1

Causalidad y azar en

biología

El azar de lo posible.

Limitaciones al azar.

Rosa Nagel

© Rosa Nagel

Buenos Aires, Barcelona, 2018

2

Explicar es más sencillo que

predecir

¿Existe el azar en nuestra vida cotidiana o es

nuestra interpretación de los acontecimientos? Qué

significa hablar de azar o aleatoriedad en biología.

I. Mutación y evolución

Durante gran parte del siglo XX primó en la

biología la concepción neo-darwinista en la

interpretación de los mecanismos evolutivos. De

acuerdo a la misma los cambios evolutivos de los

organismos son la resultante de un proceso de

selección que opera sobre pequeños cambios

genéticos o mutaciones de los organismos,

generados al azar, independientemente del medio

ambiente.

Las mutaciones son modificaciones en el ADN, y

por ende hereditarias, que involucran uno o pocos

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pares de bases1 (denominadas mutaciones

puntuales), o segmentos de mayor tamaño. De

acuerdo al neo-darwinismo la evolución biológica

resultaría de la acción selectiva del medio ambiente

sobre los organismos mutantes favoreciendo la

sobrevivencia y reproducción de aquellos mejor

adaptados.

Las bacterias habían constituido hasta la década de

1940 el último reducto del lamarckismo, el que

postulaba la influencia del medio sobre los

caracteres y la herencia de los caracteres

adquiridos. Estudios genéticos realizados en las

décadas de 1940-1950 demostraron, por diferentes

métodos, y en forma indiscutible, que, al igual que

en los organismos pluricelulares, las mutaciones

ocurren en las bacterias independientemente del

medio selectivo. Estos trabajos se basaron en la

1 Las bases son moléculas químicas (adenina, guanina,

timina y citosina), que son las que confieren la

información que lleva el ADN.

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detección de mutantes resistentes a un agente letal,

como un antibiótico o un bacteriófago, que mataba

la población sensible y demostraron que las

mutantes resistentes preexistían en el cultivo de las

bacterias, previamente a la exposición al agente

selectivo letal. O sea que las mutaciones se

generaban en forma aleatoria,

independientemente del medio ambiente.

Monod, en su libro “El azar y la necesidad”

(1971) consideró a la mutación como resultante

de un azar esencial, definiendo a éste como

intrínseco e independiente del entorno celular.

Asimiló el proceso de mutación a un accidente,

azaroso e imprevisible, que comparó con una

colisión o encuentro accidental entre dos líneas

de eventos absolutamente independientes.

Así, y según esta perspectiva, la mutación

aparece como un proceso azaroso y pasivo, y

sería la selección la que impondría la

direccionalidad adaptativa observada en los

organismos.

5

Sin embargo, con los adelantos de los

conocimientos en biología molecular y celular este

concepto se fue modificando. La mutación no se

visualiza solo como un proceso pasivo, aislado de

la célula y del ambiente. Y si bien las mutaciones

son poco predecibles, los estudios con bacterias y

con otros organismos fueron revelando que las

mismas no ocurren precisamente al azar.

La mutación tiene una probabilidad de ocurrencia,

que varía en distintos tipos de organismos (es más

alta en los virus de ARN que en las bacterias u

organismos superiores, Drake et al. 1998), en

distintos genes de un organismo (es varios órdenes

de magnitud más alta en los genes de

inmunoglobulinas de los mamíferos, Shapiro 2005)

y también en distintos sitios de un gen. Las

mutaciones puntuales se distribuyen en forma

heterogénea, en agrupamientos designados como

sitios calientes (hot spots), racimos (clusters) o

lluvias (showers) (Benzer, 1961; Drake, 2007).

También cambios del ADN que involucran

segmentos mayores, tales como deleciones,

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duplicaciones, amplificaciones y reordenamientos

de genes o parte de ellos, ocurren con frecuencia y

constituyen un importante causal de variabilidad.

Algunos de ellos se deben a la presencia de

elementos genéticos móviles denominados

transposones.

