ÁCIDO CÓLICO EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON DEFICIENCIA EN LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES

EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD – JULIO DE 2018

Autores1: Arroyave Claudia Lucía, Arango Vélez Elkin Fernando, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Zuluaga Héctor, Pachón Grajales Inés Elena, Botero Juan Pablo. RESUMEN Introducción: Los pacientes con trastornos en la síntesis de ácidos biliares (TSAB) con déficit de una enzima (DUE) tienen un mal pronostico, debido al curso debastador de la enfermedad, lo que los lleva a morir antes de los dos años, generalmente debido a falla hepática; además, los pacientes que viven por más tiempo, tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer hepático. El tratamiento de estos pacientes se basa en intervenciones paliativas de soporte, que no alteraban la historia natura de la enfermedad, lo que llevó a buscar alternativas de tratamiento para estas personas. Objetivo: Evaluar la eficacia y la seguridad del ácido cólico (AC) en el tratamiento de los pacientes con TSAB con DUE. Metodología: Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas, meta-análisis, ensayos clínicos con asignación al azar (ECA), evaluaciones de tecnologías en salud y estudios de antes-despúes. La definición de desenlaces y las recomendaciones, se hicieron de acuerdo al GRADE. Las búsquedas se realizaron en Pubmed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database y otras bases de datos de evaluación de tecnologías. Resultados: Se incluyeron dos estudios de antes-después de un solo brazo. El AC parece mejorar la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, los hallazgos histopatológicos anormales, la colestasis y el síndrome de mala-absorción. Los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea, esteatorrea, infecciones urinarias e icteriacia, la mayoría de ellos no asociados al uso del AC. Conclusión y recomendación: Se recomienda usar el AC en el tratamiento de los pacientes con TSAB y DUE, debido a sus potenciales beneficios y baja incidencia de eventos adversos graves. (Recomendación fuerte) Palabras claves: ácido cólico, Cholbam, Orphacol, trastornos en la síntesis de ácidos biliares Keywords: cholic acid, Cholbam, Orphacol, bile acid synthesis disorders 1IntegrantesdelComitédeEvaluacióndeTecnologíasMédicasenSalud.HospitalPabloTobónUribe. Calle 78B No.69-240, Medellín, Colombia. Disponible en:http://www.hptu.org.co/hptu/es/nosotros/320-comite-de-evaluacion-de-tecnologias-medicas.Direccióndecontacto:elkinarango@yahoo.com

INTRODUCCIÓN

Los trastornos de la síntesis de ácidos biliares (TSAB) son alteraciones de la salud raras (errores innatos del metabolismo), autosómicos recesivos; actualmente se desconoce cual es su prevalencia real en el mundo.1-3 Se calcula dan cuenta de cerca del 2% de las enfermedades hepáticas no explicadas y del 1 al 2% de los casos de colestasis neonatal;1, 4, 5 en Europa encontraron una prevalencia de los defectos de una enzima (DUE) de aproximadamente 1,3 casos por cada 10 millones de habitantes, valor sujeto a sesgos debido a que dicho dato se encontró en un estudio en el que tuvieron en cuenta los casos con el diagnóstico de uno de estos trastornos.6 En el HPTU se atiende un paciente cada mes con TSAB, con una mayor frecuencia de los DUE.

En los años 1970s, se descubrieron los primeros TSAB, los cuales afectaban la oxidación de la cadena lateral del colesterol; en 1987 hicieron la primera descripción de las alteraciones del núcleo, con la deficiencia de la enzima 3B-hidroxi-delta 5-C27 esteroide deshidrogenasa.5, 7

Los pacientes con TSAB cursan con dificultades para la sintetizar los ácidos biliares primarios ácido cólico (AC) y ácido quenodesoxicólico (AQ), los que se conjugan en el hígado con los aminoácidos glicina y taurina para formar las sales biliares.1, 3, 5

La síntesis de ácidos biliares se realiza por dos vías; la primera se conoce como Vía Acídica (vía alternativa), la cual es importante en los primeros meses de vida; la segunda, es la Vía Neutral, cuya importancia es mayor en los seres humanos durante el tiempo de vida. Ambas vías se inician a partir del colesterol y cuentan con al menos 20 enzimas, que pueden participar en las dos vías o en forma específica en una de ellas, con el fin de cumplir con

dos procesos: 1) modificar el núcleo de colesterol y, 2) oxidar la cadena lateral del colesterol.1, 3, 5-8

Dentro de las enzimas que catalizan reacciones en ambas vías, se encuentran la 3B-hidroxiesteroide-delta 5-C27 esteroide deshidrogenasa, la delta 4-3-oxiesteroide-5B reductasa y la esterol 27-hidrolasa; son específicas la colesterol-7 alfa hidroxilasa (vía neutral) y la oxiesterol-7 alfa hidroxilasa (vía acídica).5-7 Las enzimas de la vía neutral, las inhiben los ácidos biliares y las inducen el consumo de colesterol; de otro lado, se conoce poco sobre la regulación de la vía acídica.7

