Rev Port Cardiol. 2016;35(12):681---695

www.revportcardiol.org

Revista Portuguesa de

CardiologiaPortuguese Journal of Cardiology

ARTIGO DE REVISÃO

Choque cardiogénico --- fármacos inotrópicos

e vasopressores

José Amado ∗, Paula Gago, Walter Santos, Jorge Mimoso, Ilídio de Jesus

Servico de Cardiologia, Centro Hospitalar do Algarve, Faro, Portugal

Recebido a 5 de novembro de 2015; aceite a 26 de agosto de 2016Disponível na Internet a 8 de novembro de 2016

PALAVRAS-CHAVEChoque cardiogénico;Inotrópicos;Vasopressores

Resumo O choque cardiogénico é caracterizado por uma diminuicão da contratilidade mio-cárdica, apresentando uma mortalidade elevada. A instituicão de terapêutica inotrópica evasopressora é recomendada e utilizada há vários anos no tratamento de doentes em choque,mas continua a ser um tema controverso. Apesar do efeito benéfico na contratilidade miocár-dica, os efeitos secundários dos inotrópicos (arritmias e aumento do consumo miocárdico deoxigénio) podem-se associar a um aumento da mortalidade.

A farmacodinâmica dos diferentes agentes inotrópicos sugere benefícios em determinadassituacões, no entanto, estas diferencas não foram traduzidas em reducão da mortalidade namaioria dos estudos, dificultando a criacão de recomendacões.

Esta revisão pretende integrar os dados dos diferentes estudos, com fármacos inotrópicos evasopressores, em doentes com choque cardiogénico, sendo proposto um diagrama para o trata-mento farmacológico de doentes em choque cardiogénico, de acordo com o perfil hemodinâmicodo doente.© 2016 Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Todos osdireitos reservados.

KEYWORDSCardiogenic shock;Inotropes;Vasopressors

Cardiogenic shock: Inotropes and vasopressors

Abstract Cardiogenic shock is characterized by a decrease in myocardial contractility, and pre-sents a high mortality rate. Inotropic and vasopressor agents have been recommended and usedfor several years in the treatment of patients in shock, but they remain controversial. Despite itsbeneficial effect on myocardial contractility, the side effects of inotropic therapy (arrhythmiasand increased myocardial oxygen consumption) may be associated with increased mortality.

The pharmacodynamics of different inotropic agents suggest benefits in specific situations,but these differences have not been reflected in reduced mortality in most studies, making itdifficult to formulate recommendations.

∗ Autor para correspondência.Correio eletrónico: pina amado@hotmail.com (J. Amado).

http://dx.doi.org/10.1016/j.repc.2016.08.0040870-2551/© 2016 Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Todos os direitos reservados.

682 J. Amado et al.

This review integrates data from different studies on the use of inotropes and vasopressorsin patients with cardiogenic shock, proposing a therapeutic scheme for the pharmacologicaltreatment of patients in cardiogenic shock according to the patient’s hemodynamic profile.© 2016 Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Published by Elsevier Espana, S.L.U. All rightsreserved.

Introducão

O choque cardiogénico é um estado de hipoperfusão tecidu-lar, condicionado por uma diminuicão do débito cardíaco,estando, apesar de um volume intravascular adequado,habitualmente presentes os seguintes parâmetros hemodi-nâmicos: pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg, pormais de 30 min (sem suporte inotrópico ou vasopressor),índice cardíaco baixo (inferior a 1,8 L/min/m2 sem assistên-cia ou inferior a 2,2 L/min/m2 com assistência) e pressõesde enchimento do ventrículo esquerdo aumentadas (pressãocapilar pulmonar > 18 mmHg)1,2 (Figura 1).

A causa mais frequente de choque cardiogénico é oenfarte agudo do miocárdio (EAM) que representa quasemetade dos casos, podendo ocorrer em 5-15% destes doen-tes, nas diferentes séries3. Desde o SHOCK trial que a

Manter atitudes

PAM < 65mmHg

Não PAM > 65mmHg

Não

Manter atitudes

Sim

Sim

Não

PAM > 65mmHg

Sim

PAM < 65mmHg eFEVE < 40% ouÍndice cardíaco< 1,8L/min/m2

Iniciar Dobutamina

Disfunção doventrículo direitoe/ou resistência

pulmonar elevada

Iniciar milrinona oulevosimendanassociado a

noradrenalina

Noradrenalina

Vasopressina Vasopressina

Ponderardispositivos de

assistênciaventricular

Figura 1 Terapêutica proposta para doentes que se mantêm em choque cardiogénico após reposicão adequada de fluidos.FEVE: fracão de ejecão do ventrículo esquerdo; PAM: pressão arterial média.

terapêutica por angioplastia é a preferida no tratamentodos doentes com EAM em choque cardiogénico4. Avancos naterapêutica, nomeadamente no acesso à revascularizacão,têm diminuído a mortalidade por EAM e a incidência de cho-que cardiogénico, contudo a sua ocorrência é preditora deuma taxa de mortalidade elevada3,5,6.

Na literatura é possível encontrar descricões dautilizacão de fármacos inotrópicos e vasopressores no tra-tamento do choque cardiogénico desde a década de 507,8,no entanto, são poucos os estudos clínicos que envol-vam este tipo de doentes, pelo que a escolha entre osfármacos a utilizar permanece controversa. Os autoresefetuaram uma compilacão dos trabalhos encontrados naliteratura com fármacos inotrópicos e vasopressores, pro-curando identificar as indicacões para a utilizacão de cadafármaco.