La mutación es un proceso bioquímico en el que

intervienen diferentes enzimas y es por ende, parte

del metabolismo. La estabilidad del ADN a través

de su replicación en sucesivas generaciones no solo

depende de su propia estructura, sino también de

las numerosas proteínas que intervienen en este

proceso. Una serie de evidencias, particularmente

con microorganismos, indican que la mutabilidad

puede aumentar bajo ciertas condiciones

ambientales de estrés, tales como temperaturas

extremas, inanición, etc. Modificaciones en la

actividad de alguna de las enzimas que intervienen

en la replicación del ADN (polimerasas

replicativas) y/o de sus actividades correctoras

(“editing”), o en las proteínas de alguno de los

numerosos sistemas de reparación del ADN (como

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por ej. el sistema de reparación de bases mal

apareadas MMR o “mismatch repair”), daños en el

ADN, etc., traen aparejados cambios en la tasa de

mutación. Y la expresión de estas enzimas

depende de las condiciones ambientales.

Los sistemas de reparación de ADN que son

inducidos por distintos tipos de estrés, tienden a

provocar una mayor producción de errores o

mutaciones. Estos tipos de procesos constituirían

los mecanismos por los que se generan algunos

tipos de mutantes.

La formación espontánea de roturas en el ADN,

o inducidas por agentes ambientales,

producirían inestabilidad, y a través de

mecanismos celulares de reparación llevarían a

la producción de cambios genómicos. La

amplificación génica (multiplicación de

determinados segmentos de ADN) observada en

estas condiciones experimentales, ya sea resultante

de las condiciones de estrés y/o de la selección

impuesta, constituye otro mecanismo relevante de

variabilidad y cambio genómico.

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La presencia de los transposones y su vinculación

con condiciones de estrés e inestabilidad genómica

fue descripta por primera vez por B. McClintock en

sus estudios con maíz (McClintock, 1984), quien

los denominó genes saltarines. Los

reordenamientos del ADN, operando en forma

programada o no programada, pueden configurar

cambios que posibiliten la expresión de nuevas

funciones (Shapiro, 2005). Factores ambientales de

estrés, como el daño al ADN y/o alteraciones en su

replicación, inducen en las bacterias respuestas

regulatorias que llevan a un aumento de la escisión

y/o movilización de algunos transposones y de la

frecuencia de la mutación puntual y de ciertos tipos

de deleciones (Chan y Nagel, 2004).

Las células poseen mecanismos correctivos (proof-

reading) de replicación del ADN, que operan con

distinto grado de fidelidad. La evolución habría

ido seleccionando diferentes mecanismos que

permiten modular estas actividades y por ende el

grado de estabilidad y variabilidad del genoma. El

genoma posee regiones más conservadas

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(correspondientes genes que cubren funciones

básicas de mantenimiento, “house-keeping”) y

otras más variables, que muestran mayor grado de

variabilidad y mayor respuesta al medio.

Por otro lado, el genoma de un organismo es un

sistema dinámico que especifica no solo la

secuencia de genes que codifican proteínas sino

cómo y cuándo se expresan. Gran parte de los

cambios genéticos con alto impacto evolutivo

habrían sido aquellos que involucraron

modificaciones en los procesos regulatorios.

El proceso de mutación aparece así no como un

mecanismo autónomo e inmanente, sino como

un proceso pasible de cambio. Señales internas

y externas podrían modificar la expresión de los

genes y la mutabilidad. Las condiciones del

medio seleccionarían las variantes mejor

adaptadas. La mutabilidad también sería una

característica pasible de selección, y por ende de

evolución.

Se discute si estos mecanismos de mutación fueron

seleccionados por su capacidad de producir

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diversidad genética o si solo son el subproducto de

los mecanismos de reparación celular

seleccionados por sus efectos en la sobrevivencia.

Independientemente de la interpretación, el

aumento de la variabilidad conferiría mayor valor

adaptativo.

Un trabajo reciente demuestra que las bacterias

desarrollaron, con respecto a la tasa de mutación, lo

que se denominó como “estrategias de manejo de

riesgos”: los genes con funciones esenciales mutan

con menor frecuencia que los genes no esenciales,

lo que minimiza los riesgos de sufrir

modificaciones que resulten en detrimento para el

organismo (Martincorena et al. 2012).