Los ácidos biliares son necesarios para la digestión y absorción de las grasas provenientes de la dieta y de las vitaminas liposolubles, por lo que su déficit podría cursar con alteraciones como la esteatorrea, el retardo del crecimiento y la deficiencia de vitaminas liposolubles.3, 9

Los TSAB se clasifican en dos grandes grupos:1, 3, 7, 10-12 1) defectos de una sola enzima (DUE) y, 2) defectos peroxisomales (DP), los cuales llevan a deterioro de las síntesis de ácidos biliares primarios en el hepatócito, lo que desencadena el desarrollo de colestasis intra-hepática, con la acumulación de ácidos biliares intermedios y atípicos, los que son hepatotóxicos pudiendo llevar a muerte celular, cirrosis, falla hepática y daños extra-hepáticos.

Los DP también se conocen como “Zellweger spectrum disorder”, y consta de alteraciones como:1, 11-13 1) síndrome de Zellweger, es la variante más severa; cursa con compromiso cerebro-hepato-renal; 2) Adreno-leucodistrofia neonatal, la cual tiene una severidad intermedia y, 3) la enfermedad de Refsum infantil, cuyo

curso generalmente es leve. Los DP son altamente heterogéneos, tanto en su severidad clínica como en la progresión de la enfermedad y, se caracterizan por acumular ácidos biliares intermedios de cadena larga (27 carbonos).1, 10-12

En lo que tiene que ver con los DUE, se conocen alrededor de 7 alteraciones enzimáticas, así:1, 7 1) 3B-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa oxido-reductasa (3B-HSD); 2) Delta 4-3-oxiesteroide-5B reductasa (5B reductasa); 3) Oxiesterol 7 alfa-hidroxilasa; 4) 2-metilacil-CoA racemasa; 5) Esterol 27-hidroxilasa (CTX); 6) Ácido biliar-CoA: aminoácido N-acetiltransferasa; 7) Colesterol 7 alfa-hidroxilasa. De estas, la más frecuente es la deficiencia de 3B-HSD, seguida por el déficit de 5B reductasa y de Oxiesterol 7 alfa-hidroxilasa.

La detección de los pacientes con TSAB no es fácil, por lo que se requiere que los médicos mantengan un alto grado de sospecha, debido a que el diagnóstico temprano es crucial para lograr una terapia exitosa de unos trastornos que, generalmente tienen un curso clínico progresivo y devastador.1,

2, 5

El fenotipo de los TSAB es altamente variable, el cual se manifiesta con:2, 4, 5,

7 1) Enfermedad hepática colestásica progresiva (crónica severa); 2) Síndrome de mala-absorción (déficit de vitaminas liposolubles) y; 3) Enfermedad neurológica. Por lo anterior, estos trastornos se deben sospechar cuando se encuentre:

a) Un infante con colestasis y actividad normal de la gama glutamil-transferasa (GGT).

b) Colestasis crónica o enfermedad hepática de etiología desconocida

c) Mala-absorción no relacionada a enfermedad pancreática o digestiva (esteatorrea, deficiencias de vitaminas liposolubles).

d) Historia familiar de colestasis o falla hepática.

Se confirma la presencia de alguna de las deficiencias enzimáticas mediante el análisis por espectrometría de masas (EM) de ácidos biliares urinarios y/o estudio molecular de los genes HSD3B7 y AKR1D1, los cuales codifican los DUE más frecuentes en el mundo.2, 5, 7, 14

La presentación clínica de los pacientes con DUE se asocia con la edad de inicio de los signos y síntomas, así:2, 7

1. Infantes: en este grupo de edad generalmente se encuentra hiperbilirrubinemia conjugada, aumento de las transaminasas (ALT/AST), mala-absorción de vitaminas liposolubles (raquitismo y disminución de la vitamina E) y hepatitis de células gigantes; además, cursan con GGT normal y disminución de los ácidos biliares primarios en plasma y orina.

2. Niños mayores y adultos: estos trastornos pueden debutar como una enfermedad neurológica progresiva, como la xantomatosis cerebro tendinosa (deficiencia Esterol-27 hidroxilasa) y la paraparesia espástica hereditaria.

El tratamiento para los pacientes con TSAB hasta hace pocos años, se realizaba como soporte y para mejorar los síntomas, lo que no cambiaba la historia natural de la enfermedad, ni el pronóstico de estas personas.3, 8, 9

Por lo anterior, se buscaron alternativas de intervención para los pacientes con TSAB y apareció el AC como una posible terapia capaz de contribuir a mejorar el estado de salud de quienes padecen estas deficiencias enzimáticas.2, 4, 5

El AC fue aprobado en 2014 para el tratamiento de los pacientes con TSAB

(DUA o DP); la Food and Drug Administration (FDA) lo aprobó con el nombre de Cholbam, mientras la European Medicines Agency (EMA) le dio el visto bueno al Orphacol.15, 16 Dicha aprobación fue acelerada y le solicitaron al laboratorio que, presentara estudios clínicos controlados que corroboraran los beneficios del medicamento.9

Una limitante para el uso de esta sustancia es su alto costo, el cual es cercano a los ochenta millones de pesos mensuales ($80’000.000.oo) por paciente durante toda la vida.

