BPCO, UNA “NUOVA” VECCHIA MALATTIA

Claudio M. Sanguinetti

BPCO La BPCO colpisce i bronchi e i bronchioli

sotto forma di BRONCHITE CRONICA (tosse e catarro tutti i giorni per almeno tre mesi all’anno da non meno di due anni)

Causa principale : FUMO DI SIGARETTE !

La BPCO colpisce i polmoni sotto forma di ENFISEMA (dilatazione permanente degli spazi aerei al di là dei bronchioli terminali con distruzione delle loro pareti e senza evidente fibrosi) Causa principale : FUMO DI SIGARETTE !

BPCO

MA ALLORA PERCHÉ FUMARE ?

0

25

50

75

100

Età in anni

FEV1

% d

el p

rede

tto a

ll’et

à di

25

anni

Non Fumatori o fumatori non sensibili agli effetti del fumo

soglia di invalidità

soglia di morte

ex-fumatore

25 50 75 85

ex-fumatore

da : Sutherland et al, N Engl J Med 2004,modificata

Asse di progressione

Asintomatico

Funzione resp.

normale

Funzione resp.

ridotta

100

50

20

Gravi

Lievi

Sin

tom

i

FEV1 (% p)

BPCO: UNA VECCHIA MALATTIA ?

Thorax (1959), 14 , 286.

TERMINOLOGY, DEFINITIONS, AND CLASSIFICATION OF CHRONIC PULMONARY EMPHYSEMA AND RELATED CONDITIONS

A REPORT OF THE CONCLUSIONS OF A CIBA GUEST SYMPOSIUM

Al momento le diagnosi “bronchite cronica”, “asma”, ed “enfisema” sono usate senza un generale consenso sulle condizioni cliniche cui esse si riferiscono …il termine bronchite cronica è spesso usato in Gran Bretagna per descrivere casi che sarebbero chiamati asma o enfisema negli Stati Uniti… queste condizioni tutte assieme costituiscono un gruppo di malattie polmonari croniche non specifiche e tale dizione (CNSLD) è suggerita per l’intero gruppo.

CIBA GUEST SYMPOSIUM,1959

American Thoracic Society Medical Section of the National Tuberculosis Association

Chronic Bronchitis, Asthma, and Pulmonary Emphysema

A Statement by the Committee on DIAGNOSTIC STANDARDS

FOR NONTUBERCULOUS RESPIRATORY DISEASES

* * * * * * Definitions and Classification of Chronic Bronchitis, Asthma,

and Pulmonary Emphysema

AM REV RESPIR DIS 1962; 85:762-768

COMPARE IL TERMINE BPCO

• CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPULMONARY DISEASE

• I.Clinical Features

• ROGER S.MITCHELL AND GILES F.FILLEY

AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE,VOLUME 90,1964:360-371

BPCO : PAZIENTI TUTTI UGUALI ?

Fenotipo

Insieme di tutte le caratteristiche osservabili di un organismo, quindi la sua morfologia, il suo sviluppo, le sue proprietà biochimiche e fisiologiche ed anche il comportamento.

Donax variabilis

FENOTIPO OCCHI MARRONE O BLU

FENOTIPO CLINICO

Le caratteristiche di una malattia o di una combinazione di malattie che possono differenziare tra loro individui affetti dalla stessa malattia (BPCO) e che hanno importanza dal punto di vista clinico, terapeutico e prognostico

Agusti & Celli, 2011

POTENZIALI FENOTIPI DELLA BPCO Manifestazioni cliniche

Età, fumo, sesso ,etnia ,composizione corporea, dispnea ,depressione ,ansia

Manifestazioni funzionali respiratorie Indici spirometrici , rapido declino del FEV1, reversibilità della broncocostrizione, iperreattività

bronchiale, iperinflazione , capacità di diffusione

Caratterizzazione radiologica Valutazione quantitativa dell’enfisema, ispessimento delle vie aeree prossimali, fenotipi basati

sui reperti TAC

Riacutizzazioni della BPCO Riacutizzatori frequenti , valutazioni longitudinali della funzione polmonare , differenze nella

HRQoL e nella mortalità, risposta ai LABA+ICS ,inibitori delle fosfodiesterasi 4 (PD4)

Infiammazione sistemica Unico fenotipo nella BPCO ? Variabilità in relazione al tipo di biomarcatore

Comorbidità Diabete ,ipertensione, malattie cardiovascolari e cancro aumentano il rischio di morte nella

BPCO. Il trattamento di queste comorbiditià può modificare la storia naturale della BPCO, o è il trattamento della BPCO che viene alterato dalla presenza di una comorbidità ?