Son objeto de especial atención los conceptos que

postulan que los fenotipos o conductas generados

como respuesta de la plasticidad fisiológica frente a

cambios del medio puedan tener, por sí mismos,

importancia evolutiva. Las respuestas de los

organismos a cambios ambientales, como la

presencia de una nueva planta huésped para un

insecto, un tipo de alimentación diferente o una

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situación de estrés, que puedan alterar su fisiología

y/o morfología, son muestras de plasticidad

fenotípica. Algunos de estos cambios fenotípicos

podrían quedar luego incorporados al genotipo por

el proceso de “asimilación genética”. De acuerdo a

ello un cambio debido a la plasticidad fenotípica

inducida por el ambiente puede, con el tiempo,

quedar incorporado como un cambio en el

genotipo, ya sea por la expresión de variaciones

genéticas ocultas preexistentes, previamente no

manifestadas, o generado por nuevas mutaciones

(selección hard sweep vs soft sweep). De este

modo, un proceso aparentemente adaptativo (o

“lamarckiano”), terminaría fijado como genético (o

“darwiniano”) (Jablonka y Lamb 1995).

La evolución de un sistema biológico resulta no

sólo del efecto de la selección, sino además de su

dinámica interna, que involucra complejos sistemas

de redes de moléculas, sus interacciones y sus

respuestas a señales ambientales, internas y

externas.

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Además, a la herencia genética (basada en la

secuencia de bases del ADN) se agrega la

denominada herencia epigenética, considerada

como una forma de neo-lamarckismo, la que

involucra cambios químicos adicionales a la

secuencia de bases del ADN que intervienen en la

regulación de la expresión génica, como la

metilación de las bases y/o cambios en la cromatina

que se une al ADN. Se la considera lamarckiana en

el sentido que responde a los estímulos

ambientales, afecta la expresión génica en forma

adaptativa y los cambios pueden persistir por varias

generaciones.

Estas evidencias indican que si bien la selección

es un factor importante en la evolución y los

cambios adaptativos, otro factor no menos

importante es la capacidad de variación

intrínseca y de respuesta de los organismos.

Los cambios ocurridos en el curso de la evolución

han quedado de algún modo restringidos a la

naturaleza del material biológico y sus variaciones

posibles. El complejo sistema celular tiene sus

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formas de respuesta a señales y sus sistemas de

auto-regulación, resultado del proceso evolutivo.

Los tipos de cambios se encuentran restringidos por

la composición y estructura química y física de las

moléculas biológicas, las que fueron modificando y

adaptando sus mecanismos de auto-perpetuación

frente a las diferentes condiciones ambientales.

Muchos investigadores se ocupan de estudiar las

propiedades emergentes de los sistemas complejos

que constituyen las células y los organismos. De

éstos resultan las sofisticadas formas de las valvas

de caracoles y moluscos, las arquitecturas florales,

las diferentes estructuras de los ojos, etc. El

material biológico tiene sus canales y modos de

evolución. Si los cambios resultan adaptativos las

nuevas formas serán seleccionadas positivamente,

en caso contrario, se perderán.

La evolucionabilidad, o sea la capacidad de

evolución de los seres vivos, también sería una

característica evolucionable. “La vida no solo

evolucionó, evolucionó para evolucionar” (Earl y

Deem 2004).

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II. Determinismo y azar. Otros

procesos estocásticos

Cuando se observa una muchedumbre en marcha se

estima que todas las personas se desplazan a igual

velocidad. Sin embargo, no es así, observada de

cerca se detecta que algunas personas marchan con

paso más rápido que la mayoría y que otras lo

hacen más lentamente.

Algo similar ocurre en una población de células

bacterianas genéticamente homogéneas. Cuando

fermentan un azúcar, algunas lo hacen más

eficientemente que la mayoría, otras pocas no lo

fermentan. Se habla de procesos estocásticos.

Las células bacterianas de un cultivo homogéneo,

derivadas de una sola célula y supuestamente

idénticas, no lo son tanto. Sus diferencias parecen

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ser aleatorias. Este tipo de aleatoriedad podría

estar presente en distintos tipos de procesos

biológicos.

Muchos de los estudios con bacterias individuales

se hicieron posibles gracias al empleo de métodos

que permiten su visualización con microscopía y

marcación con fluorescencia. Estos estudios

permitieron evidenciar la heterogeneidad de las

poblaciones bacterianas.

Se considera que la heterogeneidad fisiológica

confiere a una población la posibilidad de afrontar

mejor las eventuales modificaciones en las

condiciones del medio.

Veamos algunos ejemplos.