La presentación del AC es en cápsulas de 50 y 250 mg, para uso por vía oral (dosis 10 a 15 mg/kg/día) con el fin de reemplazar los ácidos biliares primarios que el paciente no sintetiza en forma adecuada y, estimular la conjugación de estos en los hepatocitos e incrementar el flujo biliar, lo que desencadenará una reducción de la retención hepática de ácidos biliares intermedios y atípicos.5

Las acciones de la molécula de AC, se dan por la unión de esta con el receptor nuclear FXR presente en las células hepáticas, donde: 1) inhibe la transcripción del gene CYP7A1, lo que reduce las enzimas colesterol 7-alfa hidroxilasa y colesterol 12 alfa-hidroxilasa, lo que disminuye la síntesis de ácidos biliares intermedios y, 2) aumenta la transcripción de los genes que regulan la producción de las enzimas de conjugación, para la formación de las sales biliares con los los aminoácidos taurina y glicina, con lo que se espera se reduzca la colestasis y, la acumulación de bilirrubinas total y directa.1, 5, 7

Esta evaluación de tecnologías en salud (ETS), se realizó con el propósito de dilucidar el papel que tiene el AC en el tratamiento de los pacientes con TSAB con DUA, debido a que en el

HPTU se atiende aproximadamente un paciente cada mes con alguno de estos trastornos, sobresaliendo como el más frecuente la deficiencia de la 5B-reductasa.

Con esta ETS se buscó responder las siguientes preguntas: En pacientes con TSAB con DUE, el tratamiento con AC más tratamiento de soporte convencional/ placebo vs. el tratamiento de soporte convencional/placebo: 1. ¿Aumenta la supervivencia global

(> 3 años de edad)? 2. ¿Mejora la percepción de CVRS

tanto de los pacientes como de los cuidadores?

3. ¿Reduce la incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento?

4. ¿Aumenta la superviviencia sin necesidad de trasplante hepático?

5. ¿Incrementa la supervivencia libre de progresión de la enfermedad?

6. ¿Mejora los hallazgos en la histología hepática?

7. ¿Reduce la colestasis? 8. ¿Mejora el síndrome de mala-

absorción?

METODOLOGÍA

Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas y meta-análisis de estudios clínicos controlados con asignación aleatoria (ECA), evaluaciones de tecnologías, guías de práctica clínica, ECA y estudios de antes-después que incluyeran pacientes con TSAB con DUE, donde compararan la aparición de los desenlaces críticos e importantes con el uso de AC más tratamiento de soporte vs. tratamiento de soporte/placebo.

La definición de desenlaces se realizó por consenso entre los expertos en el

tema y los investigadores, con base en la recomendación del grupo GRADE.1

Desenlaces críticos: 1). Supervivencia global; 2). Percepción de CVRS (pacientes y cuidadores); 3). Incidencia de eventos adversos graves relacionados al tratamiento, 4). Supervivencia sin necesidad de trasplante hepático. Desenlaces importantes: 1). Supervivencia libre de progresión de la enfermedad; 2). Cambios en el peso/talla (>10%); 3). Cambios en la histología hepática (biopsia: fibrosis – inflamación); 4). Colestasis; 5). Síndrome de mala-absorción. Desenlaces no importantes: 1). Transaminasas (ALT/AST); 2). Bilirrubinas total y directa; 3). Tiempo de protrombina; 4). Excreción de ácidos biliares urinarios.

Las búsquedas se realizaron hasta el 8 de julio de 2018, en: PubMed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database, INAHTA, HTAi, EUnetHTA, CADTH, Health Technology Assessment, University of Otago (New Zaland), INAHTA-OSTEBA, SIGN, CRD, NGC, NHMRC, NZGG, NICE, ICSI y Clinical Trials. Además, se hizo búsqueda manual.

Las palabras clave fueron: “defects of primary bile acid synthesis” OR “treatment of bile acid synthesis disorders” OR “bile acid synthesis disorders” AND “cholic acid” OR “Cholbam” OR “Orphacol”. No hubo límites por estado, sexo o año de publicación. Se incluyeron investigaciones publicadas en español o inglés.

RESULTADOS

Se incluyeron dos estudios de antes-después de un solo brazo.

Estudios individuales

Heubi, J.E. et al3 (2017) publicaron un estudio de antes - después, en el que

evaluaron la eficacia y seguridad del AC oral en una cohorte de pacientes con TSAB, tanto DUE como DP. Esta investigación la iniciaron como un estudio “compasivo”, fase 3, abierto y de un solo brazo. La recolección de datos la realizaron entre 1992 y 2009. Inició en el Children’s Hospital Medical Center y luego lo extendieron a otros centros hospitalarios.

