dell’umore: es. deliri di colpa).
A.A. 2012/13
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Neurolettico/Tranquillante Maggiore/Antipsicotico
• Neurolettico: indica l’associazione con effetti indesiderati neurologici di tipo extrapiramidale (si riteneva che gli effetticollaterali extrapiramidali rappresentassero un fattore prognostico positivo per l’effetto antipsicotico; è invece ipotizzabile che tali effetti siano associati al superamento della dose terapeutica).
• Tranquillante maggiore: indica la marcata azione sedativa, che però è correlata a meccanismi biochimici diversi (α1-adrenolitico ed anti-H) da quelli relativi all’azione antipsicotica (D2).Es. la clorpromazina è un NL con marcato effetto sedativo la cui azione antipsicotica si riteneva fosse secondaria alla sedazione: esistono farmaci dotati di un notevole effetto sedativo ma non antipsicotico (es. promazina) e viceversa (es. pimozide).
• Antipsicotico: Deliriolitico/Allucinolitico, indipendentemente dal tipo di patologia che causa tali sintomi.
Sviluppo dei trattamenti mediciper i disturbi psicotici
ECTAloperidolo FlufenazinaTioridizinaLoxapina
Perfenazina
Clorpromazina
Antipsicoticitipici o I
Generazione
Antipsicotici atipicidi III
generazione
AripiprazoloBifeprunox*
Ziprasidone
Antipsicotici atipici o II Generazione
Risperidone Olanzapina Quetiapina
30 40 50 60 70 80 90 00
* In fase di sviluppo clinico
Amisulpride
Clozapina
A.A. 2012/13
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Storia dei Neurolettici
• Il primo farmaco AP, la Clorpromazina, fu sintetizzato in Francia nel 1950 da Paul Charpentier.
• Il primo clinico ad adoperare la clorpromazina fù, invece, Laborit che era alla ricerca di un farmaco che riducesse l’ansia preoperatoria e trovò che la clorpromazina, somministrata per e.v. alla dose di 50-100 mg, induceva in alcuni soggetti sonnolenza, ma nella grande maggioranza una sorta di “indifferenza” nei confronti delle procedure operatorie. Laborit consigliò, quindi, l’uso di tale farmaco nei pazienti psicotici. Successivamente l’uso della clorpromazina come AP si diffuse ampiamente.
• Nello stesso periodo fu introdotta nella pratica clinica anche la reserpina, che inizialmente ebbe una diffusione pari a quella della clorpromazina, che cadde progressivamente in disuso tanto per gli effetti indesiderati quanto per la sua scarsa efficacia clinica.
VIE DOPAMINERGICHE
• SISTEMA MESO-LIMBICO:
dall’area ventro-tegmentale del mesencefalo al sistema limbico (n. accumbens, tubercolo olfattorio e amigdala ): è importante per i sintomi positivi (D2: effetto antipsicotico deliriolitico/allucinolitico);
Via meso-limbica
A.A. 2012/13
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Iperattività mesolimbica = sintomi positivi della psicosi
VIE DOPAMINERGICHE
• SISTEMA MESO-CORTICALE:
dall’area ventro-tegmentale alla neocortex, soprattutto a quella prefrontale. E’ importante per la sintomatologia negativa.
Via meso-corticale
A.A. 2012/13
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deficienza dopaminergica primaria
Blocco dei recettori D2
Deficienza dopaminergica secondaria
Via mesocorticale
Aumento dei sintomi negativi
VIE DOPAMINERGICHE
• SISTEMA NIGRO-STRIATALE:
dalla substantia nigra al caudato-putamen ed èimportante per gli effetti collaterali extrapiramidali;
Via Nigro-striatale
A.A. 2012/13
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VIE DOPAMINERGICHE
• SISTEMA TUBERO-INFUNDIBOLARE:
dal n. arcuato dell’ipotalamo all’eminenza mediana, attraverso i capillari portali dell’adenoipofisi. E’ importante per gli effetti endocrini (iperprolattinemia);
Via Tubero-infundibolare
Recettori Dopaminergici (1)
• L’azione della DA è legata alla sua interazione con specifici recettori ed alla modulazione di questi ultimi anche da parte di altri neurotrasmettitori.
• Sono stati identificati sulla base delle loro differenti caratteristiche farmacologiche e biochimiche 2 tipi di recettori DAergici denominati D1 e D2 : essi possiedono una diversa affinità di legame sia per la stessa DA che per molti altri agonisti ed antagonisti, naturali o sintetici.
• A tutt’oggi si conoscono 5 tipi diversi di recettori DAergici definiti come D1, D2, D3, D4 e D5.
A.A. 2012/13
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Recettori Dopaminergici (2)
• I recettori D1 e D5 possiedono una farmacologia di tipo D1, mentre i recettori D2, D3 e D4 possiedono una farmacologia di tipo D2.
• I recettori tipo D1 attivano la adenilato-ciclasi e attraverso di essa mediano la fosforilazione di una proteina denominata DARRP-32; mentre quelli D2 sono accoppiati a sistemi di trasduzione differenti tra cui l’inibizione della adenilato ciclasi, la soppressione di correnti al Ca++, l’attivazione di quelle al K+ e la modulazione del metabolismo del PI.