- En una población bacteriana una pequeña fracción

de las células (del orden de 1 en 100.000) se

encuentra en un estado fisiológico de latencia, de

no crecimiento. Estas células se denominan

persistentes. Este estado les permite la

sobrevivencia frente a la acción de diferentes

agresiones ambientales, como la presencia de un

agente antibacteriano. Este estado latente es

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temporario; cuando se reinicia con estas células un

nuevo cultivo, crecen y se multiplican.

(La persistencia se debería a modificaciones en

sistemas regulatorios que afectan, en forma

estocástica, la expresión de varias funciones

celulares, como por ejemplo la de pares de genes

que codifican sistemas de toxina-antitoxina. En

este caso la mayor concentración de una toxina

frente a la de su correspondiente antitoxina

determinaría un estado de no crecimiento).

Se considera que este tipo de estado, que afecta

solo un cierto número de individuos de la

población, a pesar de que aumenta los riesgos

porque confiere menor aptitud, puede resultar

beneficioso para la comunidad porque aumenta la

resistencia y por ende la sobrevivencia frente a un

eventual y súbito cambio en las condiciones

ambientales. Este mecanismo puede interpretarse

como una estrategia preventiva o anticipatoria,

como una forma de reaseguro de sobrevivencia

frente a un cambio inesperado (y que en inglés se

designa como “bet-edging”), cuando no habría

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tiempo para el desarrollo de un mecanismo de

resistencia.

- Ya en 1976, Spudisch y Koshland habían

detectado en cultivos bacterianos crecidos en

condiciones homogéneas diferenciaciones

fenotípicas individuales de comportamiento frente

a la presencia de un nuevo estímulo. En este caso

particular observaron que las células bacterianas

presentaban distinta motilidad frente al agregado de

una sustancia química (el aspartato) que actuaba

como un atractante.

- Otro ejemplo de heterogeneidad conocido es el de

las denominadas bacterias competentes. En

determinadas condiciones de un cultivo de la

bacteria Bacillus subtilis alrededor de una quinta

parte de las células pueden incorporar ADN. Estas

células, que se denominan competentes, no crecen,

ni se dividen. (El hecho de que una célula se

vuelva o no competente resultaría de un mecanismo

de tipo estocástico, que resulta de la expresión de

un gen regulador ComK, el que controla a su vez la

expresión de una centena de genes).

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- Cuando el control (switch) de un sistema

biológico oscila entre dos alternativas estables, el

sistema se llama biestable. Las evidencias, que se

manifiestan en la forma de una distribución

bimodal de la población, indican que en estos

sistemas el ruido juega un rol importante en la

determinación de una de las dos alternativas

posibles (switching). Esto ocurre en sistemas como

los del control de los estados de lisis y lisogenia del

bacteriófago λ, la represión o expresión en el

sistema de la lactosa, en la transducción de señales

y en el control del ciclo celular. Se trata de

sistemas regulatorios que se basan en procesos de

inhibición/activación, retroalimentación (feed-

back) positiva, doble retroalimentación negativa

(y/o fosforilación multi-sitio).

- También el grado de metilación del ADN de

algunos genes regulatorios, que determina el grado

de expresión de uno o más genes, podría depender

de procesos aleatorios.

Se desarrollaron modelos matemáticos para el

estudio de los mecanismos regulatorios en sistemas

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biológicos complejos. En modelos matemáticos de

simulación determinística, en presencia del factor

ruido (estocástico), el sistema permanece en

situación de indeterminación durante el pasaje de

un estado al otro. En los modelos estocásticos, en

cambio, el ruido intrínseco permite el pasaje de un

estado intermedio a otro estado. Pequeños cambios

estocásticos en las moléculas pueden producir

cambios mayores. Así, fluctuaciones menores en

los niveles de ciertos componentes pueden

determinar que un gen se exprese o no se exprese.

Ciertas redes regulatorias de metazoarios

(organismos pluricelulares) también estarían

sometidas a procesos estocásticos. Sería el caso de

la distribución de la expresión de los fotopigmentos

(proteínas sensibles a la luz) en las células de la

retina de la mosquita de la fruta y en la de otros

animales; también el de los receptores olfativos de

las células neuronales, donde cada célula expresa

solo uno de miles de posibles receptores. Se

considera que en estas situaciones, cuando son

muchas las condiciones de elección posibles, el

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proceso aleatorio resultaría más eficiente y

económico para la célula que el del desarrollo y

ajuste de los controles genéticos necesarios para

alcanzar igual fin.