Incluyeron pacientes con TSAB con diagnóstico realizado mediante EM; no usaron criterios de exclusión.

Desenlaces de eficacia: los metabolitos de los ácidos biliares en orina, las transaminasas (ALT/AST), el peso y la talla, la histología hepática y, las bilirrubinas total y directa. Variables de seguridad: los eventos adversos, en los cuales midieron la severidad (leve, moderado, severo), la gravedad y su asociación al tratamiento. La intervención fue el AC (cápsula o líquido), a una dosis que varió entre 10 y 15 mg/kg/día.

Realizaron: 1) análisis por intención de tratamiento (AIT), en el cual incluyeron todos los pacientes; 2) AIT modificado, en el cual participaron los pacientes que recibieron al menos una dosis de AC y tuvieron evaluaciones pre y pos-intervención; 3) análisis de seguridad con quienes recibieron al menos una dosis de AC.

Resultados. Participaron 85 pacientes; 79 (93%) recibieron al menos una dosis de AC; del total de participantes, 63 tuvieron DUE y los restantes 23 padecían DP. El AIT modificado lo ejecutaron con 70 personas (DUE 50; DP 20). La duración promedio del tratamiento fue de 145 semanas (rango 0 a 545).

El 59% (50/85) de los pacientes fueron hombres; los DUE los padecieron el 54% (54/85) y los DP el 36% (31/85). Los DUE más frecuentes fueron: 1) 3B-HSD se presentó en el 41% (35/54),

con una mediana de edad de 37 meses; 2) 5B reductasa la tuvieron el 12% (10/54) y su mediana de edad llegó a 3 meses; 3) Esterol 27- hidroxilasa la diagnosticaron en el 6% (5/54); 4) otras deficiencias las encontraron en el 4% de los pacientes.

Efectos sobre la excreción de ácidos biliares atípicos en pacientes con DUE: lo evaluaron con una muestra de 43 pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con AC, el 2,3% de los participates tuvieron unos valores de excreción normal de ácidos biliares atípicos, cifra que aumentó al 65,1% post-intervención; los pacientes con anormalidad leve en este desenlace pasó del 7% al 14%, la anormalidad significativa se redujo del 18,6% al 7% y la anormalidad marcada disminuyó del 72,1% al 14%, diferencias estadísticamente significativas (p<0,0001). Efectos sobre las transaminasas (AST/ALT; n=43): el 18,4% de los pacientes cursaban con AST normal antes de iniciar el tratamiento con AC, hallazgo que se incrementó al 85% luego de la intervención; así mismo, el 22,5% de los pacientes pasaron de tener ALT normal previo al uso del AC al 87,5% al finalizar el seguimiento (p<0,0001).

Efectos sobre las bilirrubinas (n=85): la bilirrubina directa se redujo, al pasar de una cifra inicial de 3,5 mg/dl a 0,6 mg/dl (p<0,001).

Efectos sobre las histología hepática: 26 de los pacientes con DUE tuvieron al menos una biopsia de hígado y en 4 de ellos dicha evaluación fue pre y pos-tratamiento. Dos participantes no mostraron cambios en la fibrosis; en un paciente se redujo la inflamación, sin cambios en la fibrosis (el intervalo de tiempo entre las biopsias fue de 10 meses); la reducción de la fibrosis la hallaron en una persona y, los 4

pacientes tuvieron reducción de la colestasis, las células gigantes y la necrosis.

Eventos adversos: los presentaron el 48% de los participantes y en dos de ellos, los consideraron relacionados con el tratamiento. Los eventos adversos severos los hallaron en el 13% de los pacientes y el más frecuente fue la progresión de la enfermedad (7 personas). Cuatro pacientes descontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos, siendo la principal causa la progresión de la enfermedad. Otros eventos adversos fueron: diarrea (6 pacientes) y deshidratación.

Reportaron 28 casos de eventos adversos serios, con una incidencia mayor de la progresión de la enfermedad; otros fueron diarrea (3%), infección urinaria (3%), deshidratación (3%), ninguno relacionado al tratamiento con AC.

Durante la investigación murieron 21 pacientes y uno más falleció luego de terminar la recolección de los datos. Ninguno de los decesos lo asociaron al tratamiento. González, E. et al8 (2009) publicaron un estudio de antes - después que, tuvo como objetivo investigar los efectos a largo término de la terapia oral con AC en quince pacientes con TSAB de una enzima (3B-HSD y 5B-reductasa).

Fue un estudio abierto de un solo brazo; los datos los recogieron entre 1993 y 2007. Participaron 15 niños pertenecientes a 10 familias; 13 de los pacientes tuvieron deficiencia de la 3B-HSD y dos hermanos gemelos presentaron deficiencia de la 5B-reductasa. El diagnóstico lo hicieron por análisis de ácidos biliares urinarios mediante EM y secuenciación de genes.