INDICI MULTIDIMENSIONALI PER LA FENOTIPIZZAZIONE CLINICA NELLA BPCO

BODE Dispnea BMI FEV1 6MWD mBODE Dispnea BMI FEV1 V’O2 e-BODE BODE + Riacutizzazioni BODE-x BODE + capacità di esercizio ADO Età Dispnea FEV1 COPD Prognostic QoL,FEV1,età,sesso,BMI,riacutizzazioni, Index malattie cardiovascolari SAFE QoL FEV1 6MWD DOSE Dispnea, fumo, FEV1, riacutizzazioni

… ma la fenotipizzazione e’ una acquisizione recente ?

1955

Dopo 13 anni di lavori il 9 febbraio viene inaugurata la prima Linea della Metropolitana di Roma :

la tratta Termini-Laurentina (attuale linea B)

1955

Il 19 aprile Giovanni Gronchi è eletto Presidente della Repubblica Italiana

1955

Il 29 novembre va in onda sul Canale Nazionale la prima puntata del quiz televisivo

Lascia o Raddoppia ? condotto da Mike Bongiorno

QUANDO SONO STATI CONIATI I TERMINI «BLUE BLOATER» E «PINK

PUFFER» ?

Il primo tentativo di identificare i tipi clinici della BPCO risale alla colorita descrizione di Dornhorst dei tipi blue bloater (vescica blu) e pink puffer (sbuffatore rosa) (AC Dornhorst.Lancet 1955,i:1185)

1955

Il Tipo A (enfisema grave ) è diagnosticato in un paziente con attenuazione del disegno vascolare periferico alla radiografia del torace senza evidenza di alterazioni infiammatorie croniche , o in presenza di una radiografia normale quando vi sia un grave deficit funzionale ostruttivo senza ipercapnia, ma con notevole riduzione della DLco.

Il Tipo-B (assente o lieve enfisema) è diagnosticato in un paziente con ostruzione bronchiale irreversibile che non ha evidenza di enfisema alla radiografia del torace ma presenta almeno tre delle seguenti caratteristiche : - Persistente espettorazione di più di 10 ml di catarro al giorno - Notevole ipercapnia - Aspetto chiaro di infiammazione broncopolmonare alla radiografia del torace - DLco normale - Insufficienza cardiaca cronica o ricorrente dovuta a cuore polmonare

Il 5 giugno a Los Angeles viene assassinato Robert Kennedy, fratello di John , candidato democratico alla presidenza

degli Stati Uniti

1968

Roma, 10 giugno , la Nazionale Italiana di Calcio vince il Campionato Europeo battendo la Jugoslavia

1968

RL = resistenza totale polmonare RP = resistenza delle vie aeree periferiche

JC Hogg et al,1968

La progressione della BPCO è associata all’accumulo di essudati infiammatori nel lume e ad una infiltrazione delle pareti delle vie aeree da parte di cellule Infiammatorie e immunitarie che formano follicoli linfatici. Queste alterazioni si accompagnano con un processo di riparazione che ispessisce la parete delle vie aeree.

2004

BPCO : UNA MALATTIA CON MOLTI COMPONENTI

Limitazione Del flusso

aereo

Distruzione parenchimale

Ipersecrezione di muco

Tosse

F L O G O S I

S I S T E M I C A

Sistema respiratorio

Alterazioni cardiovascolari

Resistenza Insulinica Diabete

Osteoporosi

Riduzione masse muscolari

Depressione Disfunzione muscolare

Effetti extrapolmonari

Anemia

Celli & Barnes,2009

COMORBIDITA’ NELLA BPCO

C.M.Sanguinetti et al. Studio INDACO . In corso di pubblicazione

0

10

20

30

40

50

60

Hypertension Metabolicsyndrome

Cancers (all) Diabetes Cardiac ischemia Lung cancer Anxiety-depressionsyndrome

%

Un biomarcatore (marcatore biologico) è una caratteristica misurabile che può essere assunta come indicatore di un normale processo biologico, oppure di un processo patologico o di una risposta farmacologica all’intervento terapeutico.

