ケイ素置換基を導入した光癌治療薬の開発 - JST2011年度-2016年度(5年間)...
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ケイ素置換基を導入した光癌治療薬の開発 ケイ素置換基を導入した光癌治療薬の開発 群馬大学大学院工学研究科 群馬大学大学院工学研究科 応用化学・生物化学専攻 応用化学・生物化学専攻 堀内 堀内 宏明 宏明 光癌治療薬 光癌治療薬 O O 2 1 O O 2 赤色光 赤色光 Singlet oxygen Singlet oxygen + + Si Si 腫瘍 腫瘍 赤色光 赤色光 治癒 治癒 ! !
Transcript of ケイ素置換基を導入した光癌治療薬の開発 - JST2011年度-2016年度(5年間)...
ケイ素置換基を導入した光癌治療薬の開発ケイ素置換基を導入した光癌治療薬の開発
群馬大学大学院工学研究科群馬大学大学院工学研究科応用化学・生物化学専攻応用化学・生物化学専攻
堀内堀内 宏明宏明
光癌治療薬光癌治療薬OO22
11OO22
赤色光赤色光
Singlet oxygenSinglet oxygen+ + SiSi 腫瘍腫瘍
赤色光赤色光
治癒治癒!!
悪性腫瘍（ガン）は、現在、日本の死亡要因の第1位を占めており、死因全体の約30％にも達する。
悪性腫瘍（癌）悪性腫瘍（癌）
患者のQOL (Quality of Life)の著しい低下
外科手術
副作用があり、治療が長期間に及ぶ
放射線治療、化学療法、免疫治療
治癒後の機能障害
もっと患者への負担の少ない治療法も必要
再発や転移をきたした場合の治療は困難
さらに・・・
光線力学療法光線力学療法(Photodynamic Therapy: PDT)(Photodynamic Therapy: PDT)
1.1.腫瘍への集積腫瘍への集積
治癒治癒!!
攻撃攻撃
赤色光照射赤色光照射治療薬治療薬
腫瘍腫瘍
静脈注射静脈注射
腫瘍部分でのみ治腫瘍部分でのみ治
療薬の蛍光が観測療薬の蛍光が観測されている。されている。
数時間待つ
3.3.光増感光増感
OO22
11OO222.2.光吸収光吸収
治療薬治療薬
光化学反応を利用した癌治療法光化学反応を利用した癌治療法
治療薬だけでは治療薬だけでは
何の毒性もない何の毒性もない
(PDTハンドブックより)
一重項酸素一重項酸素((活性酸素種活性酸素種))
光線力学療法の特徴光線力学療法の特徴
腫瘍への集積腫瘍への集積
治癒治癒!!
光照射光照射治療薬治療薬
腫瘍腫瘍
静脈注射静脈注射
長所長所
短所短所
○ 注射と光照射だけの治療のため、低負担（外科手術困難な患者にも適用可能な場合も多い）
○ 二重の腫瘍選択性によって腫瘍だけにダメージを与え、正常組織は温存できる（Quality of Lifeの維持）
○ 他の治療法との併用可能（相乗効果あり）
○ 術後一定期間、光線過敏症を引き起こす○ 現状では腫瘍サイズが大きい場合、効果が低い
腫瘍選択性①腫瘍選択性①
腫瘍選択性②腫瘍選択性②
応用範囲応用範囲
医療医療((保険適用保険適用))
早期肺癌早期肺癌早期食道癌早期食道癌
胃癌胃癌早期子宮頸癌早期子宮頸癌
シミシミそばかすそばかすほくろほくろニキビニキビetc.etc.
加齢性黄斑変性症加齢性黄斑変性症
美容美容
光診断光診断 (Photodynamic Diagnosis: PDD)(Photodynamic Diagnosis: PDD)
治療薬治療薬腫瘍腫瘍
光照射光照射蛍光蛍光
赤く光っている部分赤く光っている部分((腫瘍腫瘍))を切除を切除
わずかに残留した癌細胞はわずかに残留した癌細胞は光照射し、光照射し、PDTPDT治療治療
1.1.腫瘍への集積腫瘍への集積
治癒治癒!!