Las evaluaciones de los pacientes durante el seguimiento fueron las siguientes: basal, el primer año cada tres meses, del 2º al 5º años cada 6 meses y luego de esto, cada 12 meses. Les realizaron para el diagnóstico EM y secuenciación genética; biopsia hepática para conocer el nivel de fibrosis (0=sin; 1=moderada; 2=marcada) y de colestasis (0=sin; 1=con “alta magnificación”; 2=con “baja magnificación). El análisis estadístico lo hicieron con la prueba de Wilcoxon.

El tratamiento fue con AC a una dosis que varió entre 10 y 14,2 mg/kg/día, la cual adaptaron en cada paciente hasta una dosis máxima de 500 mg/día. La mediana de edad para inicio del medicamento fue de 3,9 años (rango 0,3 a 13,1); la duración de la intervención tuvo una mediana de 12,4 años (rango 5,6 a 15,0). De los 15 pacientes, ocho recibieron inicialmente ácido ursodeoxicólico (UDCA) 600 mg/m2/día durante una mediana de 24 meses (rango 9 a 43); siete de los participantes solo recibieron AC.

Resultados. La edad promedio de inicio de los síntomas y signos fue 0,9 años (rango 1 mes a 3,9 años) y la del diagnóstico fue 3,5 años (rango 1 semana a 13 años). Los hallazgos más frecuentes fueron: hepatomegalia (15 pacientes), esteatorrea (13 pacientes), ictericia (9 pacientes), arreflexia (7 pacientes), esplenomegalia (4 pacientes) y otros como raquitismo, sangrado e hipocalcemia; ninguno presentó prurito y el hallazgo de una GGT normal, lo encontraron en los 15 participantes.

Con el inicio del AC, se presentó en los pacientes una mejoría dramática; en todos desaparecieron: la ictericia, la esplenomegalia y la hepatomegalia. Al final del seguimiento, reportaron un paciente con hepatomegalia mínima y 4 pacientes persistieron con

arreflexia/hipo-reflexia. Las personas con deficiencia de 3B-HSD tratados con UDCA, mostraron mejoría leve previo a la administración del AC.

Efectos sobre la función hepática: tanto la bilirrubina total como la transamininasa (ALT), disminuyeron su concentración sanguínea hasta alcanzar valores normales con el uso de AC en todos los pacientes, efectos que se acentuaron cuando dicho medicamento lo usaron por cinco años; la GGT permaneció en valores normales durante el tratamiento y el tiempo de protrombina se normalizó rápidamente.

Efectos sobre la esteatorrea y la vitamina E: la administración de AC mejoró el síndrome de mala-absorción, lo que se reflejó en que nueve de los pacientes redujeron la esteatorrea y todos, aumentaron la concentración de vitamina E sérica. En promedio, la esteatorrea se redujo de un poco más de 9 gramos/24 horas a 2 gramos/24 horas y la vitamina E, pasó de alrededor de 2 mg/L a casi 10 mg/L.

Efectos sobre la excreción de ácidos biliares: los ácidos biliares urinarios se aumentaron mientras los pacientes recibieron tratamiento con UDCA, para mostrar una reducción marcada de su concentración luego de iniciar la intervención con AC, al pasar de un valor >100 umol/L a menos de 20 umol/L en quienes tuvieron déficit de la 3B-HSD y, de 200 umol/L a cifras inferiores a 30 umol/L en aquellos con déficit de la 5B-reductasa.

Efecto sobre la histología hepática: el puntaje Metavir se redujo con la terapia a largo término con AC, lo que se evidenció en una disminunción de la fibrosis y de la actividad de la misma. Además, doce de los pacientes con alteración de la 3B-HSD tuvieron colestasis severa y en siete, hallaron células gigantes previo al tratamiento; con un seguimiento promedio de 6,2

años (rango 5,1 a 11,5), se dio una mejoría marcada, así: en todos desapareció la colestasis y se redujo la fibrosis (puntaje Metavir paso de 2,9 a 1,3) y; la inflamación no se halló en 11 de los participantes.

Otros hallazgos: en los pacientes el peso aumentó de -0,25 DE a +1 DE; la talla se incrementó de -0,50 DE a +1 DE. La maduración sexual progresó en forma normal en todas las personas que incluyeron en el estudio. En cinco de los pacientes con déficit de la 3B-HSD, previo al tratamiento con AC les detectaron quistes renales, los cuales no fueron detectables luego de 2 a 4 años de intervención. En dos de las pacientes, se presentaron cuatro embarazos normales; no reportaron muertes, ni eventos adversos severos. La FDA, publicó en su página web un documento en el cual extractaron los datos del estudio primario, que se identifica con el código CAC-91-10-10 (corresponde a la publicación de Heubi, J.E. et al de 20173) con la que aprobaron en forma acelerada el uso del AC para el tratamiento de los pacientes con TSAB. Dicho estudio es abierto y de un solo brazo, con un seguimiento de 18 años.9

Las muestras de orina y sangre las tomaron basal, en los meses 1 y 6, luego de esto lo hicieron cada 3 a 6 meses; la biopsia hepática la realizaron cada 6 meses en algunos pacientes.