• La trasduzione del segnale dei recettori D3 e D4 non è stata ancora definita.
Recettori DAergici: presinaptici e postsinaptici
• I recettori postsinaptici sono localizzati sui dendriti, sul corpo cellulare o sulle terminazioni nervose di neuroni di altri sistemi neurotrasmettitoriali (neuroni GABAergici, Colinergici, Glutammatergici, etc.).
• I recettori presinaptici sono localizzati nelle terminazioni nervose, sui dendriti e sul corpo cellulare dei neuroni DAergici: tali recettori sono anche chiamati autorecettori presinaptici ed il loro ruolo funzionale èquello di impedire un’eccessiva attività del neurone DAergico.
• Esistono dei farmaci DA-agonisti capaci di stimolare preferenzialmente o selettivamente gli autorecettori rispetto airecettori postsinaptici: queste sostanze inibiscono l’attività dei neuroni DAergici e possono esplicare un’effetto antipsicotico.
A.A. 2012/13
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Classificazione degli antipsicotici
1. Antagonisti del recettore D2: la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici)1. Efficacia contro sintomi positivi2. EPS, DT, iperprolattinemia
2. Antagonisti del recettore D2/5-HT2A: seconda generazione (Antipsicotici atipici)1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia2. Più efficaci contro i sintomi negativi3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi
negativi, cognitivi e depressivi4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento
ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri)
3. Agonisti parziali del recettore D2/5-HT1A, antagonista 5-HT2A: ultima generazione (Aripiprazolo).
Profilo Recettoriale dei NL
M1H1 1
D2
A.A. 2012/13
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1
Meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici di prima generazione
– Si legano strettamente ai recettori D2 e si dissociano lentamente
– Correlazione positiva tra dose terapeutica e affinità per il recettore D2
– Attività antipsicotica associata con una percentuale di occupazione dei recettori D2 striatali compresa tra 65-70%
– Effetti EPS con occupazione dei recettori D2 striatali >80%
– Il blocco recettoriale è un effetto acuto, ma l’azione antipsicotica si manifesta dopo 15-21 giorni
Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000
M1
H1H1
D2
Antipsicotico convenzionale
Profilo recettoriale ed effetti collaterali dei NL
Miglioramento della psicosi
D2
VertiginiIpotensione
Alfa(pre- e post-sinapptici)
SonnolenzaAumento ponderale
H1
SonnolenzaXerostomia
Visione offuscataStipsi
M1
Antagonismo
A.A. 2012/13
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Classificazione degli AP Tipici
• Fenotiazine: molecole a struttura triciclica
• Si possono suddividere a loro volta in 3 sottogruppi in rapporto alla natura della catena laterale legata al nucleo triciclico:1) Fenotiazine alifatiche2) Fenotiazine piperidiniche3) Fenotiazine piperaziniche
1) Fenotiazine alifaticheSono caratterizzate da:- discreta azione bloccante i recettori dopaminergici D2 (effetto AP, EPS);- notevole attività antistaminica ed alfa-1 adrenolitica con marcato effetto sedativo e ipotensione posturale;- discreta attività anticolinergica (muscarinica) ed endocrina.
Clorpromazina
A.A. 2012/13
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2) Fenotiazine piperidinicheSono caratterizzate da:- minore attività nel bloccare i recettori D2, discreto effetto AP, scarsi EPS;- maggiore attività nel bloccare i recettori colinergici muscarinici- marcato effetto sedativo ed ipotensivante- modesto effetto endocrino
Tioridazina
3) Fenotiazine piperazinicheSono caratterizzate da:
- marcata attività bloccante i recettori D2
- minore attività alfa-1 adrenolitica, antistaminica ed anticolinergica rispetto alle fenotiazine alifatiche e piperidiniche
Flufenazina, Trifluperazina
A.A. 2012/13
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Classificazione degli AP Tipici
• Butirrofenoni : farmaci differenti sul piano strutturale dalle fenotiazine e caratterizzati da:- notevole attività bloccante i recettori D2- marcato effetto AP ed EPS- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed
antistaminica (modesto effetto sedativo edipotensivante)
- modesto effetto anticolinergico, a causa del preponderante effetto procolinergico indiretto a livello della bilancia DA/Ach a livello striatale- modesto effetto endocrino.
Aloperidolo
Classificazione degli AP Tipici
• Difenilbutilpiperidine: simili ai butirrofenoni sul piano strutturale e caratterizzate da:- scarsa attività come bloccanti i recettori D2- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica- poco attivi come anticolinergici
Pimozide
A.A. 2012/13
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Classificazione degli AP Tipici
Tioxanteni: simili sul piano strutturale alle fenotiazine:
- il tiotixene possiede la catena laterale piperidinica
- il clopentixolo ed il flupentixolohanno la catena laterale piperazinica.
Classificazione degli AP Tipici
Dibenzoazepine : composti a struttura triciclica, caratterizzati da:
- discreta attività bloccante il recettore D2
- notevole attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica
- discreta attività anticolinergica (molto simile alla clorpromazina per l’effetto ipotensivante e sedativo).
