6 防癆雜誌2013年夏季號

抗結核藥物引發肝毒性機轉與特定基因的關聯性

　前言

結核病仍然是目前世界上主要的傳染

性疾病之一，根據聯合國的統計，每年仍

然有約��0萬人遭到結核菌的感染，且每

年仍約有多達1�0萬人死於結核病 ，可見

結核病於今日，仍然是全世界急需處理的

重要問題之一。

目前結核病初次治療的基本處方為

2個月的rifampicin (R)、isoniazid (H)、

pyraz inamide (Z)和ethambuto l (E)

(2RHZE)加上隨後�個月的rifampicin和

isoniazid (�RH)。雖然這樣的治療方式對

於一般非抗藥性的結核病是很有效的，然

而結核病治療的成功至少需要連續服用抗

結核藥物長達6個月以上的時間，其實這

對結核病患而言是個長期的抗戰，再者，

為了減少結核菌抗藥性的問題以及確保治

療的真正有效性，一般會同時使用多種藥

物合併治療結核病，也因此會在多種藥物

間的交互作用以及加成性效果的影響下，

產生許多的副作用，造成病患身體的不

適，影響服藥的順從性，甚或因為嚴重的

副作用而影響病患的生命安全，因而不得

不暫停原有的治療。

抗結核藥物所造成的肝毒性是治療期

間最常見且最嚴重的副作用之一；在常用

的第一線藥物中，isoniazid、rifampicin和

pyrazinamide皆有文獻指出有造成肝毒性

的可能，而同時合併使用這些藥物更會造

成肝毒性的機率大大的增加。根據統計，

抗結核藥物所造成的肝毒性其發生機率約

為2%到2�%，而pyrazinamide被認為是第

一線藥物中，最容易造成肝毒性者。由於

抗結核藥物所造成的肝毒性容易導致治療

的中斷甚至最終治療失敗，設法了解抗結

核藥物造成肝毒性的成因以及找出能夠在

治療便加以預測的相關危險因子，以期能

夠事先預防或是於治療時密切監測，是相

當重要的努力方向之一。

　致病機轉

事實上，目前對於抗結核藥物造成

■ 鄒長志　行政院衛生署胸腔病院一般內科醫師

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2013年夏季號

肝臟毒性的生化與病理機轉目前並不十分

清楚。以臨床藥理病理學的觀點來看，有

學者認為抗結核藥物所造成的肝臟毒性

和使用的藥物劑量成正相關，使用的劑

量越高，越有可能引發肝臟毒性，這也

就是所謂的劑量相關肝毒性(dose-related

toxicity)；也有學者以此論點作為基礎，

因而致力於研究，設法嘗試利用血清藥物

濃度作為預測抗結核藥物引發肝臟毒性

的監測與指標，然而卻一直無法找出血清

藥物濃度與抗結核藥物引發肝臟毒性之

間的相關性。也有專家認為部分的抗結

核藥物引發的肝臟毒性，可能是以過敏

反應的機制所造成，尤其是當病人合併

出現有皮疹、發燒、關節疼痛以及血中

嗜伊紅性球升高的情形時，其可能性更

高。目前許多學者傾向認為抗結核藥物所

造成的肝臟毒性為一種特異體質的反應

(idiosyncratic reaction)，這和某些病人的

特殊體質有關，其中或許涉及到某些基因

的變異，導致藥物代謝機轉的異常或是引

發特殊免疫反應的發生。這代表此種藥物

反應是很難加以事先預測的，而且和劑量

相關肝毒性的觀念不同，發生肝毒性的機

率並非和藥物劑量成正相關性，相對的，

再低的劑量都有可能會引發此種特異體質

的反應發生。雖然如此，但是較低的劑量

似乎可以降低發生此種特異反應的可能

性。特異體質的反應可能影響身體的任何

地方，引起免疫球蛋白E媒介型反應(IgE-

mediated reactions)以及反應性代謝物症

候群(reactive metabolite syndromes) ，產

生有毒的代謝物質，造成傷害。

而另一方面，若以分子生物學的角

度來看，有毒代謝物質的產生被認為可能

是產生抗結核藥物引發肝臟毒性的主要原

因，抗結核藥物於肝臟代謝過程所需的某

些酵素變異則可能與促成這些有毒代謝物

質的產生有關，像是N-acetyl transferase

2 (NAT2)、glutathione S-transferase

M1(GSTM1)、glutathione S-transferase

T1(GSTT1)、cytochrome P��0 2E1

等。例如以 INH來說，目前認為其於肝

臟代謝的機轉，可能是先透過NAT2代

謝成acetylisoniazid，接著再水解成為

acetylhydrazine；Acetylhydrazine再接著

透過cytochrome P��0 2E1(CYP2E1)被氧

化成為許多具有肝毒性的代謝物質，而其

中某些具肝毒性的中間代謝物質能夠進一

步透過GST酵素進行去毒性的代謝反應，

減少其對肝臟的傷害。而除了上述所說的

代謝路徑之外，INH也可以透過其它路徑

直接水解為具有肝臟毒性的hydrazine。至

於其他的第一線抗結核藥物如R或是Z，其

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相關代謝路徑則還不十分清楚。

上面所列的各種參與抗結核藥物代謝的