Los autores compararon un grupo de pacientes con TSAB que recibieron tratamiento con AC vs. controles históricos. Los criterios de selección para quienes consumieron AC, fueron: no restricción por edad, tamizaje sugestivo de TSAB, ácidos biliares aumentados en orina, enfermedad hepática colestásica (bilirrubina conjugada >2 mg/dl; aumento de los ácidos biliares séricos) y aceptar participar por medio del consentimiento

informado; no definieron criterios de exclusión. El grupo de controles históricos tuvo los siguientes criterios de selección: pacientes >2 años de edad, no recibir tratamiento con AC; los participantes los buscaron en casos publicados en la literatura médica.

Desenlaces de efectividad primarios:

1. Proporción de pacientes con colestasis basal, cuyos criteros para determinar su presencia fueron tener 2 o más de las siguientes características: transaminasas (ALT/AST) >50 UI/L; bilirrubina total >1 mg/dl o bilirrubina directa >0,3 mg/dl; presencia de colestasis en la biopsia o tener un puntaje de excreción de ácidos biliares urinarios por EM (FAB-EM) >2.

2. Proporción de pacientes respondedores al tratamiento con AC. Definieron como respondedor el cumplir con una respuesta positiva en dos o más biomarcadores más la supervivencia o, tener dos criterios clínicos más al menos un biomarcador. Para evaluar este desenlace tuvieron en cuenta criterios clínicos y biomarcadores, así:

a. Los criterios clínicos fueron el peso corporal (mejoría aumentar más del 10% o permanecer estable por encima del percentil 50) y la supervivencia, la cual evaluaron como positiva el estar vivo en la última evaluación de seguimiento.

b. Biomarcadores: las transaminasas, cuya respuesta positiva fue logar valores <50 UI/L o reducciones de al menos el 80%; la bilirrubina total <1 mg/dl y; la ausencia de colestasis en la biopsia hepática.

Resultados. Incluyeron 85 pacientes con los cuales hicieron AIT, con 79 realizaron los análisis de seguridad y con 70 llevaron a cabo los AIT modificados. Los controles históricos los hallaron en 18 artículos publicados, los cuales contenían 25 casos individuales y 10 casos de hermanos; 11 pacientes tuvieron deficiencia de la 3B-HSD, en 8 la deficiencia fue de la 5B-reductasa, 7 presentaron un trastorno en la enzima Esterol 27-hidroxilasa (CTX) y 9 tuvieron otros DUE.

De los 85 pacientes que recibieron AC, el 36% fueron mujeres, la edad promedio del diagnóstico fue a los 2 años (DE 4), la edad promedio en la que se inició el tratamiento fue de 3 años (DE 4), la talla inicial alcanzó un percentil promedio de 33 (DE 31) y el percentil promedio del peso previo al inicio del tratamiento fue 39 (DE 36).

Los DUE más frecuentes fueron: 1) 3B-HSD (41%); 2) 5B-reductasa (12%) y, 3) esterol 27-hidroxilasa (6%). La duración del tratamiento con AC tuvo un promedio de 145 semanas (rango 0 a 545) y con Ursodiol fue de 82 semanas (rango 2 a 337). Cuarenta de los pacientes con DUE recibieron AC 15 mg/kg/día por vía oral, mientras en los restantes 39, la intervención combinó AC mas Ursodiol.

Respondedores: en los pacientes con DUE hallaron que, el 68% (34/50) tenían colestasis previo al tratamiento con AC y respondieron a este, el 62% (31/50) en al AIT.

Supervivencia global: no la evaluaron en los pacientes con DUE.

Efectos sobre la función hepática: tanto el promedio como la mediana de las transaminasas mejoraron con el tratamiento con AC, así: ALT (promedio pre: 116 UI/L, DE 146; post: 54 UI/L, DE 60 - mediana pre: 61 UI/L;

post: 36 UI/L); AST (promedio pre: 152 UI/L, DE 220; post: 72 UI/L, DE 122 - mediana pre: 64 UI/L; post: 50 UI/L).

Las bilirrubinas total (BT) y directa (BD) mostraron reducciones con el tratamiento con AC en los pacientes con DUE: BD (promedio pre: 2,9 mg/dl, DE 6; post: 1,8 mg/dl, DE 5,2 - mediana pre: 0,7 mg/dl; post 0,1 mg/dl); BT (promedio pre: 5,1 mg/dl, DE 8,3; post: 3,3 mg/dl, DE 7,7 - mediana pre: 1,2 mg/dl; post 0,5 mg/dl).