Clotiapina
A.A. 2012/13
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Classificazione degli AP Tipici
Benzamidi : differenti dalle precedenti classi di NL, caratterizzate da:- discreta attività nel bloccare solo i recettori D2 a livello extracerebrale (ipofisario) in quanto attraversano con difficoltà la BEE- notevoli effetti endocrini con cospicua iperprolattinemia, amenorrea, diminuzione della libido e ginecomastia- poco attivi come alfa-1 adrenolitici, antistaminici ed anticolinergici.
Sulpiride
Classi di Farmaci Principi attivi Specialità
Fenotiazine Alifatiche CLORPROMAZINA
LEVOMEPROMAZINA
Largactil, Prozin
Nozinan
Piperidiniche PROPERICIAZINA
TIORIDAZINA
Neuleptil
Melleril, Mellerette
Piperaziniche FLUFENAZINA
PERFENAZINA
TRIFLUOPERAZINA
Anatensol, Moditen
Trilafon
Modalina
Butirrofenoni
ALOPERIDOLO
BROMPERIDOLO
PIPAMPERONE
TRIFLUOPERIDOLO
Haldol, Serenase, Bioperidolo
Impromen
Piperonil
Psicoperidol
Difenilbutilpiperidine PIMOZIDE Orap
Tioxanteni ZUCLOPENTIXOLO Clopixol
Dibenzo-x-azepine CLOTIAPINA Entumin
Benzamidi sostituite
LEVOSULPIRIDE
SULPIRIDE
SULTOPRIDE
TIAPRIDE
Levopraid, Levobren
Dobren, Equilid
Barnotil
Sereprile
A.A. 2012/13
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Dosi equivalenti ed ambiti di dosaggio terapeutico dei NL
Antipsicotico Dose equivalente a 1 mg di aloperidolo
Ambito di dosaggio terapeutico giornaliero
CLORPROMAZINA
LEVOMEPROMAZINA
TIORIDAZINA
FLUFENAZINA
PERFENAZINA
TRIFLUOPERAZINA
ALOPERIDOLO
TRIFLUOPERIDOLO
PIMOZIDE
ZUCLOPENTIXOLO
CLOTIAPINA
SULPIRIDE
60 mg
60 mg
50 mg
1 mg
4 mg
3 mg
-
1 mg
1 mg
1 mg
8 mg
100 mg
100-800 mg
120-800 mg
100-800 mg
4-40 mg
12-60 mg
6-50 mg
4-30 mg
4-30 mg
4-30 mg
4-30 mg
16-120 mg
400-1200 mg
FARMACOCINETICA dei NL
• ASSORBIMENTO- Irregolare ed imprevedibile soprattutto se per os- Le preparazioni liquide sembrano avere un assorbimento più completo, quelle depot più lento- L’assorbimento della clorpromazina dal tratto gastro-intestinale viene modificato in maniera imprevedibile dal cibo ed è ridotto dagli antiacidi- La maggiore affinità per i recettori muscarinici intestinali può modificare l’assorbimento della tioridazina
A.A. 2012/13
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FARMACOCINETICA dei NLBIODISPONIBILITA’ (1)
-Effetto di primo passaggio epatico consistente (↓)-↑in misura notevole se somministrati per via parenterale, anche di 4-10 volte per le preparazioni i.m. (evitamento dell’effetto di primo passaggio epatico: LP in 15-30 min.)-Per la clorpromazina, la biodisponibilità aumenta soprattutto se somministrata in preparazioni liquide rispetto alle compresse-Volume di distribuzione apparente elevato (da 20 a 150 L/Kg): i NL sono molecole altamente lipofile-Alto legame farmaco-proteico (tra 85 e 95%)-Accumulo nei tessuti a maggior contenuto lipidico e con elevato flusso ematico (es.encefalo, polmoni, barriera placentare): la clorpromazina, l’aloperidolo ed altri NL possono raggiungere nell’encefalo concentrazioni 10 volte superiori a quelle plasmatiche
FARMACOCINETICA dei NL
BIODISPONIBILITA’ (2)
-I picchi plasmatici sono raggiunti in 2-4 ore (clorpromazina e tioridazina) o in tempi più brevi se la molecola è altamente lipofila (aloperidolo)-Emivita: compresa tra 10 e 40 ore-Steady-state: viene raggiunto dopo 3-10 giorni-Variabilità dei LP tra soggetto e soggetto:
LP inferiori a 30 ng/ml di clorpromazina sono in grado di esercitare un’adeguata risposta terapeutica, mentre LP superiori a 759 ng/ml provocano effetti collaterali marcati;
LP della Tioridazina relativamente alti (centinaia di ng/ml) forse a causa della relativa idrofilia;
LP dell’aloperidolo frequentemente compresi tra 10-15 ng/ml: al di sotto di 4 ng/ml, l’aloperidolo non è in grado di esplicare un’adeguata attività terapeutica in fase acuta o di prevenire le ricadute in fase di mantenimento.