酵素，其基因的變異性是否會影響到酵素本

身的活性，而進一步影響到藥物和相關有毒

物質的代謝，進而對肝臟造成傷害或是形成

保護的效果則不得而知。因此，許多學者設

法利用這些酵素的基因變異來探討其與抗結

核藥物所造成肝毒性之間的關聯性。

　基因的關連性

由於INH的肝臟代謝機轉假設，是第

一線的抗結核藥物中較為清楚且被接受

的，因此其代謝過程的可能所需酵素，例

如NAT2、CYP2E1和GST便成為了主要

的臨床研究對象。然而，雖然有許多的相

關基因研究於這幾年間發表，設法找出這

些藥物代謝酵素的基因變異性與抗結核藥

物引發肝毒性的相關性，可是卻一直無法

得到一個一致性的共識或結果，不論是

NAT2、CYP2E1還是GST酵素基因。

GST被認為是抗結核藥物代謝過程

中，不可或缺的重要酵素，在藥物去毒性

機轉中扮演著關鍵角色。其中的2種主要

亞型，GSTM1和GSTT1在人體中是以多

型態性(polymorphic)的基因型存在，因

此在不同的人身上，其酵素表現出來的功

能活性會有所不同，是否可以利用此酵

素的基因型態加以預測病人服用抗結核

藥物後引發肝炎的可能性便是值得探討

的地方。帶有GSTT1和GSTM1缺失基因

型(null genotype)變異的患者可能導致無

法產生任何有功能的酵素。在2001年，

Roy等人發表一篇病例對照式研究(case-

control study)，分別收集33位因服用抗結

核藥物而導致肝毒性的病人，以及另外33

位服用抗結核藥物而無肝臟副作用產生的

病患做為對照組。研究進一步利用聚合　

連鎖反應(Polymerase Chain Reaction，

PCR)分析每位病人DNA序列中的NAT2和

其GSTM1和GSTT1酵素的基因型態。結

果發現，GSTM1基因的缺失型變異於肝毒

性組別明顯高於對照組(1�.�2%比�.2�%,

P<0.0�)；至於GSTT1和NAT2的基因型

態則於實驗組和對照組之間無明顯的差異

性。作者認為：GSTM1基因的缺失型變

異可以做為病人服用抗結核藥物時的產生

肝毒性副作用的預測指標。但是Leiro等人

於200�年發表的研究結果卻呈現相反的

結論：此篇以白種人為樣本的研究結果發

現，GSTT1缺失基因型變異和抗結核藥物

引發肝臟毒性之間有統計上的相關性，勝

算比(odds ratio，簡稱OR)為2.6(��%信

賴區間1.0�-6.2�，P=0.03)，但GSTM1缺

失基因型變異則無(勝算比為0.�3，��%信

賴區間0.31-1.�3，P=0.��)。除了上述的

2篇研究之外，還有其他的相關文章致力

於找出GST酵素基因與抗結核藥物引發肝

臟毒性之間的相關性，但是不同研究之間

仍無法得到一致性的結論。而除了GST酵

素基因以外，有關NAT2和CYP2E1酵素基

因的相關研究也是如此，有研究認為這些

基因的變異和抗結核藥物引發肝臟毒性有

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關，也有研究認為無關。除了上述的酵素

基因以外，也有其他的基因被當作相關的

研究對象，例如Manganese superoxide

d i smutase (MnSOD)、NAD(P)H、

Quinone oxidoreductase (NQO1)等，但

是同樣還無法得到一致性的相關結論。

研究結論間的差異性除了不同的研究

間本身不一致的結果外，研究樣本的不足

以及缺乏足夠的統計效力也是可能造成此

不一致的原因之一，因此有學者嘗試透過

統合分析(Meta-analysis)的方式，收集所

有相關的臨床研究，進行資料間的比較與

統合分析，希望能夠得到一個較明確的結

論。在200�年，Sun等人發表一篇統合分

析的研究，設法針對NAT2、CYP2E1、

GSTM1和GSTT1等酵素的基因變異性做

研究，找出其和結核病人服用抗結核藥

物後產生肝毒性的相關性。文章透過網

路醫學文獻資料庫共收集了自1�66年到

200�年�月以前相關的醫學研究文章，最

後共納入�篇符合的文章進行統合分析，

其中分別有�篇研究有針對NAT2、�篇針

對CYP2E1、而有2篇針對GST作探討。

分析結果發現，抗結核藥物產生肝毒性

與各種基因變異的勝算比分別為：NAT2

同型合子變異基因型(mt/mt)1.�3(��%信

賴區間0.�1-�.62)、CYP2E1同型合子變

異基因型(*1A/*1A)2.22(��%信賴區間

1.06-�.66)、GSTM1同型合子缺失基因型

(null/null)2.62(��%信賴區間1.��-�.��)、

G S T T 1 同型合子缺失基因型 ( n u l l /

null)1.1�(��%信賴區間0.61-2.2�)。至於

針對亞洲人的抗結核藥物產生肝毒性與

NAT2同型合子變異基因型(mt/mt)和混合

基因型(w/w + w/mt)其勝算比為2.�2(��%

信賴區間1.��-�.26)。作者認為，NAT2

基因變異(mt)、CYP2E1基因變異(*1A)和

GSTM1基因缺失(null)與抗結核藥物導致

的肝毒性有關，至於GSTT1基因缺失(null)