Choque cardiogénico --- fármacos inotrópicos e vasopressores 683

Tabela 1 Fármacos utilizados no choque cardiogénico

Classe Mecanismo de acão Semivida Dose infusão

Adrenalina Catecolaminas Agonista � e �

adrenérgico2 min 0,01-1,0 ug/kg/min

Dobutamina Catecolaminas Agonista � adrenérgico 2-3 min 2-20 ug/kg/minDopamina Catecolaminas Agonista � e �

adrenérgico edopaminérgico

2 min 1-20 ug/kg/min

Milrinona Inibidores da

fosfodiesterase

Aumento de AMPc porinibicão de PDE-III

2 h 0,375-0,750 ug/kg/min

Levosimendan Sensibilizador

do cálcio

Aumento dasensibilidade datroponina C ao Ca2+

intracelular

1 h (metabolito até 80 h) 0,1-0,4 ug/kg/min

Noradrenalina Catecolaminas Agonista � adrenérgico 2-2,5 min 0,2-1 ug/kg/minVasopressina Vasopressor Agonista recetores da

vasopressina (V1 e V2)10-20 min 0,6-6 UI/h

Inotrópicos

Os fármacos inotrópicos aumentam a contratilidade miocár-dica, com consequente aumento do débito cardíaco. Muitosdestes fármacos aumentam também a frequência cardíacacom o consequente aumento do consumo de O2 pelo miocár-dio, o que pode ser prejudicial em alguns doentes. Para alémdas propriedades inotrópicas, possuem ainda propriedadesvasoconstritoras ou vasodilatadoras.

Atualmente, estes fármacos são maioritariamente utili-zados para estabilizar doentes com insuficiência cardíacaaguda. Enumeram-se, em seguida, os principais fármacosinotrópicos e respetivas características (Tabela 1).

Adrenalina

A adrenalina é um fármaco simpaticomimético com afi-nidade para se ligar aos recetores � e � adrenérgicos. Estefármaco aumenta a pressão arterial média por aumentar odébito cardíaco e o tónus vascular periférico9, sendo porisso considerado o seu uso nos indivíduos em choque. Oseu efeito foi testado em ensaios clínicos com doentes emchoque séptico, constatando-se uma eficácia e mortalidadesemelhantes à da norepinefrina10,11.

Levy et al.12 realizaram um ensaio com 30 doentes emchoque cardiogénico, não causado por uma síndrome coro-nária aguda, comparando a adrenalina com a combinacãonoradrenalina e dobutamina. A eficácia, em termos de valo-res de pressão arterial, consumo de oxigénio e melhoriada funcão renal, foi semelhante e a mortalidade sobre-ponível. No mesmo estudo, foi ainda observado que osdoentes submetidos ao tratamento com adrenalina apre-sentavam um aumento transitório dos valores de ácidolático e da glicemia, e uma frequência cardíaca mais ele-vada (três doentes apresentaram taquiarritmias no grupo daadrenalina e nenhum no outro grupo). O grupo de Moriciet al.13 sugere que este agente é importante na estabilizacãohemodinâmica dos doentes com choque cardiogénico, apre-sentando um melhor «perfil» do que os restantes fármacos

habitualmente utilizados, pois para aumentos semelhantesda pressão arterial, o balanco entre o efeito inotrópico evasoconstritor da adrenalina permitiu não só um aumentoda frequência cardíaca menos marcado do que a dopamina,mas também uma vasoconstricão menos intensa do que comnoradrenalina e, assim, um menor efeito na «pós-carga».

Dobutamina

A dobutamina é um fármaco que atua no miocárdio porestimulacão dos recetores �1 adrenérgicos aumentando asua contratilidade, e ao nível do músculo liso nos recetores�2 adrenérgicos causando vasodilatacão14. Foi rapidamenteaceite para o tratamento do choque cardiogénico, dado oseu potencial em aumentar o débito cardíaco e diminuir aspressões de enchimento ventricular esquerdo15,16.

Francis et al.17 compararam os efeitos hemodinâmicosda dobutamina com os efeitos da dopamina e descrevemum menor aumento da frequência cardíaca, menor incidên-cia de arritmias, menos vasoconstricão periférica e umadiminuicão mais consistente da pressão de enchimento ven-tricular esquerda, para uma subida semelhante do débitocardíaco.

Richard et al.18 também concluíram que a combinacãodopamina e dobutamina consegue um aumento do débitocardíaco semelhante à infusão isolada de dopamina, mascom um menor consumo de O2.

Em doentes a aguardar transplante cardíaco confrontou--se a eficácia da dobutamina versus milrinona, com algunsautores a apontarem resultados semelhantes19 e outros afavorecer a milrinona, tanto na mortalidade20 como namenor necessidade de dispositivos de assistência ventricularna ponte para transplante21.

Numa meta-análise de 2012, Tacon et al.22 analisaram14 estudos, num total de 673 doentes com insuficiênciacardíaca avancada, em que foi comparada a dobutaminacom placebo ou terapêutica convencional, registando-se umaumento da mortalidade nos doentes tratados com dobuta-mina, embora sem significado estatístico.

684 J. Amado et al.

Dopamina

A dopamina é um precursor natural da noradrenalina e daadrenalina, com efeitos dose dependentes. Em doses baixas(1-2 ug/kg/min) a dopamina tem efeitos vasodilatadores aose ligar a recetores dopaminérgicos. Em doses mais eleva-das (5-10 ug/kg/min) tem efeitos agonista �1 adrenérgico econsequentemente efeito inotrópico, tendo em doses aindamais elevadas (superiores a 10 ug/kg/min) um efeito ago-nista � adrenérgico, causando vasoconstricão e subsequenteaumento da pressão arterial14,23.

Foi durante muito tempo considerado que a dopaminaapresentava um efeito benéfico a nível da funcão renal,efeito que não foi demonstrado em dois ensaios24,25, pressu-pondo que não deverá ser utilizada com esse propósito.