A.A. 2012/13
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FARMACOCINETICA dei NL
METABOLISMO
Processi ossidativi (enzimi microsomiali epatici P450, sottotipo CYP2D6): reazioni di N-dealchilazione per l’aloperidolo, formazione di sulfossidi per i tioxanteni, demetilazione per la clorpromazina
Coniugazione con acido glucuronico per rendere i composti maggiormente idrofili e quindi favorirne l’escrezione urinaria e, in parte minore, biliare
Metaboliti: - inattivi (sulfossidi derivati in posizione 5 della tioridazina)
- attivi (7-idrossi-clorpromazina, mesoridazina,idrossi-aloperidolo)
I LP di clorpromazina e di altre fenotiazine tendono ad essere più bassi nell’assunzione cronica rispetto a quella iniziale: si è ipotizzato che i composti a bassa potenza siano in grado di indurre il proprio metabolismo, anche se èpossibile che a ciò contribuiscano alterazioni della motilità intestinaleFeto, bambino piccolo e anziani presentano una minore capacità di metabolizzare e di eliminare i NL, mentre i bambini tendono a metabolizzarli più rapidamente rispetto agli adulti.
FARMACOCINETICA dei NL
ESCREZIONE
Quasi interamente per via renale (70-80%), che è molto piùrapida di quella dai siti ricchi di lipidi (SNC): relativa lentezza con la quale ricompaiono i sintomi psicotici dopo sospensione del trattamento
Eliminazione più lenta per le preparazioni depot:
- Flufenazina cloridrato per os: t ½ circa 20 ore
- Flufenazina decanoato i.m.: t ½ circa 7-10 giorni
steady-state: 3-4 mesi
L’eliminazione della clorpromazina dal plasma comprende una fase di rapida distribuzione (t ½ di circa 2 ore) ed una fase di eliminazione più lenta (t ½ di circa 30 ore)
A.A. 2012/13
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EFFETTI COLLATERALI dei NL1. EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI (compaiono entro i primi giorni o le prime
settimane di terapia):
A. SINDROME PARKINSONSIMILE:Triade (tremore, rigidità, acinesia o bradicinesia)Incidenza variabile (5-90%)E’ dovuta al blocco dei recettori DA a livello striatale e conseguente disinibizione dei neuroni colinergiciTrattamento: farmaci anticolinergici
B. CRISI DISTONICHE ACUTE:Spasmi muscolari ad insorgenza brusca (mm. della testa e del collo, mm.masticatori [TRISMA], mm. orbicolari degli occhi[BLEFAROSPASMO], mm. oculomotori [CRISI OCULOGIRE], mm. del collo [TORCICOLLO SPASMODICO], mm. del tronco [OPISTOTONO, SPASMI IN TORSIONE], mm. masseteri [SUBLUSSAZIONE dell’ARTICOLAZIONE TEMPORO-MANDIBOLARE], più raramente mm. della deglutizione o della fonazione).Incidenza: maggiore nei maschi ed in età giovanilePatogenesi: non chiara; probabilmente da condizione ipoDAergica acuta, con effetto compensatorio di aumento del release della DA nei neuroni a monte.Trattamento: anticolinergici e BDZ somministrate per e.v.
C. ACATISIA:Sensazione di irrequietezza motoria per cui il soggetto cammina in continuazione, oppure se sta seduto muove continuamente le gambe.Incidenza: 25-75%Patogenesi: incerta (da blocco dei recettori DA meso-corticali).Terapia: non confondere con agitazione psicomotoria; ridurre la dose di NL o passare ad uno di più bassa potenza; usare BDZ e beta-bloccanti (propranololo)
EFFETTI COLLATERALI dei NL
2. EXTRAPIRAMIDALI: TARDIVI (compaiono dopo mesi o anni di terapia):
A. DISCINESIA TARDIVA:
Consiste in movimenti involontari prevalentemente a carico del distretto bucco-linguo-masticatorio (Rabbit Syndrome), movimenti di sbuffamento, di succhiamento, di protrusione della lingua, etc.
Raramente interessa i mm.del tronco e quelli degli arti (movimenti coreo-atetosici), i mm. Della fonazione, deglutizione, respirazione, deambulazione.
Incidenza: 5-50%
Fattori di rischio: >F, età avanzata, presenza di patologia cerebrale conclamata, uso di NL ad alta potenza.
Patogenesi: Supersensitività conseguente al blocco dei recettori DA da non uso a livello striatale; probabili anche meccanismi GABAergici e NAergici
Trattamento: NO anticolinergici
SI GABA-Agonisti, BDZ, VIT.E (per l’attività antiossidante)
Sostituzione del NL con clozapina
A.A. 2012/13
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EFFETTI COLLATERALI dei NL3. CARDIOVASCOLARI:
- ipotensione posturale (da effetto alfa-1 ed antistaminico)- tachicardia (riflessa e per azione atropino-simile diretta sul muscolo cardiaco)- parametri ecgrafici con appiattimento dell’onda T ed allungamento del QRS (azione atropino-simile).