Las células sin duda utilizan sistemas

determinísticos para la mayoría de sus funciones.

Sin embargo, como hemos visto en los ejemplos

mencionados, las decisiones sobre algunas

funciones responderían a procesos aleatorios, o sea

que quedarían libradas al azar.

Losick y Desplan escribieron: “La naturaleza

sabe cuándo hacer decisiones determinísticas,

pero en contraste con la visión de Einstein del

universo (quien afirmaba que Dios no juega a

los dados), ella también sabe cómo dejar ciertas

decisiones libradas a la tirada de los dados,

cuando ello resulta ventajoso”.

Consideremos nuevamente el caso de las células

bacterianas persistentes, o el de las células

competentes, las que bajo determinadas

condiciones de cultivo se presentan en

proporciones, que, aunque minoritarias, son más o

21

menos constantes. Esto querría decir que se trata

de un evento de tipo aleatorio limitado, de algún

modo prefijado o predeterminado. Se puede

especular que el proceso de selección llevó a la

presencia de un cierto grado de heterogeneidad

como un mecanismo de flexibilización, de tipo

adaptativo, que permitiría una mejor sobrevivencia

frente a condiciones cambiantes del medio

ambiente.

En el caso de la persistencia bacteriana el

mecanismo parece ser bastante complejo pues

involucra a varios genes regulatorios de respuesta a

estrés que se dispararían en forma estocástica. Eso

explicaría por qué la respuesta de un cultivo a los

antibióticos es difícil de reproducir: si en la

respuesta están implicados varios sistemas

regulatorios, el sistema puede resultar ser muy

sensible a muy pequeñas fluctuaciones en las

condiciones ambientales. La heterogeneidad

fisiológica o fenotípica en una población ofrece

más posibilidades de sobrevivencia frente a

condiciones cambiantes del medio. La

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homogeneidad frente al cambio ofrece muy

pocas alternativas: sobrevivir o perecer. Frente

a un cambio brusco, como por ejemplo la presencia

de un antibiótico, la población bacteriana no tiene

tiempo de modificarse genéticamente para poder

sobrevivir. La presencia de bacterias persistentes,

pre-existentes, constituye una interesante forma de

sobrevivencia.

En el caso del bacteriófago lambda, la decisión del

proceso de lisis y lisogenia resultaría de un proceso

de tipo estocástico en el cual un número pequeño

de moléculas puede determinar que el sistema pase

de un estado a otro. En este caso el sistema estaría

genéticamente adaptado para responder de este

modo, mediante el pasaje de un estado a otro, a las

condiciones del medio ambiente celular.

Consideraciones finales

Durante mucho tiempo se consideró que las

chances de ocurrencia de una mutación eran

independientes de su valor para el organismo

(Domingo, 2002). Sin embargo, en las últimas

23

décadas, se generaron muchas discusiones acerca

de si las mutaciones son, en efecto, resultantes de

procesos ciegos, al azar, sobre las que “opera” la

selección, depurándolas, o resultantes del trabajo de

un ingeniero inteligente.

No solo las mutaciones, sino también varios otros

procesos biológicos, algunos analizados en esta

nota, parecen responder a procesos aleatorios. Sin

embargo, los estudios de los mecanismos

subyacentes indicarían que son la resultante de

complejos mecanismos adaptativos.

Existen evidencias que indican que estos ejemplos

de aleatoriedad, o de aparente aleatoriedad, bien

podrían representar formas de estrategias,

resultantes de miles de millones de años de

evolución, que favorecerían la sobrevivencia de

una población frente a modificaciones ambientales

no previsibles.

¿Dios juega a los dados? ¿El principio de

indeterminación ocurre como tal en la naturaleza, o

es solo resultado de nuestra interpretación y

limitado conocimiento de la enorme flexibilidad

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adaptativa que presentan los complejos

mecanismos biológicos?

Los organismos habrían desarrollado estrategias

evolutivas adecuadas para su adaptación y

sobrevivencia. La aleatoriedad de la respuesta

frente a cambios en el medio ambiente está limitada

por las condiciones biológicas del organismo, las

que a su vez son la expresión y consecuencia de la

evolución misma. El azar aparece así

constreñido a los cambios biológicamente

posibles.

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