Apesar de longamente utilizado, este fármaco tem vindoa ser cada vez menos preponderante no choque cardiogé-nico pois, numa subanálise do ensaio SOAPII26, os doentescom choque cardiogénico que se encontravam sob este fár-maco apresentaram maior número de eventos arrítmicos emortalidade, quando comparados com aqueles tratados comnoradrenalina. Uma possível explicacão para esta diferencaentre a noradrenalina e a dopamina no choque é a dimi-nuída capacidade de resposta a agentes indiretos, como é ocaso da dopamina, por défice na libertacão de neurotrans-missores nos doentes em choque27. Apesar destes dados, em2009, um estudo português de Póvoa et al.28 demonstrou queem doentes com choque séptico a dopamina se associava amenor mortalidade do que a noradrenalina.

Milrinona

A milrinona é um fármaco inibidor da fosfodiesterase (PDE).Ao inibir a PDE-3 (enzima que degrada o monofosfato deadenosina cíclico [AMPc]), aumenta os níveis de AMPc, faci-litando a entrada de cálcio nos miócitos e aumentando acontratilidade miocárdica. Ao nível do músculo liso vascu-lar periférico, esta menor degradacão do AMPc aumenta aremocão do cálcio intracelular, condicionando relaxamentoe vasodilatacão29. Este agente é descrito como sendo inotró-pico positivo, vasodilatador periférico e com propriedadeslusitrópicas.

O facto de não aumentar a frequência cardíaca como osfármacos catecolaminérgicos, pressupôs sempre a vantagemteórica de que não teria impacto negativo no consumo deoxigénio ao nível miocárdico30.

Os primeiros estudos comparativos da milrinona coma dobutamina31 demonstraram que estes fármacos tinhamigual eficácia no aumento do índice cardíaco, mas com umareducão da pressão de enchimento ventricular esquerdo,ventricular direito e da pressão arterial mais marcadas coma milrinona.

Foi demonstrado que a milrinona pode permitir a reducãoda dose de catecolaminas em doentes com choque cardi-ogénico dependente das mesmas, muitas vezes de difícildesmame. Num estudo de Siostrzonek et al.32 que envolveu20 doentes, a utilizacão da milrinona permitiu inclusiva-mente a remocão das catecolaminas e alta mais precoce daunidade de cuidados intensivos. Contudo, em alguns doentesfoi necessário aumentar o suporte vasopressor.

No maior ensaio até à data que envolveu a milrinona,o OPTIME-CHF33, comparou-se a sua eficácia versus placeboem doentes internados por descompensacão de insuficiênciacardíaca crónica (foram, no entanto, excluídos os doentesem choque). A milrinona não demonstrou superioridade notempo de hospitalizacão ou na mortalidade a 60 dias, tendoaumentado o número de casos de hipotensão e de taquiar-ritmias auriculares.

No registo ADHERE34, publicado em 2005, que incluiudoentes com insuficiência cardíaca aguda, os agentesinotrópicos registaram maior mortalidade do que os vasodi-latadores, no entanto, neste registo apenas 2,5% dos doentesapresentavam pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg,pelo que estes resultados não são extrapoláveis para osdoentes em choque. Os agentes inotrópicos utilizados forama dobutamina e a milrinona, tendo os doentes sob dobuta-mina apresentado maior mortalidade do que os doentes sobmilrinona.

Em doentes com insuficiência cardíaca avancada comnecessidade prolongada de inotrópicos, a milrinona oral emambulatório foi associada a um aumento da mortalidadequando comparada com placebo35. Verificou-se, no entanto,boa tolerância quando associado a betabloqueantes36. Jámais recentemente foi comparada a sua eficácia emadministracão endovenosa contínua com a dobutamina,ocorrendo uma mortalidade semelhante em ambos osgrupos37.

A importância da milrinona em indivíduos com diminuicãoda funcão do ventrículo direito e aumento da resistência vas-cular pulmonar foi descrita por Pamboukian et al.38, tendoeste resultado sido demonstrado também por Eiran et al.39,num ensaio onde se comparou a milrinona com dobutamina,tendo a milrinona apresentado melhoria da funcão sistólicaventricular direita e reducão da pressão na artéria pulmonar.

Levosimendan

O levosimendan é o mais recente inotrópico disponível parao tratamento de insuficiência cardíaca aguda. Este fár-maco aumenta a sensibilidade da troponina C do aparelhocontrátil ao cálcio intracelular, apresentando propriedadesinotrópicas e lusitrópicas40---42. Tem ainda uma acão sobreos canais de potássio dependentes do ATP, promovendorelaxamento do músculo liso vascular e consequente-mente vasodilatacão coronária e periférica34. O efeito dolevosimendan é dose-dependente, com impacto demons-trado no perfil hemodinâmico de doentes com insuficiênciacardíaca43, podendo o efeito do seu metabolito ativo durarcinco dias após a suspensão do fármaco44.

Em doentes com insuficiência cardíaca aguda, algunsensaios45---50 demonstraram que este fármaco não temimpacto na mortalidade quando comparado com placebo,com resultados controversos quando comparado com outrosfármacos inotrópicos. No estudo REVIVE II45 o grupo tra-tado com levosimendan teve um benefício precoce ao nívelda sintomatologia dos doentes e reducão do valor BNPquando adicionado levosimendan ao tratamento versus pla-cebo, mas com tendência para um aumento da mortalidade.No estudo LIDO46, o levosimendan foi comparado com adobutamina, em doentes com insuficiência cardíaca des-compensada e necessidade de terapêutica inotrópica. Aos

Choque cardiogénico --- fármacos inotrópicos e vasopressores 685

180 dias, o levosimendan apresentou menor mortalidadee maior número de dias até novo internamento. O estudoLEAF47 avaliou a eficácia do levosimendan versus placeboem doentes submetidos a angioplastia primária após EAMcomplicado de insuficiência cardíaca, observando-se umamelhoria da contratilidade miocárdica, mas sem benefícioem termos de mortalidade. Neste estudo apenas nove doen-tes apresentaram choque cardiogénico, não tendo havidodiferencas significativas entre os grupos. Também em Por-tugal foi realizado um estudo com levosimendan, o estudoPORTLAND48, onde foram incluídos 129 doentes com insu-ficiência cardíaca aguda e funcão do ventrículo esquerdodeprimida, mas excluídos os doentes em choque cardiogé-nico, neste observou-se que este é um fármaco seguro, comaparente melhoria sintomática dos doentes e diminuicãode internamentos no follow-up a seis meses. No entanto,neste estudo o levosimendan não foi comparado com outrasterapêuticas, mas sim com os dados dos internamentos porinsuficiência cardíaca existentes no país.