4. SEDAZIONE:
- per effetto alfa-1 ed antistaminico
5. AUMENTO DI PESO
- parzialmente legato alla sedazione- da effetto antistaminico e Daergico a livello ipotalamico (polifagia)
6. EFFETTI ENDOCRINI
- iperprolattinemia (F: amenorrea e galattorrea; M: riduzione libido e ginecomastia)- alterata funzione erettile e dell’eiaculazione nei M (Fenotiazine)
EFFETTI COLLATERALI dei NL
7. EFFETTI ANTICOLINERGICI- secchezza delle fauci
- disturbi dell’accomodazione visiva- ritardo della minzione- anorgasmia
8. EFFETTI CUTANEI- Fotosensibilizzazione con rash cutanei o pigmentazione cutanea, decolorazione cutanea
9. EFFETTI OCULARI- Retinopatia pigmentosa per dosi superiori a 800 mg di tioridazina
10. ITTERO- Da meccanismo allergico idiosincrasico
11. DISTURBI della CRASI EMATICA- Leucocitosi o leucopenia- Eosinofilia- Agranulocitosi (0.08-0.1%) (Fenotiazine)
A.A. 2012/13
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SINDROME MALIGNA da NEUROLETTICI
Fattori di rischio:-sesso M
-età giovanile
-uso di dosi elevate di NL ad alta
potenza con rapido incremento
delle stesse dosi
Incidenza di mortalità:- 20-30%
Trattamento:- Sospendere il NL
- Correggere lo squilibrio idro-elettrolitico
- Agire sulla febbre e sull’ipertensione
- Somministrare miorilassanti (dantrolene)
ed un agonista DAergico (bromocriptina)
Quadro clinico:
- rigidità muscolare
- ipertermia
- ipotensione od ipertensione
- tachicardia e tachipnea
- sudorazione
- leucocitosi
- aumento CPK sieriche
- Fluttuazioni dello stato di coscienza
OVERDOSE DA NL
Si manifesta (soprattutto per somministrazione di dosi troppo ravvicinate di NL ad emivita lunga: ad es 10 gr di Clorpromazina) con:- una grave sindrome extrapiramidale e - depressione cardiorespiratoria, - iper/ipotermia, - coma.Raramente letale, purchè si intervenga tempestivamente (con dantrolene o bromocriptina).
A.A. 2012/13
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Pazienti considerati a rischio per il trattamento con NL
Tipo di pazienti
• Parkinsoniani e pazienti con disturbi extrapiramidali
• Cardiopatici
• Epilettici
• Epatopatici
• Anziani
• Donne in gravidanza
Tipo di rischio
• Peggioramento del quadro clinico di base
• Pericolo di scatenare o aggravare disturbi del ritmo e della conduzione a causa del passaggio di K dal compartimento extra a quello intracellulare (specie con tioridazina)
• Pericolo di scatenare o riattivare crisi epilettiche per l’abbassamento della soglia di convulsività (specie con le fenotiazine)
• Ittero da stasi. Alterato metabolismo con ridotta eliminazione del farmaco.
• Potenziamento di tutte le attività dei NL per rallentata metabolizzazione e per aumentata sensibilità dei recettori
• Effetto teratogeno nel I trimestre
Trattamenti farmacologici ad azione prolungata
1. Eerdekens, et al. Schizo Res 2004; 70:91-100; 2. Kane, et al. Am J Psych 2003; 160:1125-32; 3. Fleischhacker, et al. J Clin Psych 2003; 64:1250-7; 4. Weiden, Glazer. Psychiatric Quarterly 1997; 68:377-92;
• Garantiscono un rilascio continuo nel tempo del farmaco: esempi sono aloperidolo decanoato, zuclopentixolo decanoato, perfenazina enantato, flufenazina decanoato
• Sono associati a:– picchi delle concentrazioni plasmatiche inferiori (25-32%),
senza alcuna differenza nelle concentrazioni di valle e ridotte fluttuazioni dei livelli plasmatici1
– miglioramento di tollerabilità e aderenza2,3
• Consentono di monitorare e di indirizzare in modo corretto la scarsa aderenza4
A.A. 2012/13
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Panoramica sugli antipsicotici:lo stato dell’arte
1. Antagonisti del recettore D2: la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici)1. Efficacia contro sintomi positivi2. EPS, DT, iperprolattinemia
2. Antagonisti del recettore D2/5-HT2A: seconda generazione (Antipsicotici atipici)1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia2. Più efficaci contro i sintomi negativi3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi
negativi, cognitivi e depressivi4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento
ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri)
3. Agonisti parziali del recettore D2/5-HT1A, antagonista 5-HT2A: ultima generazione (Aripiprazolo).
Classi terapeutiche omogenee: mito o
realtà?