VG De Gruttola et al,2001

BIOMARCATORE

Il polmone : la sede

più logica

Misure affidabili con buon rapporto

costo-beneficio, ma potenzialmente

condizionate da altre malattie oltre alla BPCO

CANDIDATI BIOMARCATORI NEL PLASMA O NEL SIERO CHE SONO STATI RIPORTATI ASSOCIATI CON EVOLUZIONE DELLA BPCO IN AMPI STUDI CLINICI

BIOMARCATORE Mortalità Riacutizzazioni Declino del FEV1 Stato di Salute

PCR SI SI Incerto SI

MMP-9 Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

PARC Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

MPIF-1 Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

ACRP-30 Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

S-ICAM-1 Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

Eotaxina-2 Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

IP-10 Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

IL-1a Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

TNF-R1 Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

IL-6 Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

Amiloide A sierica Nessun dato SI Nessun dato Nessun dato

Fibrinogeno SI SI SI Nessun dato

Prot.D del surfattante Nessun dato Possibile Nessun dato SI

CC-16 Nessun dato Nessun dato Possibile No data

Anti-elastina Nessun dato Nessun dato Nessun dato No data

N-acetyl-prolina-glycina-prolina

Nessun dato Nessun dato Nessun dato No data

DD Sin et al , 2009

BIOMARCATORI DI TIPO GENETICO E BIOMOLECOLARE

Telomeri

Accorciamento dei telomeri ?

Accelerata morte cellulare (apoptosi) ?

BPCO

Attualita’ Farmacologiche

PMA Calverley et al.2007

DP Tashkin et al,2008

1.38

*** 1.43

1.45

1.31 1.32 1.28

1.48

1.31

1.38

1.55

1.50

1.45

1.40

1.35

1.30

1.25

1.20

1.15

Trou

gh F

EV1 (

L)

***

***

*

1.43

Giorno 2 Settimana 12 Settimana 52

***

†††

***

††† †

•Trough = media dei valori a 23 h 10 min e 23 h 45 min post-dose. Media dei minimi quadrati (LSM) . *p<0.05, ***p<0.001 vs placebo; †p<0.05, †††p<0.001 vs formoterolo

Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010

P P P

P

PDE4 inhibition

Rabe KF. Expert Rev Resp. Med 2010;4: 543–555.

GREATEST BENEFITS OF ROFLUMILAST WERE OBSERVED IN PATIENTS WITH A HISTORY OF FREQUENT EXACERBATIONS

Bateman E et al. Eur Respir J 2010;36:P4003.

Calverley et al,Thorax 2010

ASSENZA DI EVENTI AVVERSI CARDIOVASCOLARI NEI BPCO TRATTATI CON LABA+ICS

ASSENZA DI EVENTI AVVERSI ED EFFETTI CARDIORESPIRATORI FAVOREVOLI NEI BPCO TRATTATI

CON TIOTROPIO

Tashkin, NEJM 2008

EFFETTI FAVOREVOLI DELLA AGGIUNTA DI TIOTROPIO ALL’ASSOCIAZIONE LABA+ICS

Short PM et al. Chest 2012;141:81-86

CARDIO- AND CEREBROVASCULAR SAFETY OF INDACATEROL VS FORMOTEROL,SALMETEROL, TIOTROPIUM AND PLACEBO IN COPD H WORTH ET AL. RESPIR MED 2011;105:571-9

Percentuale di pazienti con eventi acuti cardiovascolari e cerebrali in relazione alla presenza o meno di rischi cardiovascolari di base

SOPRAVVIVENZA DI PAZIENTI CON BPCO IN RAPPORTO ALL’USO DI BETA BLOCCANTI

FH Rutten et al, Arch Intern Med 2010