BIODISPONIBILIDAD DE

MEDICAMENTOS

Aspectos fisicoquímicos y

tecnológicos

Prof. Dra. Marcela Longhi Departamento de Farmacia

UNITEFA - CONICET

Facultad de Ciencias Químicas

Universidad Nacional de Córdoba

ARGENTINA

Modificación de Propiedades

Ciclodextrinas Naturales

-Ciclodextrina

Perfil toxicológico

favorable. Sin embargo,

tiene menor eficiencia

de complejación que

la ß-CD. 01/10/2014

-Ciclodextrina

Baja eficacia de

complejación con

muchos fármacos

debido al tamaño de

su cavidad

ß-Ciclodextrina

Presenta buena eficacia

acomplejante con la

mayoría de los IFA.

Sin embargo, la ß-CD y

sus complejos tienen

limitada solubilidad en

agua.

Derivados de Ciclodextrinas de Interés Farmacéutico

Ciclodextrina R DS

HPbCD CH2CHOHCH3 0,6

SBEbCD (CH2)4SO3- Na+ 0,9

RMbCD CH3 1,8

01/10/2014

Algunos medicamentos conteniendo Ciclodextrinas

Ciclodextrina Producto

Farmacéutico

Nombre Comercial

CD PEG1 infusión iv Prostavastin (Eur.), Caverject (USA)

bCD Piroxicam comprimidos

Flurbiprofeno gotas

oftálmicas

Ibuprofeno

comprimidos

Solocalm rápido – Calmapir (Arg.)

Luarprofeno (Arg.)

Dolorsyn 400 (Arg.)

HPbCD Intraconazole solution

oral y soln. iv

Sporanox (Eur. and USA)

SBEbCD Ziprasidone maleato im

solution

Zeldox (Eur.), Geodon (USA)

RMbCD Estradiol nasal spray Aerodiol (Arg.)

CD

HPCD Diclofenac sódico

solución oftálmica

Voltaren (Eur.)

En el mundo se comercializan mas de 30 medicamentos conteniendo ciclodextrinas y muchos de ellos en mas de un país. Sin embargo mas de la mitad contienen la ß-CD natural. 01/10/2014

¿Para que se utilizan las ciclodextrinas?

Para incrementar la solubilidad acuosa de IFA.

Para incrementar la estabilidad química de IFA.

Para facilitar la liberación de fármacos hacia y a

través de las membranas biológicas.

Para incrementar la estabilidad física de fármacos.

Para convertir fármacos líquidos en polvos microcristalinos.

Para prevenir interacciones fármaco-fármaco y fármaco-excipiente.

Para reducir la irritación local luego de administración tópica u oral.

01/10/2014

Complejación con Ciclodextrinas:

el concepto convencional

b-Ciclodextrina:

Siete unidades de -1,4-

gluco-piranosa, unidas

formando un cono con una

superficie exterior

hidrofílica y una cavidad

central lipofílica

01/10/2014

Formación de complejos

COMPLEJO DE INCLUSION:

forma única u original de complejo químico en el cual una molécula

es incluida dentro de otra molécula.

Se caracteriza por ausencia de enlaces químicos ordinarios.

La molécula huésped debe ser adecuada en tamaño y forma para

encajar dentro de la cavidad de una estructura sólida formada por la

molécula receptora.

M. Longhi - 01/10/2014

Diagramas de solubilidad de fases

Si un compuesto orgánico forma un

complejo con una ciclodextrina luego:

C F F CD +

K CD

K c = [F-CD]

[F] [CD]

T. Higuchi and K.A. Connors: Phase-solubility techniques. Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117-212, 1965.

Tipo AL: el complejo es de primer orden respecto a Ciclodextrina (CD) y de primer u órdenes superiores respecto al fármaco.

Tipo AP: el complejo es de segundo orden o superior respecto a la ciclodextrina y de primer orden respecto al fármaco.