Ad eccezione delle benzodiazepine, le
principali categorie di psicofarmaci non
costituiscono delle classi omogenee, ma
comprendono composti con proprietà
farmacologiche profilo di
A.A. 2012/13
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Struttura chimica degli AA
N OON
N
H
Cl
Cl
Aripiprazolo
NO
Cl
N
N
SN
H
N
N CH3
NO
ON
F
Risperidone Ziprasidone
N
N
N
N
C l
C H3
N
N S
N
N
C H3
C H3
N
S
N
N
OO H
Olanzapina Clozapina Quetiapina
• Clozapina
• Risperidone
• Olanzapina
• Quetiapina
• Amisulpride
• Aripiprazolo
• Paliperidone
• Ziprasidone
• Asenapina
Antipsicotici atipici o di seconda
generazione
A.A. 2012/13
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Antipsicotici di seconda
generazione
Meno EPS e discinesia tardiva
Migliore adesione
Potenziali vantaggi degli antipsicotici di seconda generazione
Azione sui sintomi cognitivi
Azione sui sintomi
depressivi
Azione sui sintomi negativi
Minori ricadute
Tandon et al. Schizophr Res. 2008; 100: 20 38
Antipsicotici Atipici: classificazione
• Antagonisti D2 altamente selettivi (Benzamidi)
• Antidopaminergici non-selettivi e a largo spettro d’azione (Clozapina)
• Antipsicotici ad azione bloccante mista 5HT2-D2 (Risperidone)
A.A. 2012/13
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Dose-equivalenza degli AA rispetto all’Aloperidolo ed al Risperidone
Aloperidolo (1 mg) Risperidone (1 mg)
Clozapina 75 mg 75 mg
Olanzapina 2,5 mg 5 mg
Risperidone 1 mg 1 mg
Quetiapina 100 mg 100 mg
Ziprasidone 40 mg 40 mg
Aripiprazolo 5 mg 5 mg
Antipsicotici di seconda generazione o atipici
Farmacodinamica
A.A. 2012/13
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α1
α2
5-H
T6
5-H
T7
5-HT3
5-HT2C
5-HT1A
M1 H1
D2
5-HT2A
SDARisperidone
Paliperidone
Ziprasidone
D2D3
5-HT2AD2
D3
D2
D3
5-HT2A
5-HT1A
α1MARTA
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Asenapina
ANTAGONISTI SELETTIVI D2-
D3
Amisulpride
AGONISTI DOPAMINERGI
CI PARZIALI
Aripiprazolo
Antipsicotici di seconda generazioneCaratteristiche farmacodinamiche
Adapted from: Correll CU. J Clin Psychiatry 2008;69 (suppl 4):26-36
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• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
• Agonismo parziale dei recettori D2
• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori
• Azione neurotrofica e neuroprotettiva
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
5HT
DALa stimolazione dei
recettori 5-HT2A
inibisce il rilascio di dopamina
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
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Corteccia prefrontale
Miglioramento dei sintomi
negativi, cognitivi e depressivi
Gli antipsicotici atipici aumentano
il rilascio di dopamina
bloccando i recettori 5-HT2A
5HT
DA
Gangli della base
Minoreincidenza di
EPS
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
Antagonisti selettivi D2/D3
Amisulpride
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Agonisti dopaminergici parziali
Aripiprazolo
• Agonismo parziale recettori 5HT1A
• Antagonismo recettori 5HT2A
• Antagonismo recettori 5HT2C
• Antagonismo recettori 2-adrenergici
• Blocco trasportatore noradrenalina e serotonina
Meccanismineurotrasmettitori
ali
Antipsicotici di seconda generazioneMeccanismi di potenziamento della trasmissione
monoaminergica
Modified from Blier and Szabo, J Clin Psychiatry, 2005 and Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008
Potenziamento della trasmissione monoaminergica a livello corticale
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Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008
Recettori 5HT2C: effetto inibitorio sul rilascio di dopamina e noradrenalina nella corteccia prefrontale
Norquetiapina, Olanzapina e
Ziprasidone e bloccano i recettori 5HT2C
Stahl, Essential Psychopharmacology
, 2008
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Azione neurotrofica e neuroprotettiva dei nuovi
antipsicotici
Possibili meccanismi:
• inibizione della neurotossicità da glutammato
• aumento dell’espressione di fattori neurotrofici
• stimolazione della neurogenesi ippocampale
Ruolo della serotonina nel controllo del
rilascio di glutammato
nella corteccia
Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008
Antipsicotici atipici e glutammato
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Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008
Mania
I nuovi antipsicotici
riducono l’iperattivita
glutammatergica
Antipsicotici di seconda generazione
Farmacocinetica
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Biodisponibilità (%)
Legame proteico
(%)
Emivita
(ore)
Enzimi metabolizzanti
Metaboliti attivi
Amisulpride 43-48 17 12 - -
Aripiprazolo 87 99 48-68 CYP2D6, CYP3A4 Deidro-aripiprazolo
Asenapina 35 95 24 UGT1A4, CYP1A2 -
Clozapina 12-81 95 6-33 CYP1A2, CYP3A4 Norclozapina
Olanzapina 60-80 93 20-70 CYP1A2, UGT -
Paliperidone 28 30 24 CYP2D6 -
Quetiapina 9 83 6-7 CYP3A4 Norquetiapina
Risperidone 68 90 3-24 CYP2D6 9-idrossirisperidone
Ziprasidone 60 99 4-10 Aldeide ossidasi -
Parametri farmacocinetici dei nuovi antipsicotici
Metabolismo del risperidone
Metabolita attivo commercializzato come formulazione a rilascio
prolungato (ER) su base osmotica
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Quetiapina
Norquetiapina
Metabolismo della quetiapina
Potente inibitore del trasportatore
della noradrenalina e responsabile
dell’effetto antidepressivo
Antipsicotici di seconda generazione
Tollerabilità
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Casey 1996; Hägg et al. 2000; Wirshing et al. 1998
Anticolinergici
Ipotensione ortostatica
ConvulsioniSedazione