光癌治療薬に求められる主な効率光癌治療薬に求められる主な効率
1. 1. 腫瘍への選択的集積効率腫瘍への選択的集積効率a) a) 高い腫瘍組織への取り込み効率高い腫瘍組織への取り込み効率b) b) 高い細胞による取り込み効率高い細胞による取り込み効率c) c) 高い正常組織からの代謝効率高い正常組織からの代謝効率d) d) 低い腫瘍からの代謝効率低い腫瘍からの代謝効率
2. 2. 赤色光に対する高い光吸収効率赤色光に対する高い光吸収効率3. 3. 高い一重項酸素の光増感効率高い一重項酸素の光増感効率
AttackAttack
2.2.光吸収光吸収 &&3.3.光増感光増感
赤色光赤色光
吸収効率
吸収効率
波長波長 / nm/ nm10001000 20002000600600400400200200
100100101011
0.10.10.010.01
10001000
赤血球赤血球
治療薬治療薬
腫瘍腫瘍
生体組織の光学窓生体組織の光学窓
水水
静脈注射静脈注射3.3.光増感光増感
OO22
11OO222.2.光吸収光吸収
治療薬治療薬
光癌治療薬として期待されている化合物群光癌治療薬として期待されている化合物群
1. 1. 腫瘍への選択的集積効率腫瘍への選択的集積効率a) a) 高い腫瘍組織への取り込み効率高い腫瘍組織への取り込み効率b) b) 高い細胞による取り込み効率高い細胞による取り込み効率
c) c) 高い正常組織からの代謝効率高い正常組織からの代謝効率d) d) 低い腫瘍からの代謝効率低い腫瘍からの代謝効率
2. 2. 赤色光に対する高い光吸収効率赤色光に対する高い光吸収効率3. 3. 高い一重項酸素の光増感効率高い一重項酸素の光増感効率
N
NH N
HN
ポルフィリン類縁体
N
NHN
N
N
HNN
N
フタロシアニン類縁体 フラーレン類縁体
O
O
ヒペリシン類縁体
実用化されている光癌治療薬実用化されている光癌治療薬
フォトフリンフォトフリン レザフィリンレザフィリン
N
NH N
HN
O
HO2C CO2H n
((oligomeroligomer))
3939万円万円/100mg/100mg1919万円万円/75mg/75mg
N
NH N
HN
NaOOCO
COONa
HHMe
COONa
NaOOC
文部科学省・特別教育研究経費・連携融合事業文部科学省・特別教育研究経費・連携融合事業「ケイ素を基軸とする機能性材料の開拓」「ケイ素を基軸とする機能性材料の開拓」 採択採択
20052005--20072007年度年度 (3(3年間年間))
ケイ素科学国際教育研究センターケイ素科学国際教育研究センター 設立設立
20082008年年
20112011年度年度--20162016年度年度 (5(5年間年間))
文部科学省・概算要求文部科学省・概算要求 特別経費特別経費エレメントイノベーションエレメントイノベーション 採択採択
ケイ素科学技術研究会ケイ素科学技術研究会 設立設立
ケイ素＆炭素を中心とした元素の特性を最大限ケイ素＆炭素を中心とした元素の特性を最大限利用した機能性物質の研究開発を行う利用した機能性物質の研究開発を行う
19601960年代年代 永井洋一郎教授により、群馬大学でケイ素化学の研究が開始永井洋一郎教授により、群馬大学でケイ素化学の研究が開始
研究背景研究背景
私たちの研究グループの取り組み私たちの研究グループの取り組みFluorescenceFluorescence
ff = = 0.140.14
ff = = 0.340.34
ff = = 0.320.32
ff = = 0.950.95
OrganometallicsOrganometallics 1996, 1996, 15, 15, 1067.1067.
PhosphorescencPhosphorescencee
pp = 0.15= 0.15
pp = 0.72= 0.72
Chem. Chem. LettLett.. 20062006, , 3535, 64., 64.
Triplet YieldTriplet Yield
TT = = 0.160.16
TT = = 0.560.56
ISOS XIVISOS XIV 2005.2005.
Chem. Chem. LettLett.. 19981998, 471. , 471.
AbsorptionAbsorption
OrganometallicsOrganometallics 1996, 1996, 15, 15, 1067.1067.
= 8300 M= 8300 M--11cmcm--11
@375 nm@375 nm
= 14000 M= 14000 M--11cmcm--11
@400 nm@400 nm室温でもリン光を示す室温でもリン光を示す
1. 1. 腫瘍への選択的集積効率腫瘍への選択的集積効率a) a) 高い腫瘍組織への取り込み効率高い腫瘍組織への取り込み効率b) b) 高い細胞による取り込み効率高い細胞による取り込み効率c) c) 高い正常組織からの代謝効率高い正常組織からの代謝効率d) d) 低い腫瘍からの代謝効率低い腫瘍からの代謝効率
2. 2. 赤色光に対する高い光吸収効率赤色光に対する高い光吸収効率3. 3. 高い一重項酸素の光増感効率高い一重項酸素の光増感効率光癌治療薬光癌治療薬 ??