01/10/2014

Eficiencia de la Complejación

Cantidad de CD en formulación farmacéutica es limitada por:

Costo

Toxicología

Formulación

Estrategias para incrementar el poder solubilizante de las CD:

Obtención de derivados más solubles en agua

Adición de polímeros solubles en agua: PVP o HPMC

Adición Acidos carboxílicos compuestos básicos

Bases compuestos ácidos 01/10/2014

INFLUENCIA DE ETANOLAMINAS SOBRE

LAS PROPIEDADES DE COMPLEJOS

FARMACO-CD

N H2 CH2CH2OH MONOETANOLAMINA (MEA)

N H (CH2CH2OH)2 DIETANOLAMINA (DEA)

N (CH2CH2OH)3 TRIETANOLAMINA (TEA)

Formación de sales o pares iónicos

01/10/2014

CCOOMMPPLLEEJJOOSS TTEERRNNAARRIIOOSS DDEE

FFLLUURRBBIIPPRROOFFEENNOO CCOONN HHPP--ßß--CCDD YY

EETTAANNOOLLAAMMIINNAASS..

CCAARRAACCTTEERRIIZZAACCIIOONN YY LLIIBBEERRAACCIIOONN

TTRRAANNSSDDEERRMMAALL

01/10/2014

01/10/2014

IFA usados para ejercer efectos locales o sistémicos son ácidos o

bases débiles

• Están ionizados bajo las condiciones fisiológicas normales

• No son bien absorbidos por las membranas biológicas.

↓

Piel humana, lípidica por naturaleza, no permite fácilmente el transporte

de iones y sustancias polares

• Pueden ser transferidos a través de la membrana biológica mediante pares

iónicos o complejación con cationes o aniones

PAR IÓNICO:

• Formación mediante interacción de especies con cargas opuestas.

• Reduce o neutraliza las cargas electrostáticas.

• Facilita el transporte a través de la piel de compuestos iónicos.

• La capacidad del par-iónico de influir sobre el comportamiento de fármacos, depende de las propiedades fisicoquímicas, tanto del fármaco como del contra-ión.

• Etanolaminas: capacidad de formar par iónico

Las ciclodextrinas como promotoras de permeación

• Las membranas biológicas son lipofílicas y las moléculas relativamente lipofílicas pueden atravesarlas.

• La difusión pasiva puede ser conducida por altas concentraciones del fármaco en la parte exterior de la membrana.

• Para una formulación exitosa, el fármaco debe ser tanto soluble en agua (hidrofílico) como soluble en lípidos (hidrofóbico).

• Mediante la complejación con CDs se puede incrementar la solubilidad en agua de fármacos lipofílicos sin cambiar su estructura molecular, o sea sin alterar sus capacidades intrínsecas para permear las membranas biológicas.

• Las CDs son moléculas grandes (PM ≈ 1000 – 1500) con una superficie exterior hidratada que dificulta el traspaso de membranas.

• Las CDs actúan como verdaderos transportadores que mantienen al fármaco hidrofóbico en solución y lo liberan en la superficie de la membrana biológica.

• Las CDs actúan como promotoras de la permeación incrementando la disponibilidad de fármaco en la superficie de la membrana.

• La disolución de fármacos insolubles en un requisito para su absorción.

01/10/2014

FLURBIPROFENO

• Acido débil: pKa = 4,2

• S0 = 0,37 mg/ml

La formación de complejos en solución acuosa y en estado sólido fue

investigada por el método de solubilidad de fases, análisis térmico

(DSC y TGA), espectroscopía IR y estudios de disolución.

Los resultados obtenidos para el estado sólido indicaron la presencia

de fuertes interacciones entre los componentes de los sistemas

binarios y ternarios.

La solubilidad en agua y la velocidad de disolución se mejoraron

notablemente por el empleo de CD y alkanolaminas.

