Cancerogeneza
description
Transcript of Cancerogeneza
CANCEROGENEZA şi
FENOTIPUL MALIGN
Valentin CERNEA MD PhD Institutul Oncologic “Prof. Dr. I. Chiricuţă” Cluj, ROMANIA
Cancerogeneza
Procesul de transformare a unei celule tumorale într-o celulă canceroasă
Dificil de explicat transformarea primei celule !!
Factorii implicaţi Exogeni Endogeni- profilul genetic
Cancerogeneza- proces multistadial
Iniţierea Una sau mai multe modificări ale genomului (3-12 modificări) Acumulare de mutaţii Exprimarea oncogenelor, pierderea genelor supresoare
Promoţia mecanisme epigenetice care alterază transducţia semnalelor
intercelulare Promotorii nu au acţiune carcinogenică directă dar asociaţi
cu carcinogeni efectul este sinergic Progresia
Procesul tumoral constituit, invazie, metastazare
Agenţi carcinogeni
Chimici Xenobiotice, compusi chimici intens reactivi, radicali liberi În general “curăţate” de sistemele enzimatice ale
organismului Virali
Virusuri cu ADN (oncodnavirusuri) Virusuri cu ARN (retrovirusuri)
Fizici Radiaţii UV, Radiaţii ionizante Determină leziuni ale ADN, simple, duble
Endogeni Oxidanţi rezultaţi din procesele metabolice care produc
leziuni ale ADN
Virusuri potential implicate în cancerogeneză
Familia Tip Tumoră Co-factor Adenovirus 2; 5; 12 Hepadnavirus Virusul HB Hepatocarcinom Aflatoxina
Alcool Fumat
Herpesvirus Epstein-Barr Limfom: Burkit,imunoblastic
malarie imunodeficienţă
imunoblastic Flavovirus Papilomavirus Poliomavirus
Virusul Hepatitei HPV: 16,18,33,39 BKJC
Hodgkin? CC rinofaringe Hepatocarcinom CC ano-genitale CC ORL Tumori neurale?
Genotip HLA Nitrozamine Fumat Anomalii genetice Expuneri solare
Insulinom? Retrovirusuri HTLV-1 I xiucemie/limfom
cu celule T HTLV-2 Leucemia cu celule
păroase
INIŢIEREA
Este un punct în care o alterare genetică apare la nivelul unei celule Ireversibilă Cauzate de un compus carcinogenic Apare rapid după expunerea la
carcinogen Singură nu determină apariţia tumorii Intervenţia promotorului necesară
PROMOŢIA
Reversibilă Acţionează doar după expunerea la un
agent iniţiator Necesită expunerea repetată la agentul
promotor Nu este carcinogenetică în sine Creează un mediu mitogenic Promotori endogeni
Hormonii steroizi- estrogenii !!
Genele cancerogenezei
Proto-oncogene Unităţi de informaţie genetică care codifică
proteine cu rol în reglarea proliferării şi diferenţierii celulare
Sunt un constituent normal al genomului Oncogene- sunt proto-oncogene activate
Implicate în cancerogeneză, cresc proliferarea celulară
Gene supresoare Unităţi de informaţie genetică, codifică
proteine care inhibă proliferarea celulară
Invazia locală (1)
Faza pre-invazivă Pierderea adezivităţii
celulare Proliferarea şi creşterea
celulelor este limitată la epiteliul de origine
Membrana bazală colagen tipe IV laminină
Proliferare iniţială Carcinom in situ (faza
“alba” a neoplaziei
Tesut normal
Carcinom invaziv
Carcinom in situ
Invazia locală (2)
Faza invazivă (“roşie”) Celule canceroase
Penetrarea membranei bazale
Cancer microinvaziv Cancer invaziv
Masă tumorală Invazia limfaticelor Invazia vaselor sanguine Metastaze
Normal tissue
Invazive cancer
In situ carcinoma
Invazia locală (3)
Importanţa membranei bazale MB prima bariera în calea invaziei
tumorale. Matricea extracelulară şi ţesutul
conjunctiv ţesuturi specializate de tip barieră
MB elemente constitutive Laminină Colagen de tip IV Fibronectină
Rol fiziologic morfogeneză diferenţiere Menţinerea arhitecturii celulare şi a
adezivităţii celulare
Fenotipul angiogenic
Metastaze dormante & active (A) celule fără capacitate angiogenică