Aumento delle transaminasi
IperprolattinemiaAlterazioni della crasi ematica
Tromboembolia
Incremento ponderale
DT
EPS
Diabete
Prolungamento del QTc
Effetti collaterali associati conl’impiego di farmaci antipsicotici
Effetti collaterali deifarmaci antipsicotici
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Dhillon, Drugs 2012; 72: 133-
162
A.A. 2012/13
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Holt and Peveler, Clin Endocrinol 2011; 74: 141 147
Iperprolattinemia da antipsicotici: prevalenza
Iperprolattinemia: potenziali conseguenze cliniche
Halbreich et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:53–67
Ciclo mestruale Anovulazione
Accorciamento della fase luteinica Oligoamenorrea o amenorrea
Seno Tensione mammaria Galattorrea Carcinoma
Funzione sessuale Diminuzione della libido Disfunzione orgasmica
Densità ossea Diminuzione della densità ossea
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Drug Mean QTc interval changes (ms)
Aripiprazole
Olanzapine
Risperidone
Quetiapine
Haloperidol
Pimozide
Ziprasidone
Sertindole
Thioridazine
0
0-2
0-5
6
7
13
4.5-22
20
25-30
Antipsicotici e prolungamento del QTc
Nielsen et al., CNS Drugs 2011; 25: 473-490
Antipsicotici atipici ed effetti metabolici
Aumento ponderale
Rischio diabetogeno
Modificazioni assetto lipidico
Clozapina
Olanzapina
Risperidone
Quetiapina
Aripiprazolo
Ziprasidone
+++
+++
++
++
+/-
+/-
+
+
D
D
-
-
+
+
D
D
-
-
American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity
Diabetes Care, February 2004
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Antipsicotici ed aumento di peso
Newcomer, CNS Drugs 2005; 19(suppl 1): 1-93 (adapted from Allison et al., 1999)
Insulina ed antipsicotici 1
• Sia gli AP convenzionale che gli atipici
possono aumentare la produzione di insulina
anche se in modo differenziato, in relazione
alla struttura chimica ed al profilo
recettoriale.
• La capacità di indurre insulino-resistenza
da parte degli AP appare secondaria
all’effetto diretto dei farmaci sulla funzione
della beta cellula pancreatica.
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Insulina ed antipsicotici 2
Un’ulteriore ipotesi è che l’azione suirecettori H1, 5HT2a e 5HT2c e muscariniciinducano uno stato di insulino-resistenzaincrementando i livelli di ormoni antiinsulina come il cortisolo e l’adrenalina.
Baptista 2001, Baptista 2002, Newcomer 2004, Melkersson 2001
Per insulinoresistenza si intende la condizione in cui l’esposizione ad un
determinata quantità di insulina, strutturalmente e funzionalmente
normale, evoca una risposta biologica inferiore all’attesa.
L’ iperinsulinemia è l’espressione plasmatica dell’insulinoresistenza.
Insulinoresistenza
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Mukhergee et al. 1996; Wirshing et al. 1998; Lean et al. 1990
Diabete Tipo IIRischio
aumentatoin certe
condizioni psicotiche
Incremento ponderale
ClozapinaOlanzapina H1 antagonismo
Complicazioni
Diabete, incremento ponderale e antipsicotici
Alterazioni metabolismo glucidico e antipsicotici
Peggioramento del diabete pre-esistente 1
Insorgenza DM II 2
– dopo clorpromazina la prevalenza è aumentata da 4.2% a 17.2% 3
Alterazioni regolazione glucosio 4
Aumento rischio non è dimostrato per tutti i farmaci 5
1) Hiles, 1956; 2) Cooperberg and Eidlow, 1956; Korenyi C, Lowenstein B.Dis Nerv Syst 1968;29:827–8; 3) Thonnard–Neumann E. Am J Psychiatry 1968;124:978–82;
4) Arneson,1964; National Diabetes Data Group. Diabetes 1979;28:1039–57; Erle G et al. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:15–8; O'Byrne S, Feely J. Drugs
1990;40:203–19; Pandit MK et al. Ann Intern Med 1993;118:529–39; 5) Keskiner A et al. Psychosomatics 1973;14:176–81;
Schwarz L, Munoz R. Am J Psychiatry 1968;125:253–5.
A.A. 2012/13
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Resistenza all’insulina da atipici: possibili meccanismi d’azione
Azione sui recettori cerebrali(non dimostrata per nessun neurotrasmettitore)
Aumento di peso corporeo e/o elevato BMI
Effetto neuroendocrino centrale(diminuzione di IGF-1 e aumento insulina)
Effetto periferico
– pancreas (tossicità su cellule ß isole di Langerhans)
– meccanismo di trasporto del glucosio(inibizione penetrazione glucosio nelle cellule))
Clozapina e olanzapina: effetti su glicemia e diabete
Anomalie metabolismo glucosio
Esacerbazione DM II pre-esistente
Insorgenza nuovi casi DM II (clozapina 12-36% 1; olanzapina 6-30% 2)
Insorgenza chetoacidosi diabetica (DKA)
Effetti riportati indipendentemente da aumento peso1) Hagg S et al. J Clin Psychiatry 1998;59:294–9; Popli AP et al. J Clin Psychiatry 1997;58:108–11;
Peterson GA, Byrd SL. Am J Psychiatry 1996;153:737–8; Ai D et al. Postgrad Med J 1998;74:493–4;Kostakoglu AE et al. Acta Psychiatr Scand 1996;93:217–8; Koval MS et al. Am J Psychiatry1994;151:1520–1;
Kamran A et al. Am J Psychiatry 1994;151:1395; Mohan D et al. Br J Psychiatry 1999;174:180–1;Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778–83; Shiigi Y et al. ACNP 1999:202 (abstract);
Melson AK et al. Soc Neurosci abstr 1999;25:2074 (abstract); Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract);Colli A et al. Diabetes Care 1999;22:176–7; Henderson DC et al, Am J Psych 2000;157:975–81;
2) Fertig MK et al. J Clin Psychiatry 1998;59:687–9; Ober SK et al. Am J Psychiatry 1999;156:970;Meyer JM. ACNP 1999:211 (abstract); Shiigi Y et al. ACNP abstr 1999:202;
Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778–83; Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract);Newcomer JW et al. ACNP abstr 1999:212 (abstract); 3Eli Lilly. data on file.