Samimi-Fard et al.49 compararam os resultados aos12 meses de follow-up entre o levosimendan e a dobuta-mina, em 22 doentes com choque cardiogénico após EAM,submetidos a angioplastia coronária primária, não sendoevidenciado diferencas significativas. Fuhrmann et al.50

compararam o levosimendan com a enoximona em 32 doen-tes com choque cardiogénico, descrevendo uma diminuicãoda mortalidade nos doentes tratados com levosimendan aos30 dias.

Para além dos efeitos na funcão ventricular esquerda,foi também demonstrado51, num pequeno estudo com25 doentes, que o levosimendan pode melhorar a funcão doventrículo direito e reduzir a resistência vascular pulmonar,podendo ter um papel na disfuncão do ventrículo direito emdoentes em choque cardiogénico após EAM.

Vasopressores

Os fármacos vasopressores são considerados o tratamento ainstituir a doentes em choque, com resistências vascularessistémicas baixas, que não respondem à administracão defluídos. No choque cardiogénico reconhece-se que pode per-sistir um estado pró-inflamatório sistémico que condicionavasoplegia52, o que conduz à necessidade de utilizacão deagentes vasopressores com o objetivo de manter a pressãoarterial dos doentes. Os agentes inotrópicos com propri-edades vasoconstritoras como a dopamina e a adrenalinapodem ser usados com esta finalidade, mas o fármaco quetem demonstrado maior impacto na mortalidade de doen-tes em choque é a noradrenalina26. Descrevem-se a seguiros dois fármacos com propriedades vasoconstritoras maisutilizados atualmente (Tabela 1).

Noradrenalina

A noradrenalina é uma catecolamina com efeito � adrenér-gico, sendo utilizado como um agente vasopressor com oobjetivo de aumentar a pressão arterial em doentes em cho-que. Em 19537, aparece a descricão do primeiro caso clínicode um doente em choque cardiogénico após um EAM tra-tado com noradrenalina. Apesar do falecimento do doente(choque cardiogénico complicado por sépsis), é descrita uma

melhoria do perfil hemodinâmico após o início da infusãodeste fármaco.

Complicacões da infusão de noradrenalina como adiminuicão do fluxo sanguíneo renal e esplâncnico, emespecial em doentes com necessidade de volume, são ampla-mente conhecidas53.

As guidelines da Sociedade Europeia de Cardiologia deEAM com supradesnivelamento de ST54 são confusas no quese refere à terapêutica de doentes em choque cardiogénico,pois no texto é referido que a noradrenalina será o fármacoa eleger em doentes em choque cardiogénico com pressãoarterial baixa; no entanto, aparece a dopamina com classede recomendacão IIa/C e a noradrenalina como IIb/B.

Como já referido, no estudo SOAPII26, a noradrenalinaexibiu menor mortalidade do que a dopamina em doentesem choque cardiogénico. É considerado, assim, o fármacode eleicão em doentes em choque cardiogénico, podendoser associado a um agente inotrópico.

Vasopressina

A vasopressina é um agente com afinidade para recetorespróprios. Ao se ligar aos recetores V1, causa vasoconstricãopela contracão do músculo liso vascular23,55, e pela ligacãoaos recetores V2 promove a reabsorcão de água ao níveldo sistema excretor renal55. Em doentes com choqueséptico provou ser uma terapêutica eficaz e segura, emassociacão à noradrenalina23, permitindo reduzir as dosesde outros vasopressores55.

Na paragem cardiorrespiratória, verificou-se que a vaso-pressina tem uma eficácia semelhante à adrenalina nareanimacão de doentes em fibrilhacão ventricular ou ativi-dade elétrica sem pulso e uma eficácia superior na presencade assistolia56.

Num pequeno estudo57 retrospetivo de doentes com cho-que cardiogénico foi descrito que, naqueles sob dopamina,a adicão de vasopressina não é inferior em relacão à nora-drenalina, quando avaliado o aumento da pressão arterialmédia e os restantes parâmetros hemodinâmicos, sem havercontudo um benefício na mortalidade.

Constatou-se também boa resposta à administracãode vasopressina em doentes hipotensos após implantacão dedispositivos de assistência ventricular esquerda, permitindouma diminuicão da necessidade de noradrenalina58.

No entanto, até à data, não existem ensaios clínicos ran-domizados em doentes com choque cardiogénico tratadoscom vasopressina.

Discussão

Os vários estudos sobre esta temática tornam bem eviden-tes as muitas incertezas que existem na utilizacão destesfármacos no choque cardiogénico (Tabela 2).

Avaliando os resultados descritos, nenhum agente ino-trópico foi sugerido como superior ao placebo, tendo, noentanto, quando comparados com outros fármacos havidoalguns com efeitos benéficos. Estes dados podem, em parte,ser explicados porque nos estudos versus placebo o que foifeito, na realidade, foi acrescentar o fármaco em estudoà terapêutica convencional do centro, demonstrando que

686

J.