１．溶液中での光癌治療薬の光物性１．溶液中での光癌治療薬の光物性
0.580.58
0.770.77
NNH
NHN
Me3Si
Me3Si SiMe3
SiMe3
NNH
NHN
+Si+Si
--SiSi
光吸収効率は微かにしか向上しなかったが、光吸収効率は微かにしか向上しなかったが、一重項酸素の光増感効率は大幅に向上した一重項酸素の光増感効率は大幅に向上した
Up !Up !
PatentPatent, JP 2005, JP 2005--241186.241186.Chem. Chem. LettLett.. 20062006, , 3535, 662., 662.
3.3.光増感光増感
OO22
11OO22
2.2.光吸収光吸収
治療薬治療薬
一重項酸素一重項酸素((活性酸素種活性酸素種))
吸収波長吸収波長 吸収効率吸収効率 光増感効率光増感効率
646 nm646 nm
647 nm647 nm
54505450 MM--11cmcm--11
60406040 MM--11cmcm--11
Up !Up !
--SiSi +Si+Si
= 0.58= 0.58 = 0.77= 0.77
= 0.57= 0.57 = 0.69= 0.69
研究した全ての化合物でケイ素による研究した全ての化合物でケイ素による一重項酸素の光増感効率の向上を確認一重項酸素の光増感効率の向上を確認
一重項酸素の光増感効率一重項酸素の光増感効率(( ))
Up!Up!
+Si+Si
Up!Up!
+Si+Si
NNH
NHN
NNH
NHN
Me3Si
Me3Si SiMe3
SiMe3
NNH
NHN
NaO3S
SO3Na
SO3Na
NaO3S
NNH
NHN
NaO3S
SiMe3
SiMe3
SO3Na
Me3Si
Me3Si
SO3Na
NaO3S
PatentPatent, JP 2005, JP 2005--241186.241186.Chem. Chem. LettLett.. 20062006, , 3535, 662., 662.
など
NNH
NHN
R
R R
R
周期表周期表1313 1414 1515
BB55 66 77
CC NN
AlAl SiSi PP1313 1414 1515
3131 3232 3333GaGa GeGe AsAs4949 5050 5151InIn SnSn SbSb
HH CCHH33 SiSiMeMe33 GeGeMeMe33
効率の増加はケイ素のみで効率の増加はケイ素のみで観測された観測された
一重項酸素の光増感過程一重項酸素の光増感過程に及ぼす第に及ぼす第1414族元素の効果族元素の効果
UpUpDownDown
まとめ：光物性に及ぼすケイ素の効果まとめ：光物性に及ぼすケイ素の効果
1. 1. 腫瘍への選択的集積効率腫瘍への選択的集積効率a) a) 高い腫瘍組織への取り込み効率高い腫瘍組織への取り込み効率b) b) 高い細胞による取り込み効率高い細胞による取り込み効率c) c) 高い正常組織からの代謝効率高い正常組織からの代謝効率d) d) 低い腫瘍からの代謝効率低い腫瘍からの代謝効率
2. 2. 赤色光に対する高い光吸収効率赤色光に対する高い光吸収効率3. 3. 高い一重項酸素の光増感効率高い一重項酸素の光増感効率
微かに向上
向上！
デメリット無し
+Si+SiN
NH
NHN
Me3Si
Me3Si SiMe3
SiMe3
NNH
NHN
２．培養癌細胞を用いた評価２．培養癌細胞を用いた評価
1. 1. 腫瘍への選択的集積効率腫瘍への選択的集積効率a) a) 高い腫瘍組織への取り込み効率高い腫瘍組織への取り込み効率b) b) 高い細胞による取り込み効率高い細胞による取り込み効率c) c) 高い正常組織からの代謝効率高い正常組織からの代謝効率d) d) 低い腫瘍からの代謝効率低い腫瘍からの代謝効率
2. 2. 赤色光に対する高い光吸収効率赤色光に対する高い光吸収効率3. 3. 高い一重項酸素の光増感効率高い一重項酸素の光増感効率
微かに向上
向上！
??