01/10/2014

01/10/2014

Concentración aditiva (M)

Solubilidad de FB (mM) SD

Agua 0 0,10 0,01

HPβCD 0,02 7,79 0,05

0,23 99 8

MEA 0,0014 1,8 0,1

0,011 1,35 0,02

DEA 0,0012 11,7 0,2

0,012 0,767 0,006

TEA 0,0013 7,7 0,1

0,013 1,35 0,02

Tabla 1: Datos de Solubilidad de FLURBIPROFENO en

presencia de HP-ß-CD o alkanolaminas (MEA, DEA and TEA)

01/10/2014

FFiigguurraa 11.. DDiiaaggrraammaa ddee SSoolluubbiilliiddaadd ddee ffaasseess ddee FFLLUURRBBIIPPRROOFFEENNOO eenn

pprreesseenncciiaa ddee HHPP--bb--CCDD eenn aagguuaa..

R2 = 0.9895

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25

HP-ß-CD (Molar)

So

lub

ilid

ad

de F

B (

Mo

lar)

01/10/2014

Concentración de Alkanolamina (M)

Solubilidad de FB (mM) SD

HP-β-CD 0,008 M 0 25 ± 2

MEA 0,0017 22 ± 3

0,010 33 ± 1

DEA 0,0012 74 ± 1

0,010 21 ± 2

TEA 0,0013 28 ± 1

0,013 54 ± 2

TTaabbllaa 22:: DDaattooss ddee ssoolluubbiilliiddaadd ddee FFLLUURRBBIIPPRROOFFEENNOO eenn pprreesseenncciiaa HHPP--ßß--CCDD aa

ddiiffeerreenntteess ccoonncceennttrraacciioonneess ddee aallkkaannoollaammiinnaass ((MMEEAA,, DDEEAA oo TTEEAA))

Figura 3. Perfiles de velocidad de disolución de

FLURBIPROFENO solo (),

mezcla física con HP-ß-CD (),

complejos liofilizados 1:1 con HP-ß-CD (+), MEA (x), TEA (*),

HP-ß-CD y MEA (–), HP-ß-CD y DEA () y HP-ß-CD y TEA ().

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

% D

isu

elt

o

Tiempo (min)

01/10/2014

Q10 (porcentaje de FLURBIPROFENO disuelto a los 10 min)

• 5,6 % para el fármaco puro

• 76,9 % FLU:HP-ß-CD

• 66,5 % FLU:MEA

• 66,2 % FLU:TEA

Se utilizaron cosolventes, solos o combinados, para tratar de lograr un aumento sinergístico de la absorción:

• Isopropilmiristato (IPM), ácido graso que aumenta la permeación.

• Propilenglicol (PG): altera la estructura de la piel, modificando la absorción.

• Etanol (EtOH): incrementa la partición del fármaco en la piel.

01/10/2014

Los estudios de permeación se

realizaron utilizando piel

humana, extirpada en cirugías

abdominales, tratada y

colocada en un celda de difusión

de Franz mantenida a 32 ºC.

Figura 4. Efecto de HP-ß-CD y cosolventes sobre la permeación de

FLURBIPROFENO a través de piel humana extirpada.

PBS = solución buffer de fosfato de pH 7.4; IPM = isopropilmiristato; PG = propilenglicol; ETOH = etanolnol

El flujo de flurbiprofeno en los sistemas IPM/PG e IPM/EtOH conteniendo HP-ß-CD [2.5%

(p/v)] fue mejorado en comparación con el obtenido para estos sistemas binarios sin HP-β-CD.

01/10/2014

Fármaco usado oralmente para la reducción de la presión intraocular

(glaucoma)

Se utilizan grandes dosis efectos secundarios

Problemas para la efectividad tópica de ACZ:

o Baja solubilidad en agua: 0,7 mg/ml

o Baja permeabilidad corneal: 4,1 x 10-6 cm/s

En las preparaciones tópicas se utiliza la sal sódica:

o pH 9 ACZ muy inestable

01/10/2014

UN COMPLEJO TERNARIO DE ACETAZOLAMIDA

CON HP-β-CD Y TEA PARA ADMINISTRACION

OCULAR

ACETAZOLAMIDA

Solubilidad similar en complejos con TEA y HP-β-CD:TEA 01/10/2014

SOLVENTE SOLUBILIDAD (mg/ml)

