Cinsiyeti belirleyen genler(fazlası için )

Cinsiyeti Belirleyen Genler

Doç.Dr.Hüseyin Onay

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD

Kromozom Nedir?

• Gen:– Kalıtımın temel fiziksel ve işlevsel birimi– DNA’ nın proteinlere kodlanan bölümü

• Lokus:– Bir genin kromozom üzerindeki

yerleşim yeri

• Allel:– Bir genin homolog kromozomlar üzerinde

bulunan kopyalarına verilen isim

Gen-Lokus-Allel Nedir?

Ekzon-İntron Nedir?

Molecular Biology of The Cell, Garland Science, 2002

DNA

• Her ikisi de DNA düzeyinde değişikliklerdir

– Mutasyon, toplumda %1’ den daha nadir• FMF: M694V

– Polimorfizm, %1’ den daha sık • SNP(Single Nucleotide Polymorphism)

• Protein düzeyinde hastalık yapıcı

etki varsa mutasyondur

Mutasyon-Polimorfizm Nedir?

Mutasyon Tipleri Nelerdir?

Molecular Cell Biology. 4th.New York: 2000

X ve Y Kromozomu

• Disorders of Sex Differentiation(DSD)– 2005 Chicago Concensus

– Interseks, hermafroditizm, psödohermafroditizm…

• Kromozomal, gonodal ya da anatomik seksin atipikgelişiminin eşlik ettiği konjenital durumlar

• Dış genitalyanın kromozom ve gonadlarla olan atipikilişkisi

Sınıflandırma

Kim Ks et al. Korean J Urol, 2012

DSD Sınıflandırma

Cinsiyet Gelişiminde Genlerin Rolü

Cinsiyet Farklılaşması

Wilhelm D et al. Physiol Rev 87: 1–28, 2007

Cinsiyet Farklılaşması

Cools M et al. Sexual Develop.2011

SF-1 (Steroidogenic factor 1)

• NR5A1

• Nükleer reseptör

• Hypothalamicpituitary-gonadal aks oluşumunda görevli– Adrenal ve gonadal sterodilerin

biyosentezi– Hipotalamamus ventral nükleus gelişimi

• Fare– Genital kabartı oluşumu baskılanır

• İnsan– Embriyonik testiküler regresyon

sendromu

Lin L et al. Sex Dev, 2008

WT-1

• 11p13, 10 ekzon• TF• Bipotansiyel gonad ve böbrek

oluşumunda görevli

• Fare– Genital kabartı oluşumu baskılanır

• İnsan– Denys-Drash

• Ekzon7-10

– WAGR• 11p13 delesyonu

– Frasier Sendromu• İntron 9

LHX9 ve EMX2

• LHX9

– TF

– Genital kabartı oluşumu baskılanır

– İnsanda tanımlanmış bir hastalık yok

– LHX9-/- fare SF1 ve WT1 eksikliğine benzer tablogösterir

– SF1 promotoruna bağlanır

• EMX2

– TF

– Genital kabartı oluşumu baskılanır

– Gonadlar ve genital tracthiç oluşmaz

– İnsanda tanımlanmış bir hastalık yok

• Schizencephaly vakası

Testis Gelişimi

Kocer A et al. Mol Hum Repro, 2009

SRY


• Erkeklerde testis gelişimi 10,5 pcd’ de Sry tarafından başlatılır

• SRY sadece presertolihücrelerde çok kısa bir süreeksprese oluyor

• Erkek yönde gelişim içinyeterli değildir

• Direkt olarak testisi etkilemez

• Bunu SOX9 üzerinden yapar

SRY


SRY-SOX9

• SRY ekspresyonu ile eş zamanlı olarak SOX9 ekspresyonu başlıyor

• Erken testis gelişimi için gerekli

• SOX9

– SRY HMGbox related gene 9

– 17. kromozomda

• SOX9 delesyon ve mutasyonları– %5 olguda kromozom bozukluğu

• İzole Pierre Robin sekansı

• OD kalıltım

• Uzun kemiklerde bowing (tibia/ femur)

• Ambiguous genitalia, 46,XY DSD

• GOF mutasyonlarda 46,XX DSD

Campomelic Dyplasia

• FGF9 sertoli hücrelerinde eksprese olur

• SOX9’ un ekspresyon seviyesinin yüksek olarak kalması için sertoli hücresini uyarır

• FGF9 mutasyonu

– Farede XY, DSD

– İnsanda • Gonodal disgenezis?