Am

ado

et

al.

Tabela 2 Estudos com fármacos inotrópicos e vasopressores

Nome do estudo,autores, ano

Objetivos Tipo estudo n Populacão Endpoints Resultados

Critérios inclusão Critérios exclusão

Levy et al.201112

Comparar os efeitoshemodinâmicos,metabolismo de lactatos eimpacto na perfusãosistémica da adrenalina ecombinacãodobutamina-noradrenalina

Randomizado 30 Índice cardíaco< 2,2 L/min/m2

PAM < 60 mmHgSinais de hipoperfusãosistémicaAusência dehipovolemia

Síndrome coronáriaaguda

FrequênciacardíacaPressão arterialPCO2 mucosagástricaNíveis lactatos

Efeitoshemodinâmicossemelhantes daassociacãonoradrenalina--dobutamina eadrenalina.A adrenalinaprovocou aumentotransitório delactatos, dafrequência cardíacae, diminuiu aperfusão da mucosagástrica

Myburgh et al.200810

Detetar quais as diferencasentre a adrenalina e anoradrenalina no alcance dePAM em doentes internadosem cuidados intensivos

Randomizado 280 Doentes internados emcuidados intensivoscandidatos aterapêutica comnoradrenalina ouadrenalina

Pós-paragemcardiorrespiratóriaAnafilaxia a um dosfármacosFeocromocitomaHipoadrenalismoTerapêutica cominibidores da MAO(monoamina oxidase)

Tempo atéalcancar PAM.Mortalidade aos28 e aos 90 dias

Não foramencontradasdiferencas emnenhum dosendpoints

Annane et al.200711

Eficácia e seguranca dacombinacãonoradrenalina-dobutaminaversus adrenalina no choqueséptico

Randomizado 330 Doentes comdiagnóstico de choqueséptico

GravidezCardiomiopatiaobstrutivaSíndrome coronárioagudoOutros tipos de choque

Mortalidade aos28 dias

Mortalidadesemelhante nos doisgrupos

Francis et al.198217

Comparar os efeitoshemodinâmicos dadobutamina com adopamina no choquecardiogénico

Randomizado 13 Doentes comdiagnóstico de choquecardiogénico

Outros tipos de choque FrequênciacardíacaArritmiasPerfusãoperiféricaPressãoenchimento VEDébito cardíaco

Dobutaminaapresentou maioraumento do débito edo índice cardíacoque a dopamina.

Choque

cardiogénico

---

fármacos

inotrópicos

e

vasopressores

687

Tabela 2 (Continuação)

Nome do estudo,autores, ano

Objetivos Tipo estudo n Populacão Endpoints Resultados

Critérios inclusão Critérios exclusão

Richard et al.198318

Determinar a eficácia dacombinacãodobutamina-dopamina nochoque cardiogénico

Randomizado 8 Doentes em choquecardiogénico sobventilacão invasiva

N/A PAMPCPÍndice cardíacoFrequênciacardíaca

A combinacãodobutamina--dopamina permitiuum aumento da PAMe manteve a PECPdentro de limitesnormais.

Aranda et al.200319

Compara «outcomes»

clínicos associados com ouso de dobutamina oumilrinona em doenteshospitalizados à espera detransplante cardíaco

Randomizado 36 Doentes em lista detransplante cardíacodependentes deterapêutica inotrópica

Intolerância adobutamina oumilrinonaInstabilidadehemodinâmica comnecessidade dedispositivos de suportemecânico

PerfilhemodinâmicoArritmiasventricularesNecessidade deterapêuticavasodilatadora ouinotrópicaadicional

Não foramencontradasdiferencas entre osdois fármacos

Mehra et al.199721

Avaliar a seguranca damilrinona i.v. durante maisde 72 h e avaliar a utilidadedeste fármaco como pontepara transplante cardíacona IC avancada

Observacional 71 Dependência deterapêutica inotrópicaEstabilidadehemodinâmica > 72 hUtilizacão demilrinona > 72 h

N/A Necessidade desuportecirculatóriomecânicoEfeitos adversoscardíacos

A milrinonademonstrou ser umfármaco seguro porperío-dos > 72 hDiminuiu anecessidade deterapêutica desuporte circulatório

SOAP II

De Backeret al.201026

Avaliar se a escolha denoradrenalina versus

dopamina como agentevasopressor de 1.a linhadiminui a taxa damortalidade nos doentes emchoque

Randomizado 1679 PAM < 70 mmHg após1000 ml de cristaloidesou 500 ml de coloides esinais de hipoperfusãotecidular

< 18 anosTerapêuticavasopressora prévia pormais de 4 hArritmias nãocontroladasTaquicardia ventricularMorte cerebral

Taxa mortalidadeaos 28 dias, aosseis e 12 meses.Eventos adversos

Taxa mortalidadesemelhante entre osdois fármacos.Dopaminaassociou-se a maisarritmias.

Análise subgrupochoque cardiogénicodopamina tevemortalidadesuperior à danoradrenalina

688

J.

Am

ado

et

al.