Efectos sobre el peso y la talla: el percentil de crecimiento de los pacientes, no cambió en forma significativa luego de la intervención (promedio pre: 41, DE 35; post: 42, DE 36 - mediana pre: 28; post: 28); el percentil de peso tuvo un leve incremento (promedio pre: 41, DE 35; post: 45, DE 36 - mediana pre: 38; post: 40).

Efectos sobre la histología hepática: de los 79 pacientes que recibieron al menos una dosis de AC, a 21 les realizaron biopsia pre y post-tratamiento y, solo 9 tuvieron DUE, de los cuales cuatro no presentaron ningún cambio histológico, en dos la fibrosis empeoró y, 4 mejoraron la inflamación, la necrosis y la colestasis.

Efecto sobre la CVRS: los investigadores enviaron 24 cartas a los padres de los pacientes, 17 de ellos respondieron (eran los padres de 9 de los pacientes y 6 tuvieron DUE). En el artículo refieren que, los datos contenidos en dichas respuestas son consistentes con mejoría en la calidad de vida.

Eventos de seguridad: de los 50 pacientes con DUE que recibieron al menos una dosis de AC, el 44% reportaron algún evento adverso; los que clasificaron como severos los encontraron en el 16% de dichos pacientes y el 14%, suspendió el tratamiento debido a un evento adverso.

Cuando compararon la mortalidad de los pacientes que intervinieron con AC vs. los controles históricos, hallaron que en los primeros esta fue del 12% y en los segundos fue del 24%. La muerte en el grupo de personas con DUE tratados con AC ocurrió a una media de edad de 0,7 años (DE 0,5), mientras en los controles históricos se dio a los 6,4 años (DE 15). Así mismo, las edades promedio del diagnóstico de los pacientes con DUE fueron a los 0,4 años (DE 0,4) para los que recibieron AC y 5,7 años (DE 13,4) para el grupo control. La causa de muerte más frecuente fue la progresión de la enfermedad.

Los eventos adversos más frecuentes fueron: fiebre (4/50), diarrea (3/50), ictericia, dolor abdominal, infecciones respiratorias y epistaxis. La progresión de la enfermedad se presentó en el 12% (6/50) de los pacientes.

Otros: en los pacientes con deficiencia de 3B-HSD (n=35) mejoraron las transaminasas en 22 pacientes, la BT en 4 y el peso en 28 de ellos; en quienes tuvieron deficiencia de la 5B-reductasa (n=10), las transaminasas se redujeron en 4 de los participantes y el peso se deterioró en 4; en quienes padecieron CTX (n=5), se dio una mejoría en las transaminasas en 2 personas y de la BT solo en una, sin presentar cambios en el peso en 4.

En la supervivencia, al comparar los pacientes que recibieron AC con controles históricos no tratados, encontraron lo siguiente: déficit 3B-HSD el 96% (26/27) vs. el 100% (8/8) de los controles históricos; quienes tuvieron deficiencia de la 5B-reductasa fue del 57% (4/7) vs. controles históricos 17% (1/6) y de los pacientes con diagnóstico de CTX la sobrevida fue del 100% (3/3) vs. 86% (6/7) en los controles históricos. DISCUSIÓN

Los principales hallazgos de esta ETS fueron que, el AC en los pacientes que padecen TSAB con DUE parece reducir la mortalidad, mejorar la supervivencia libre de progresión de la enfermedad, reducir el síndrome de mala-absorción con aumento de la ganancia de peso/talla y se aminoran los hallazgos anormales en la histopatología hepática; además, se normalizan las pruebas de funcionamiento del hígado como las BT y BD, las aminotransferasas, la excreción de ácidos biliares intermedios y atipicos, con mejoría del tiempo de protrombina.3, 8, 9

Efecto sobre los desenlaces críticos: no se halló evidencia del efecto que tiene el AC sobre la percepción de CVRS. La supervivencia global parece mejorar en los pacientes con DUE, especialmente en los que cursan con deficiencia de la enzima 5B-reductasa.3, 8, 9

El AC parece ser un medicamento seguro, con una baja incidencia de eventos adversos graves asociados a este. El 14% de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido, en la mayoría de los casos, a progresión de la enfermedad. Otros eventos adversos fueron diarrea, esteatorrea, infecciones urinarias e ictericia, sin que estos se relacionaran con el uso del AC.3, 8, 9