A.A. 2012/13
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Type 2 diabetes Hypercoagulability
Hypertension Dyslipidemia
Early cardiovascular disease
Macrovascular Microvascular
Insulin resistance
Amputations StrokeCoronary artery disease Blindness Renal failure
Adapted from Opara JU, Levine JH. South Med J. 1997;90:1162-1168.
Manifestations of Insulin Resistance: The Deadly Quartet
Antipsicotici e dislipemie
La cosidetta “dislipidemia diabetica”consiste in:
- elevati livelli di trigliceridemia
- riduzione del colesterolo HDL
- pressoché normali livelli di LDL anche se la morfologia delle particelle LDL può essere ancora più piccola e piùaterogena.
A.A. 2012/13
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20
L’aumento dei livelli dei trigliceridi correla con il guadagno ponderale.
Cha
nge
in T
rigly
cerid
e Le
vels
(mg/
dL)
Weight Increase (lb)
-150-100-50
050
100150200250300350
-30 -20 -10 0 10 30 40 50
r=.483
p<.02
Osser DN, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(11):767-770.
Antipsicotici e dislipemie
Nei pz in trattamento con AP la trigliceridemia correla spesso con i livelli ematici di glicemia e di insulina mentre la colesterolemia correla con i livelli ematici di glucosio
Melkersson 2000
A.A. 2012/13
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% F
requ
ency
*p<.05 olanzapine vs conventionals.Eberly, et al. AHA Biostatistical Fact Sheet; 2003.
Data on file, Eli Lilly and Company.
Prevalence of Dyslipidemia in Patients Receiving Antipsychotics
60
Triglycerides200 mg/dL
0
20
40
Total Cholesterol200 mg/dL
HDL40 mg/dL
LDL160 mg/dL
Olanzapine
Risperidone
Conventionals*
100
Conseguenze delle dislipidemie
Aumentano il rischio di malattia coronarica e di accidenti cerebrovascolari
Uno studio del NIH ha dimostrato che valori di trigliceridi >250 mg/dl sono associati con un raddoppio del rischiodi malattia coronarica
Wirshing 2000
A.A. 2012/13
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Antipsicotici atipici e anomalie metaboliche
FarmacoIncrementoponderale
Rischio di diabete
Profilo dei lipidi in
peggioramento
Clozapina +++ + +
Olanzapina +++ + +
Risperidone ++ D D
Quetiapina ++ D D
Aripiprazolo* +/- - -
Ziprasidone* +/- - -
American Diabetes Association et al. Diabetes Care. 2004;27:596-601
+ effetto accresciuto; - nessun effetto; D risultati discrepanti *Farmaci più recenti con dati a lungo termine limitati
La sindrome metabolica
Criteri diagnostici - National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III
►Almeno 3 tra i seguenti parametri: Glicemia a digiuno >6.1 mmol/l (110 mg/dl)
Ipertensione arteriosa >135/85 mmHg o trattamento con antipertensivi
Trigliceridi plasmatici >1.7 mmol/l (150 mg/dl)
HDL colesterolo plasmatico <1.03 mmol/l (40 mg/dl) nell’uomoo <1.29 mmol/l (50 mg/dl) nella donna)
Circonferenza alla vita >102 cm nell’uomo o >88 cm nella donna
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Nuove formulazioni degli antipsicotici di seconda generazione
Soluzione orale, gocce• risperidone, aripiprazolo
Compresse orodispersibili• olanzapina, aripiprazolo, risperidone
Compresse sublinguali• asenapina
Compresse a rilascio prolungato• paliperidone, quetiapina
Preparazioni per via intramuscolare ad azione rapida• olanzapina, aripiprazolo, ziprasidone
Formulazioni iniettabili a lunga durata d’azione• risperidone a rilascio prolungato, olanzapina pamoato, paliperidone
palmitato
Schizofreni
a
D. Bipolare
Mania
D. Bipolare
Depression
e
D.
Bipolare
Profilassi
Depressione
maggiore
Amisulpride
Aripiprazolo
Asenapina
Clozapina
Olanzapina
Paliperidone
Quetiapina IR
Quetiapina ER
Risperidone
Ziprasidone
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X X
Indicazioni dei nuovi antipsicotici
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