Tabela 2 (Continuação)

Nome do estudo,autores, ano

Objetivos Tipo estudo n Populacão Endpoints Resultados

Critérios inclusão Critérios exclusão

SACiUCIPóvoa et al.200928

Avaliar qual o impacto daescolha da terapêuticavasopressora namortalidade do choqueséptico

Observacional 458 Todos os doentesadmitidos por choqueséptico

N/A Mortalidadehospitalar e aos28 dias

Noradrenalinaapresentou maiormortalidadehospitalar e aos28 dias que adopamina

Colucci et al.198631

Avaliar os efeitoshemodinâmicos damilrinona e dobutamina nainsuficiência cardíacaavancada

ProspetivoNãorandomizado

15 Doentes com IC NYHAIII-IV

N/A Índice cardíacoPressõesenchimento VE eVDResistênciavascular periférica

Igual aumento doíndice cardíacoMilrinona teve maiordescida dos valoresdas pressões deenchimento do VE eVD e das resistênciasvascularesperiféricas

OPTIME-CHFCuffe et al.200233

Avaliar o impacto dautilizacão de milrinona ouplacebo em adicão àterapêutica «standard» emdoentes hospitalizados porinsuficiência cardíaca

Randomizado 949 Hospitalizacão por ICNYHA II-IVFEVE < 40%

Necessidade deinotrópico i.v.Síndrome coronáriaagudaFA mal controladaTaquicardiaventricular/fibrilhacãoventricular

Dias dehospitalizacão nos60 dias apósrandomizacão.Eventos adversos

Sem diferencas nosdias dehospitalizacão.Milrinonaapresentou maisefeitos adversos

ADHEREAdams et al.200534

Compara a mortalidade emdoentes com IC agudamedicados com um dequatro agentes vasoativos(nitroglicerina, nesiritide,milrinona e dobutamina)

Registo 65 180 Doentes admitidos emhospitais de agudoscardíacos e com odiagnóstico de IC

Diagnóstico principalnão ser IC

Mortalidadehospitalar

Tempo de estadiahospitalar

Maior mortalidade etempo de estadiahospitalar nosdoentes sobinotrópicos do quenos sobvasodilatadores(milrinona 12,3%,mobutamina 13,9%,nitroglicerina 4,7%,nesiritide 7,1%)

Choque

cardiogénico

---

fármacos

inotrópicos

e

vasopressores

689

Tabela 2 (Continuação)

Nome do estudo,autores, ano

Objetivos Tipo estudo n Populacão Endpoints Resultados

Critérios inclusão Critérios exclusão

PROMISEPacker et al.199135

Determinar o efeito damilrinona oral (versus

placebo) na mortalidade dedoentes com IC avancadaque se mantêmsintomáticos apesar daterapêutica convencional

Randomizado 1008 NYHA III-IVFEVE < 35%Sob digoxina,diuréticos e IECA

Doenca valvularobstrutivaMiocardite agudaCardiomiopatiahipertróficaAmiloidose cardíacaPatologia tiroideia nãocontrolada

Mortalidadecardiovascularhospitalar

Aumento damortalidade nosdoentes sobmilrinona

Gorodeski et al.200937

Investigar o impacto namortalidade entre a escolhade milrinona ou dobutaminaem doentes com ICdependentes de inotrópicos

Caso-controlo 112 IC dependente deinotrópicos

N/A Sobrevida Sem diferencas namortalidade entredobutamina emilrinona

Pamboukian et al.199938

Determinar os efeitos damilrinona na resistênciavascular pulmonar

ObservacionalRetrospetivo

19 Doentes candidatos atransplante cardíacocom hipertensãopulmonar

N/A Resistênciavascular pulmonarDébito cardíacoPressão art.PulmonarPECP

A milrinona diminuia resistênciavascular pulmonar, apressão da art.pulmonar e a PECPcom aumento dodébito cardíaco

REVIVE II

Packer et al.201345

Avaliar a eficácia eseguranca do levosimendan(versus placebo) emdoentes com IC aguda

Randomizado 700 Hospitalizacão por ICagudaFEVE < 35%

Entubacão orotraquealPAS ≤ 90 mmHgFC > 120 bpmAngina nas 6 h préviasCVE nas 4 h préviasObstrucão valvularAVC/AITInsuficiência hepáticaInsuficiência renal(Cr. >5 mg/dl)DPOC severaAnemia Hb < 10 g/dlInfeccão ativaK+ < 3,5/ > 5,4 mEq/LHistória de torsades de

pointes

MorteSintomasAgravamento ICBNP

Mortalidade aos14 dias semelhanteGrupo doLevosimendan:- alta mais precoce- diminuicão do BNPaos 5 dias maismarcada

Niveis de BNP aos31 diassobreponíveis

690

J.

Am

ado

et

al.

Tabela 2 (Continuação)

Nome do estudo,autores, ano

Objetivos Tipo estudo n Populacão Endpoints Resultados

Critérios inclusão Critérios exclusão

LIDOFollath et al.200246

Comparar os efeitos dolevosimendan com os dadobutamina na performancehemodinâmica e «outcome»

clínico em doentes combaixo débito cardíaco

Randomizado 203 Hospitalizacão por ICcom baixo débitocardíaco e necessidede inotrópicosDeterioracão de ICcrónica apesar deterapêutica óptimaIC severa após cirurgiacardíacaIC aguda comFEVE < 35%Índice car-díaco < 2,5 L/min/m2

PECP > 15 mmHg

Idade < 21 anosIdade fértil se mulherCardiomiopatiahipertrófica ourestritivaDoenca valvularestenóticaDor torácica narandomizacãoTV/FV nas últimas duassemanasFC > 120 bpmPAS < 85 mmHgInsuficiência renalseveraInsuficiência hepáticaTamponamentocardíacoChoque sépticoSDRA

Melhoriahemodinâmica às24 h:- aumento de 30%ou mais no débitocardíaco- diminuicão daPECP de 25%

MortalidadeNúmero de diasaté novointernamento

Levosimendanconseguiu melhoriahemodinâmicasuperior àdobutamin.Menor mortalidadeaos 180 dias com olevosimendan(26 versus 38%)

LEAFHusebye et al.201247

Avaliar a eficácia eseguranca do levosimendan(versus placebo) emdoentes com EAM com SST,submetidos a angioplastia1.◦, complicada por ICsintomática

ProspetivoNãorandomizado

61 EAM com SST apósangioplastia 1.◦ com:- abertura de vasoculprit

- alteracões em pelomenos três segmentosdo VE- insuficiência cardíacacom um dos seguintes:Edema agudo depulmão, Necessidadede CPAP ou ventilacãoinvasiva, necessidadede diuréticos ev porcongestão, oligúriapersistente- choque:PAS < 90 mmHg,hipoperfusão sistémica

< 20 anosFC > 120 bpmChoque sépticoSDRACr. > 450 umol/LInsuficiência hepáticaseveraObstrucão saída do VEsignificativaAlergia a um dosfármacosAnemiaGravidez

Alteracão doíndice demotilidade do VEAlteracão doNT-Pro BNPTamanho enfarteaos 42 diasTempo até MACE(morte, EAM nãofatal,revascularizacão,reospitalizacãopor IC)

Levosimendanmelhora o índice demotilidade do VEpós EAM.