Activitate mitotică Mor datorită hipoxiei şi apaptozei
(B) celule cu capacitate angiogenică Neovascularizaţie Dezvotă clone celulare autonome
Efectele paracrine ale neovascularizaţiei
Celule tumorale Producţia de factori specifici (VGEF, bFGF) Creşterea celuleor endoteliale
Celulele endoteliale Aport de oxigen pentru celulele tumorale
Bazele angiogenezei tumorale
Fazele procesului metastatic (1)
Migrarea celulelor în circulaţie
Fazele procesului metastatic (2)
Celulele tumorale în fluxul sanguin Reacţie inflamatorile mediată de
trombocite Coagulare intravasculară diseminată
Fazele procesului metastatic (3)
Extravazarea celulelor tumorale
Stabilirea şi creşterea metastazelor în alt organ
“Cascada metastatică” (sinteză)
Fază Mecanisme posibile 1. Iniţierea tumorală Acţiune carcinogenică (tutun, agenţi virali etc)
Activarea oncogenelor, Rearanjare a cromozomilor Promoţie si progresie
2. Promoţie si progresie Inastabilitate genetică, Amplificare genică, Pierderea sau mutaţii ale genelor supresoare. Proliferare necontrolată
3. Proliferare necontrolată Producţie autocrină a factorilor de creştere Reglare defectoasă a receptorilor, Transmitere anarhică a semnalelor
4. Angiogeneză Producţia de factori angiiogenetici şi de crestere celulară
“Cascada metastatică” (sinteză)
Fază Mecanisme posibile 7. Formarea clonelor metastatice
Receptori pentru creşterea celulară Factori de angiogeneză Mutaţii şi pierderea genelor supresoare
8. “Escape” de mecanismele de aparare ale gazdei
Rezistenţă la: Limfocitele “Natural Killer” Limfocite T activate
9.Rezistenţa la tratamente Achizişia rezistenţei la citostatice
121 citari în 2007
Compartimente celulare tumorale
Compartimentul proliferativ celule suşe cu capacitate de autoreplicare şi proliferare celule proliferative care nu au capacitatea de
autoreplicare. Compartimetul celulelor în repaus
G0 - celulele înafara ciclului celular care pot fi recrutate în compartimentul proliferativ în anumite
condiţii Compartimentul celulelor mature
celule mai mult sau mai puţin diferenţiate capabile de unele activităţi metabolice
incapabile de creştere clonală Compartimentul de pierderi celulare
celulele care mor sau sunt eliberate din tumoră prin exfoliere sau diseminare
Modele de creştere tumorală (1)
Model exponenţial
Faza subclinică mult mai lungă decât faza clinic manifestă Clinical
phase Subclinical
phase
Logaritmic scale
Modele de creştere tumorală (2)
Modelule de creştere gompertziană
Diminuarea progresivă a ratei de creştere
Fenomene de hipoxie şi disponibil redus de nutrienţi
Subclinical phase Clinical
phase
Logaritmic scale
Evoluţia clinică a unui cancer
1 celulă în momentul iniţierii 1 gram de tumoră
Cca. 30 de dublări 10 dublări suplimentare
1 kg de tumoră Evoluţia clinică
reprezintă mai puţin de ¼ din întreaga evoluţie a unui cancer
30 de dublări 10 ani de evoluţie Number of cell divisions
Num
ber
of c
ells
Death of the host
Cancerogeneza & fenotipul malign
Rezultatul unor dereglări ale procesului de creştere şi diferenţiere celulară la 2 nivele: GENETIC
Activarea unor oncogene Inactivarea genelor supresoare
EPIGENETIC Interfaţa celulă-micromediu
R
Discovery Development Delivery
Discovery of relevant mechanisms
Development of interventions for better detection, diagnosis, treatment, and prevention
Delivery to all in need
Cancer control New Paradigm-New Hope
Enabling Critical Multidisciplinary Biomedical Research
Other Federal Science
Agencies
Academic Medical Centers
Centers of Technology Excellence
Biotechnology and Pharmaceutical
Industry
Universities and Research
Institutes
Advanced Biomedical Research