Efecto sobre los desenlaces importantes: el AC reduce la progresión de la enfermedad, lo que se evidencia en la mejoría de casi todos los parámetros bioquímicos del trastorno como son las transaminasas, las bilirrubinas, la concentración de los ácidos biliares intermedios séricos y la colestasis.3, 8, 9 En los pacientes con DUE, especialmente en deficiencia de 3B-HSD, se encontró aumento del peso y la talla corporal, acompañados de una progresión normal de la maduración sexual, lo que se puede explicar por la mejoría en la absorción de grasas y vitaminas liposolubles. En algunos pacientes, se redujo la fibrosis hepática y la inflamación de dicho órgano; así mismo, encontraron reducción de la

colestasis y de la presencia de células gigantes.3, 8, 9

Efecto sobre los desenlaces no importantes: con la intervención de los pacientes con DUE mejoraron gran parte de los marcadores bioquímicos del trastorno, es decir, redujeron las BT y BD, las aminotransferasas (ALT/AST), la excreción de ácidos biliares intermedios y atípicos y, mejoró el tiempo de protrombina.3, 8, 9

Los anteriores hallazgos son producto de investigaciones abiertas sin grupo control, lo que incrementa el riesgo de sesgos de diversa índole como los de selección, información y confusión, lo que clasifica dicha evidencia como de “muy baja calidad” y lleve, a tener sumo cuidado al interpretar los resultados que las investigaciones ofrecen.3, 8, 9

Los TSAB en general y los DUE en particular, son alteraciones de la salud graves, las cuales tienen una gran heterogeneidad en su presentación y el pronóstico de los pacientes es pobre, lo que se traduce en una supervivencia corta en quienes no reciben un tratamiento que pueda alterar la historia natural de estos padecimientos. Además, muchas de las personas afectadas tienen un riesgo alto de desarrollar cárcinona hepato-celular o falla hepática aguda, lo que obliga a considerar como el único tratamiento potencialmente efectivo al transplante de hígado. Ante este panorama, el AC ofrece unos posibles beneficios como son aumentar la supervivencia global y reducir el riesgo de falla hepática, con pocos eventos adversos graves asociados a su uso.2, 3, 8, 9

Se requieren estudios de mejor calidad como son los ECA, que permitan conocer de una mejor forma los efectos que tiene el AC en los pacientes con TSAB, específicamente en DUE. Dichas investigaciones son difíciles de ejecutar, debido en parte, a que el trastorno tiene una baja frecuencia en el mundo y se considera una enfermedad huérfana.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

El AC en pacientes con TSAB y DUE:

Desenlaces Críticos

Mejora la supervivencia global. (evidencia muy baja calidad)

Tiene una baja incidencia de eventos adversos serios graves. (evidencia de baja calidad)

No se encontró evidencia sobre el efecto en la percepción de CVRS.

No se encontró evidencia de la supervivencia sin requerir transplante hepático.

Desenlaces importantes

Mejora la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. (evidencia de muy baja calidad)

Aumenta la ganancia de peso y talla. (evidencia de muy baja calidad)

Mejora los hallazgos anormales en la histopatología hepática. (evidencia de muy baja calidad)

Reduce el síndrome de mala-absorción. (evidencia de muy baja calidad) Desenlaces no importantes

Reduce las bilirrubinas total y directa. (evidencia de muy baja calidad)

Disminuye las aminotransferasas (ALT/AST). (evidencia de muy baja calidad)

Aminora la excreción de ácidos biliares intermedios y atípicos. (evidencia de muy baja calidad)

Mejora el tiempo de protrombina. (evidencia de muy baja calidad)

De acuerdo a los hallazgos de esta ETS:

Se recomienda usar el Ácido Cólico en el tratamiento de los pacientes con

trastornos en la síntesis de ácidos biliares de una enzima (con compromiso clínico y bioquímico), ya que estos son trastornos muy raros y cursan con mal pronóstico, debido a la gravedad de sus variantes.

A pesar de la muy baja calidad de la evidencia, el medicamento muestra potenciales beneficos para los pacientes, como son mejorar el compromiso hepático, las ganancias de peso y talla y, el síndrome de mala-absorción, con una baja incidencia de eventos adversos graves asociados al tratamiento.

Se debe tener en cuenta el alto costo del ácido cólico y el impacto que puede tener esto en un sistema de salud como el de Colombia.

Se da una recomendación fuerte, al tener en cuenta una de las situaciones paradigmáticas para hacerlo propuestas por GRADE, así se tenga una baja o muy baja confianza en los efectos estimados en los estudios, la cual dice: “Se puede

dar una recomendación fuerte cuando una baja calidad de la evidencia sugiere beneficio en una situación que amenaza la vida, así la evidencia respecto a los daños sea alta o baja”.17

Esta revisión representa la posición del Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud del Hospital Pablo Tobón Uribe, a la cual se llegó tras una revisión sistemática y un análisis detenido de las evidencias disponibles en la literatura médica. Se recomienda que los profesionales sanitarios tengan en cuenta esta revisión, para la toma de decisiones en su práctica clínica en el Hospital Pablo Tobón Uribe.

Estas recomendaciones, no reemplazan el juicio clínico ni la responsabilidad individual de los profesionales de la salud para tomar decisiones adecuadas a las circunstancias de cada paciente. Cuando el criterio profesional se aparte de esta recomendación, se debe presentar una justificación al Hospital y al paciente o su responsable, adjuntando este informe.

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