MACE igual nos doisgrupos

Choque

cardiogénico

---

fármacos

inotrópicos

e

vasopressores

691

Tabela 2 (Continuação)

Nome do estudo,autores, ano

Objetivos Tipo estudo n Populacão Endpoints Resultados

Critérios inclusão Critérios exclusão

PORTLANDSilva-Cardoso et al.200948

Avaliar a eficácia clínica eseguranca do levosimendanno tratamento da IC agudasistólica na prática clínicadiária

ProspetivoNãorandomizado

129 NYHA III-IVFEVE < 40%Descompensacão de ICcom necessidade deinotrópicos

ChoqueTaquiarritmia nãocontroladaAngina em repouso oupós EAMHistória de torsades de

pointes

Obstrucão mecânica doenchimento ou daejecão do VEInsuficiência renalsevera (Cr. > 3 mg/dl)Insuficiência hepáticaseveraAnemia (Hb < 9 g/dl)GravidezAlergia aolevosimendan

Proporcão dedoentes nos quaiso levosimendan éseguro e eficaz às24 h

Proporcão dedoentes nos quaiso levosimendan éseguro e eficaz aoscinco dias

Levosimendan foieficaz e seguro comaparente melhoriasintomática.

Reducão deinternamentos aosseis meses nosdoentes tratadoscom levosimendan

Samimi-Fard et al.200749

Determinar o efeito nasobrevida a longo prazo dolevosimendan comparadocom dobutamina emdoentes com EAM comsupraST e angioplastiaprimária que desenvolvemchoque cardiogénico

Randomizado 22 EAM com SSTsubmetido aangioplastia 1.◦ echoque cardiogénico

Enfarte com disfuncãodo ventrículo direitoTaquicardia ventricularRegurgitacão mitralsignificativa

Mortalidade aos12 meses

Mortalidade aos12 meses igual entreos dois grupos

692

J.

Am

ado

et

al.

Tabela 2 (Continuação)

Nome do estudo,autores, ano

Objetivos Tipo estudo n Populacão Endpoints Resultados

Critérios inclusão Critérios exclusão

Fuhrmann et al.200850

Investigar os efeitos dolevosimendan e daenoximona no choquecardiogénico refratário quecomplica o EAM

Randomizado 32 Choque cardiogénicorefratário apósrevascularizacão, balãointra-aórtico,fluidoterapia einotrópicos.Índice car-díaco < 2,5 L/min/m2

PECP ≥ 8 mmHgSinais de hipoperfusão

Complicacão mecânicado EAMDoenca valvularestenóticaTaquicardia ventricularHemorragia majorInsuficiência hepáticaseveraSépsisChoquecardiogénico > 24 h

Mortalidade aos 30dias

Levosimendanapresentou menormortalidade queenoximona (31,3versus 62,5%)

Russ et al.200951

Comparar os efeitos dolevosimendan na funcão doVE e VD em doentes comchoque cardiogénico apósEAM

Observacional 25 EAM e choquecardiogénico

N/A Índice cardíaco doVE e VDResistênciavascular pulmonar

Levosimendanmelhora osparâmetroshemodinâmicos nafuncão do VE e doVD

Jolly et al.200557

Examinar os efeitos davasopressina no índicecardíaco e débito urinárioem doentes com choqueapós EAM

Retrospetivo 30 Choque nos 1.◦s cincodias após EAM.Terapêutica comdopamina quenecessitou denoradrenalina ouvasopressinaDoentes com cateterarterial pulmonar

N/A PAMÍndice cardíacoPECP

Vasopressina teveaumento da PAM,sem efeitos noíndice cardíaco ouna PECP

AIT: acidente isquémico transitório; AVC: acidente vascular cerebral; CVE: cardioversão elétrica; DPOC: doenca pulmonar obstrutiva crónica; EAM: enfarte agudo do miocárdio; EAM comSST: enfarte agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST; FEVE: fracão de ejecão do ventrículo esquerdo; FC: frequência cardíaca; IC: insuficiência cardíaca; N/A: nãoapresentados; PAM: pressão arterial média; PAS: pressão arterial sistólica; PECP: pressão de encravamento capilar pulmonar; VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo.

Choque cardiogénico --- fármacos inotrópicos e vasopressores 693

provavelmente o efeito aditivo de inotrópicos não traz bene-fícios na mortalidade da insuficiência cardíaca avancada.

Contudo, na falta de alternativas os agentes inotrópi-cos e vasopressores continuam a ser essenciais no manusea-mento de doentes em choque cardiogénico59, com oobjetivo de evitar hipoperfusão tecidual e consequentedisfuncão multiorgânica, devendo para isso ser mantida umapressão arterial média acima de 65-70 mmHg60.