[dye] = 15 [dye] = 15 MMcell: U251 cells cell: U251 cells ((gliomaglioma))
薬剤薬剤 12 h12 h washwash
癌細胞による薬剤取り込み効率癌細胞による薬剤取り込み効率抽出抽出
蛍光測定蛍光測定
+Si+Si
ケイ素を導入することによってケイ素を導入することによって癌細胞に取り込まれる効率が向上した癌細胞に取り込まれる効率が向上した
--SiSiUp !Up !
培養時間 / h
取り込
まれた量
照射線量 / J cm-2
生存率
/ %
癌細胞殺傷効率癌細胞殺傷効率
cell: U251 cells cell: U251 cells ((gliomaglioma))
薬剤薬剤 12 h12 h washwash生存率を評価生存率を評価
1 day1 day
可視光照射可視光照射
光照射による癌細胞殺傷効率が著しく向上光照射による癌細胞殺傷効率が著しく向上
+Si+Si
--SiSi
培養癌細胞を用いた評価培養癌細胞を用いた評価
1. 1. 腫瘍への選択的集積効率腫瘍への選択的集積効率a) a) 高い腫瘍組織への取り込み効率高い腫瘍組織への取り込み効率b) b) 高い細胞による取り込み効率高い細胞による取り込み効率c) c) 高い正常組織からの代謝効率高い正常組織からの代謝効率d) d) 低い腫瘍からの代謝効率低い腫瘍からの代謝効率
2. 2. 赤色光に対する高い光吸収効率赤色光に対する高い光吸収効率3. 3. 高い一重項酸素の光増感効率高い一重項酸素の光増感効率 向上！
向上！
ケイ素を導入することによってケイ素を導入することによって一重項酸素の光増感効率と一重項酸素の光増感効率と癌細胞に取り込まれる効率癌細胞に取り込まれる効率
が共に増加。（一石二鳥の効果）が共に増加。（一石二鳥の効果）その結果、癌細胞殺傷効率が著しく向上した。その結果、癌細胞殺傷効率が著しく向上した。
微かに向上
3. 3. 担癌ヌードマウスを用いた評価担癌ヌードマウスを用いた評価
治療薬治療薬OO22
11OO22
可視光可視光
+ + SiSi 腫瘍腫瘍
可視光可視光
治癒治癒??
腫瘍腫瘍
4 h4 h
腫瘍腫瘍
薬剤の体内分布薬剤の体内分布
評価評価
投与投与44時間後において、筋肉に比べて腫瘍には時間後において、筋肉に比べて腫瘍にはおよそおよそ1010倍の濃度の薬剤が集積していた倍の濃度の薬剤が集積していた
治癒！治癒！
光化学治療光化学治療
腫瘍腫瘍
4 h4 h
白色光白色光
+Si+Si
--SiSi
66日後の腫瘍サイズ日後の腫瘍サイズ
00
増加増加((約約22倍倍))
ケイ素の導入により、薬剤活性がケイ素の導入により、薬剤活性が著しく向上することを発見した著しく向上することを発見した
1. 1. 腫瘍への選択的集積効率腫瘍への選択的集積効率a) a) 高い腫瘍組織への取り込み効率高い腫瘍組織への取り込み効率b) b) 高い細胞による取り込み効率高い細胞による取り込み効率c) c) 高い正常組織からの代謝効率高い正常組織からの代謝効率d) d) 低い腫瘍からの代謝効率低い腫瘍からの代謝効率
2. 2. 赤色光に対する高い光吸収効率赤色光に対する高い光吸収効率3. 3. 高い一重項酸素の光増感効率高い一重項酸素の光増感効率 向上！
向上！
微かに向上
向上！
ケイ素の導入により、デメリット無しに様々な効率ケイ素の導入により、デメリット無しに様々な効率を同時に向上させ、薬剤活性が向上した。を同時に向上させ、薬剤活性が向上した。
光癌治療薬に求められる主な効率光癌治療薬に求められる主な効率
光癌治療薬光癌治療薬OO22
11OO22
赤色光赤色光
Singlet oxygenSinglet oxygen+ + SiSi 腫瘍腫瘍
赤色光赤色光
治癒治癒!!
まとめまとめ
本技術に関する知的財産権本技術に関する知的財産権
• 発明の名称：
含ケイ素置換基を導入した化合物、並びにそれを
含む一重項酸素発生剤及び癌治療薬
• 出願番号 ：特願2010-196568
• 出願人 ：群馬大学
• 発明者 ：堀内宏明、穂坂正博、平塚浩士、
竹内利行、久新荘一郎、石田真太郎