則無法得到統計上的相關性。

然而，即使透過統合分析得到一整

合性的結果，相關的臨床研究仍然於之後

不斷發表，並且許多得到與上述的結論不

一致的結果，這使得抗結核藥物引發肝毒

性與特定酵素基因之間的真正關聯性仍然

莫衷一是。例如2012年在臨床藥學與治

療學期刊刊登了一篇相關的於巴西進行的

臨床前瞻性世代研究(prospective cohort

study)，研究主要收集從2006年到2011

年接受抗結核藥物治療的1��位病人，並

將這些病人透過聚合　連鎖反應分析其

GSTM1和GSTT1的基因型態。此外，也

將病人治療過程的相關病程和檢驗紀錄加

以分析統計，尤其是肝炎相關的檢驗數據

和記錄。研究發現，抗結核藥物所造成的

肝毒性其發生率約為33.3%(��/1��位)；

其中，B型肝炎感染和接受治療前較高的

血清轉胺　(alanine aminotransferase)數

值與抗結核藥物造成肝毒性有較高的相關

性，可作為治療前預測的指標。然而，不

論是GSTM1還是GSTT1，其缺失基因型

似乎並不會增加抗結核藥物造成肝毒性

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的機率。作者進一步將產生肝毒性的病

患依照其臨床嚴重程度加以分類，發現

GSTM1的缺失基因型患者其產生肝毒性

時易有較嚴重程度的表現，代表GSTM1

的基因型態可作為抗結核藥物造成肝毒

性時嚴重程度的預測指標。作者認為，

GSTM1和GSTT1的基因型態於研究當中

並未發現與抗結核藥物所造成的肝毒性有

相關性，這可能代表抗結核藥物所造成的

肝毒性並非只有基因，而是多種因素交互

促成的結果。

一些後來的臨床研究對於GSTM1基

因缺失和肝毒性的相關性結論與Sun等

人於200�年發表的統合分析結論是一致

的，但是，除了上述巴西進行的臨床前瞻

性世代研究之外，也有一些臨床研究傾

向得到與Sun等人發表的統合分析結論相

異的結果。至於其他酵素基因如NAT2、

CYP2E1，於之後的許多臨床研究結果也

仍存在著很大的分歧性，這代表目前想要

利用特定酵素基因的變異作為結核病患服

用藥物後產生肝毒性的危險性評估，並且

進一步加以事先預防或密切監測，現階段

暫時仍不可行。

　結論

抗結核藥物所造成的肝毒性是治療

期間最常見且最嚴重的副作用之一，而

第一線藥物中的isoniazid、rifampicin和

pyrazinamide皆有造成肝毒性的可能。臨床

上有越來越多的研究針對某些特定肝臟酵素

於基因上的變異性作分析，試著找出抗結核

藥物引發肝毒性與特定基因的關連性，但是

一直無法得到一致性的結論。而造成臨床研

究無法得到一致性結果的原因，除了缺乏足

夠龐大的樣本數與研究病人數，還有足夠的

前瞻式研究以及足夠的統計效力之外，目前

對於抗結核藥物引發肝毒性的真正機轉其實

還不清楚，在這樣的情況下要想利用肝臟酵

素基因作為預測產生肝毒性的可能性自然會

很困難。再者，肝臟酵素的活性不單單只是

取決於基因的變異型態，舉凡像是種族間的

差異、性別、年齡、其他合併疾病史、生活

型態或是其他服用的藥物都有可能直接或是

間接影響到肝臟酵素的活性與功能；況且，

單一種抗結核藥物於肝臟的代謝可能就能透

過不同的路徑進行，而一條路徑往往也需許

多的酵素接連發揮作用，因此，在無法排除

其它影響因子的情況下，要找出單一酵素基

因與抗結核藥物造成肝毒性的相關性是很難

達成的。即使如此，現有的相關研究仍能讓

我們推測出抗結核藥物造成肝毒性與特定酵

素基因於某些方面上的關聯性，例如造成肝

臟毒性後的嚴重程度或是不同種族所造成酵

素本質上的差異性。未來仍然需要更多嚴謹

的大型臨床研究，不斷反覆驗證，也需要對

於抗結核藥物於肝臟代謝的分子生物機轉有

更詳細清楚的了解，才可能將利用特定基因

作為預測抗結核藥物引發肝毒性的想法實行

於臨床上，使結核病的治療與副作用的處理

和預防能夠更上一層樓，這對於結核病患將

是很大的助益。