Nas guidelines de insuficiência cardíaca europeias61,recomendam nos doentes hipotensos, com hipoperfusão ouem choque a utilizacão de um inotrópico (dando o exemploda dobutamina), classe IIa, e a utilizacão de um vasopressor(noradrenalina ou dopamina) em doentes sob terapêuticacom inotrópico, com o objetivo de elevar a pressão arteriale melhorar a perfusão, classe IIb. As guidelines de insuficiên-cia cardíaca americanas (ACC/AHA)62 recomendam, classeI, a utilizacão de fármacos inotrópicos, sem fazerem refe-rência a nenhum fármaco em específico, quanto a fármacosvasopressores aparecem no texto como podendo ser uti-lizados, sem classe de recomendacão e sem referência aqualquer fármaco em específico.

Assim, atualmente, a utilizacão dos fármacos para estefim varia de acordo com a experiência dos profissionais desaúde e condicões de cada centro, como ficou demonstradopor Xian-Bo et al.63, sendo sugerido que se devia melhorar aformacão médica na área dos agentes vasoativos no choquecardiogénico e uniformizar o tratamento.

Como consequência de tudo o que foi exposto, os auto-res acreditam que, à luz dos conhecimentos atuais, serárecomendável a utilizacão de fármacos inotrópicos e vaso-pressores nas doses mínimas e apenas durante o períodode tempo estritamente necessário, seguindo-se o esquematerapêutico proposto no diagrama1.

A noradrenalina, como sugerem as guidelines da Socie-dade Europeia de Cardiologia54 e após os dados do estudoSOAP II26, deverá ser o fármaco de escolha em doentes emchoque cardiogénico, hipotensos e com vasoplegia. Deverátambém ser ponderada a associacão de vasopressina naque-les com necessidade de doses elevadas de noradrenalina ounos doentes instáveis do ponto de vista do ritmo cardíaco,nos quais seja pouco seguro aumentar a dose de noradrena-lina.

Quanto aos agentes inotrópicos, deverão ser reservadospara situacões de baixo débito cardíaco como terapêuticaprovisória. A dobutamina poderá ser o fármaco a conside-rar em doentes com disfuncão ventricular esquerda isolada,enquanto em doentes com resistência pulmonar elevadae disfuncão ventricular direita parece haver benefício nautilizacão de inibidores da PDE ou levosimendan. Estes doisfármacos são ainda a opcão mais pertinente em doentes sobterapêutica prévia com betabloqueante, uma vez que atuamindependentemente dos recetores beta-adrenérgicos.

A adrenalina demonstrou também ser um fármaco quepoderá ser utilizado em situacões de choque cardiogénicocom seguranca semelhante aos restantes, sendo, por isso,de ponderar a sua utilizacão em associacão aos descritoscaso estes não resultem na subida de pressão arterial.

A dopamina aparenta ser o fármaco com mais efeitosadversos e sem aparentes benefícios, pelo que merece tercada vez mais, um papel limitado no tratamento de doentesem choque, assim como fica evidente nas guidelines de EAMcom supradesnivelamento de ST americanas (ACC/AHA)64,

onde não é sugerida a utilizacão de nenhum inotrópico ouvasopressor específico, mas é salientado que a dopaminadeve ser evitada.

O agente inotrópico «ideal» será aquele que consigaaumentar o débito cardíaco e diminuir as pressões deenchimento ventricular, sem efeitos secundários e comreducão da mortalidade, continuando a ser um objeto deinvestigacão no tratamento do choque cardiogénico65. Oomecamtiv mecarbil é um novo fármaco com resultados pro-missores na insuficiência cardíaca estável, que apresentaefeito inotrópico ao ativar a miosina cardíaca29. As tera-pêuticas genéticas constituem outra inovacão na área dainsuficiência cardíaca, com resultados favoráveis em estudosde fase II

66. Aguardam-se resultados de estudos com estesnovos agentes terapêuticos.

No ensaio IABP-SHOCK II67 ficou demonstrado que cercade 40% dos doentes em choque sob terapêutica inotrópicaou vasopressora acabam por morrer. A maioria dos doentesem choque cardiogénico falece nos primeiros três dias6,67,sendo por isso necessário, além de instituir a terapêuticafarmacológica, ponderar a implantacão de dispositivos desuporte circulatório mecânico o mais precocemente possí-vel. Nos estudos com dispositivos de suporte circulatóriomecânico68, os resultados descritos em termos hemodinâ-micos parecem ser promissores, sendo a sua implantacãorecomendada nos doentes que permanecem em choque apósa instituicão de terapêutica inotrópica e vasopressora. Aindaassim, a mortalidade destes doentes permanece elevada,fazendo pensar que nem sempre a instituicão destas tera-pêuticas trará os benefícios pretendidos69,70. Aguardam-seresultados de ensaios clínicos que indiquem quais os melho-res dispositivos em cada situacão e qual o momento idealpara a sua implantacão.

Em Portugal foram publicados, em 2009, dados doregisto nacional de síndromes coronárias agudas71, com22 482 doentes inseridos entre 2002-2008. Neste registo, 7%dos doentes foram medicados com catecolaminas, 50% dosquais por choque cardiogénico. Apesar da falta de dados nonosso país quanto à utilizacão de suporte circulatório mecâ-nico, sabe-se que o número de doentes com acesso a estasterapêuticas é pequeno, sendo, seguramente, benéfica acriacão de redes de referenciacão para o choque cardiogé-nico.

Conclusões

O único tratamento que demonstrou diminuicão da mor-talidade no choque cardiogénico, até à data, foi arevascularizacão emergente.

A escolha do fármaco, ou combinacão de fármacos, maisadequado ao tratamento do choque cardiogénico permaneceainda controversa, sendo necessários mais estudos aleatori-zados nesta área.

Os doentes em choque cardiogénico refratário a terapêu-tica médica têm um prognóstico reservado, podendo algunsbeneficiar de terapêuticas de suporte circulatório mecânico.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

694 J. Amado et al.

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Choque cardiogénico --- fármacos inotrópicos e vasopressores 695

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