SOX9-FGF9

• Prostoglandin D2

– SOX9 düzeyini belirli bir seviyede tutmak için alternatif bir yolak

– SRY defektif durumlarda erkek yönde diferansiyasyon için hayati olan sertoli hücre sayısını tutturmak amacıyla gerekli

SOX9-PGD2

DMRT1

• Geç seks determinasyonu, erken testis farklılaşmasıaşamalarında sadece testiste eksprese

• Bayanda ekspresyon yok

• 9p24

• Farede Sertoli ve germ hücresi kaybı

• İnsanda XY,DSD

Raymon C et al. Hum Mol Genet, 1999

• NR0B1 geni tarafından kodlanır

• Nükleer reseptör

• Adrenal bez, gonadlar, hipotalamus ve hipofizdeneksprese olur

• DAX1 kopya sayısı artışı– XY, DSD yapar

• Mutasyonlar– X-linked adrenal hypoplasia congenita

– Genellikle erkekler etkilenir

DAX1(NROB1)

Over Gelişimi

• FOXL2

• RSPO1

• WNT4

• b-cateninRSPO1

FOXL2

SOX9

SRY

b-catenin

WNT4

FOXL2

• Over belirleyici gen olmaya aday

• Ekspresyonu– Fetal: ürogenital kabartıda– Postnatal/erişkin dönemde: over ve gözkapağı

• Farede– POF

• İnsan– BPES

• OD• Tip I: POF+göz kapağı bulguları• Tip II: sadece göz kapağı bulguları

• FOXL2 düzeyi sürekli korunmalı– Hayat boyu fonksiyon kaybıoverlerde, testis yönüne somatik yenidendüzenlenme yapıyor

Uhlenhaut NH et al. Cell, 2009

RSPO1

• FOXL2 ile birlikte over gelişimi için şart

• İki ayrı yolak gibi çalışırlar– SOX9 başta olmak üzere erkek sinyalleri baskılar

• Wnt/b catenin yolağı aktivatörü

• İnsan– OMIM: 610644 – PALMOPLANTAR HYPERKERATOSIS WITH SQUAMOUS CELL

CARCINOMA OF SKIN AND 46,XX SEX REVERSAL

WNT4

• Wnt/b-catenin sinyal yolağında görevli

• Görevleri– Müllerian kanal oluşumu– Androjenik hormonların üretiminin kontrolü– Oositlerin gelişimi

• İnsan– WNT4 Müllerian aplasia and ovarian dysfunction

– SERKAL (SEx Reversal and abnormal development of Kidneys, Adrenals, and Lungs) sendromu

– GOF mutasyonlar , 46, XY olgularda dişi karakterler ile ilişkili

Diferansiye Gonadlar ve Hormonlar

Cools M et al. Sexual Develop.2011

Steroid 5α-redüktaz

Testosteron (T) Dihidrotestosteron (DHT)

Erkek dış genital organları gelişimi için:

Ürogenital sinus prostata, erkek genitaline farklılaşır

Veziko-vaginal septum gelişimi inhibe olur

Aynı hücre içi reseptöre

(androjen reseptörü (AR) bağlanır)DNA ‘da gen ekspresyonunu

düzenler

5a Redüktaz Eksikliği

SRD5A2 (5a Redüktaz Tip 2)

• Normal karyotip: 46,XY, OR

• Belirsiz dış genitalia- Ağır hipospadias

• Genellikle pseudovaginal sinus var

• Olgular genellikle kız olarak yetiştirilir fakat pubertede virilizasyon başlar

• 46,XX karyotipi normal fenotipli kız

• Testosteron ve östrojen normal-yüksek, DHT düşük

2p23

SRD5A2 (5a Redüktaz Tip 2)

Olgu No Yaş Fenotip Yakınma Karyotip Mutasyon Not

2008-4 16 Kadın Adet görememe 46,XY L55Q L55Q

2008-10 8 Kadın Ambiguous

Genitalia

46,XY L55Q L55Q

2009-4 14 Kadın İnguinal bölgede

şişlik

46,XY L55Q L55Q

2009-12 8 Kadın Kliteromegali 46,XY Y90H Y90H Yeni

mutasyon

2010-18 2 Erkek İnmemiş testis,

mikropenis

46,XY C5G C5G Yeni

mutasyon

2010-24 10 Erkek Mikropenis Yok G196S G196S

2011-13 1 Erkek Ambiguous

Genitalia

46,XY G196S G196S

2011-23 9 Erkek Hipospadias,

kuşkulu genitalia

Yok R171S R171S

2010-1 3 Erkek Hipospadias 46,XY W201C Yeni

mutasyon


Genitalia

46,XY R178S Yeni

mutasyon


Genitalia

46,XY R246Q

2011-6 3 Erkek Mikropenis 46,XY R246W

2011-12 1 Erkek Hipospadias 47,XY,+21 R103X

POSTER NO: 13

• Normal karyotip: 46,XY

•X’e bağlı resesif

• Ağır hipospadias, belirsiz dış genitalia-

dişi dış genital

• Tam duyarsızlıkta fenotipik kız

(testiküler feminizasyon)

• Normal görünümlü infertil erkek

olabilir

• 46,XX karyotipi normal fenotipli kız

Tam duyarsızlık

Parsiyel duyarsızlık

AR

Xq11-12

AR

AMH

• Ürettiği protein Müllerian kanal hücrelerindekireseptörlere bağlanır

• İnsan

– Persistan Müllerian Kanal Sendromu (PMDS)

• Erkek+dişi üreme organları

Wu HC et al. AJR, 2000

Cinsiyeti belirleyen genler(fazlası için )

Documents

Transcript of Cinsiyeti belirleyen genler(fazlası için )