pH

agua 0,81 5,77

Buffer ác. Cítrico-Na2HPO4 0,85 4,42

Buffer NaOH-NaHCO3 2,77 8,94

HP-β-CD 0,2 M en H2O 8,77 5,62

HP-β-CD 0,2 M en Buffer ác. Cítrico-Na2HPO4

4,97 4,70

HP-β-CD en Buffer NaOH-NaHCO3

7,02 8,53

TEA 0,34 M 14,34 8,24

HP-β-CD 0,2 M – TEA 0,34 M 14,62 8,07

Tabla 3: solubilidad de ACETAZOLAMIDA en diferentes formulaciones

01/10/2014

ESTUDIOS DE PERMEABILIDAD USANDO CELDAS DE FRANZ Y

MEMBRANAS DE ESTER DE CELULOSA

• Permeabilidad mayor para el sistema ACZ:HP-β-CD:TEA

• Baja permeabilidad ACZ:TEA → formación de par iónico

• CD aumenta la permeabilidad incrementando la cantidad de

fármaco en la superficie lipofílica de la membrana

• TEA favorece la disociación por competición 01/10/2014

1H NMR spectra in D2O of: a) ACZ;

b) HP-ß-CD; c) TEA; d) binary

complex ACZ–HP-ß-CD; e) binary

complex ACZ–TEA and f) ternary

complex ACZ–HP-ß-CD–TEA.

1D ROESY estableció:

- TEA interacciona con los H

externos de CD

- CH3 de ACZ interacciona con

H3 de CD

01/10/2014

01/10/2014

FORMULACION % PERMEADO COEFICIENTE DE PERMEABILIDAD

APARENTE Papp (cm/s) X 10-6

ACZ-HP-β-CD-TEA 0,1% 9,9 ± 0,3 3,3 ± 0,2

ACZ-TEA 0,1% 1,5 ± 0,3 0,4 ± 0,1

ACZ-HP-β-CD 0,1% 1,5 ± 0,3 0,37 ± 0,02

AZOPT 1% 0,71 ± 0,02 0,20 ±0,02

COMPARACION DE VARIAS FORMULACIONES EN

TERMINOS DE % PERMEADO Y Papp

El complejo ACZ:HB-β-CD:TEA fue el mas efectivo en

disminuir la presión intraocular.

El efecto mayor se alcanzó a las 2 h 01/10/2014

01/10/2014

COMPLEJOS TERNARIOS CON βCD Y AMINOACIDOS

PARA INCREMENTAR LA SOLUBILIDAD Y

PERMEABILIDAD DE IFA

SULFADIAZINA IFA MODELO

01/10/2014

SULFADIAZINA

•SOLUBILIDAD BAJA

•PERMEABILIDAD BAJA

SISTEMA CLASIFICACIÓN

BIOFARMACEUTICO (BCS)*

CLASE IV

*Amidon G.L., Lennernås H., Shah V.P., Crison J.R., Pharm. Res. 1995; 12: 413–20.

01/10/2014

SULFADIAZINA 0,073 mg/ml

SOLUBILIDAD EN AGUA

SULFADIAZINA:βCD 0,33 mg/ml

SULFADIAZINA:βCD:ARG 13,18 mg/ml

I = 4

I = 181

01/10/2014

PERMEABILIDAD

MEMBRANA ARTIFICIAL SOPORTE DE ÉSTER

DE CELULOSA

EN FASE LIPIDICA

VALIDADA

SULFADIAZINA:βCD:ARG y SULFADIAZINA:βCD:GLI

ELEVADO AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD DE SULFADIAZINA

CLASE I CLASE IV DEL SCB

INFLUENCIA DE LA

ESTABILIDAD SOBRE LA

BIODISPONIBILIDAD DE LOS

MEDICAMENTOS

Acción Terapéutica

Administración Principio Activo

biodisponible acción terapéutica

Medicamento administrado por vía oral

acción terapéutica resultante de acciones complejas:

1. Fase Farmacéutica

2. Fase Farmacocinética

3. Fase Farmacodinámica

1. Fase Farmacéutica

Administración del fármaco

Desintegración

Disolución

Estabilidad Física

2. Fase Farmacocinética

Absorción

Distribución

Sitio Activo (receptor)

Excreción

Metabolismo

3. Fase Farmacodinámica

Sitio activo (receptor)

Efectos Farmacológicos

Efectos Terapéuticos Efectos Tóxicos

Estabilidad Química

IFA

ESTRECHO RANGO

TERAPEUTICO

5-FLUORURACILO

CARBAMAZEPINA

DIGOXINA

TEOFILINA

ALTOS

NIVELES

SERICOS

TOXICOS

BAJOS

NIVELES NO EFECTIVOS

DEGRADACION DEL IFA NO EXTENSA

GENERACION DE PRODUCTOS DE DEGRADACION TOXICOS

TETRACICLINA → EPIANIDROTETRACICLINA

ACIDO P-AMINOSALICÍLICO → m-AMINOFENOL

PENICILINA G → ANTICUERPOS ANTIPENICILOICOS

FALTA DE ESTABILIDAD DEL MEDICAMENTO ↓

DISMINUCION DE BIODISPONIBILIDAD ↓ EFICACIA TERAPEUTICA CAMBIOS FISICOS O QUIMICOS EN EXCIPIENTES

CAMBIOS EN LA APARIENCIA FISICA ↓ Manchas en comprimidos Apelmazamiento de suspensiones NO MODIFICAN LA EFICACIA TERAPEUTICA CREAN DESCONFIANZA EN EL PACIENTE

Calidad, Seguridad y Efectividad

Diseñadas desde la formulación del producto

No debe ser verificada solamente en

el producto terminado

Concepto de ESTABILIDAD

Evolucionó al incrementarse el avance tecnológico

ICH (International Conference of

Harmonization)

Propósito de un estudio de estabilidad

Proveer evidencia de cómo la calidad de un fármaco o un producto

varía con el tiempo, proponer el envase, las condiciones de

conservación y establecer el período de vida útil durante el cual se

mantienen los parámetros químicos, físicos y/o microbiológicos

prefijados

Punto de vista termodinámico

La estabilidad de un medicamento depende del nivel de

entropía que posea

Medicamento constituido por IFA y excipientes

Sistema dinámico en el que continuamente se producen

modificaciones en el nivel energético hacia otros estado de energía

menor o envejecimiento

Envejecimiento o Estadío de menor energía

Fenómeno natural

Ligado a la evolución del sistema hacia estadios de menor

energía

Potenciados por factores externos

Modificaciones a nivel de estructura molecular

Productos de degradación

Tendencia para alcanzar los estados de menor energía

Directamente relacionada con el grado de reactividad del

sistema en estudio

IFA altamente reactivo

alta tendencia hacia un estado energético menor

INESTABILIDAD ELEVADA

Estabilidad de un producto farmacéutico

Especies que participan

en el intercambio energético

Material de envase

Factores externos

Principio Activo

Excipientes

POTENCIALES EFECTOS DE INESTABILIDAD EN MEDICAMENTOS

Pérdida de droga activa. Para la mayoría de los medicamentos es la principal

fuente de inestabilidad. Si la concentración de principio activo es menor al 90% se

considera que la calidad no es aceptable. Se debe establecer el periodo de vida útil

a la temperatura apropiada utilizando un método estadístico. Algunos productos

tienen dos fechas de vencimiento.

Incremento de la concentración de principio activo. Algunos medicamentos

pueden experimentar pérdida de excipiente, lo que aumenta la concentración del

IFA. Ejemplos: gel de lidocaína y bolsas para perfusión.

Alteración de la biodisponibilidad. La velocidad y la magnitud de la absorción

pueden cambiar durante el almacenamiento. Si el ensayo de disolución varía con el

tiempo puede tener una implicancia clínica al modificarse la biodisponibilidad o la

bioequivalencia. Un endurecimiento de la superficie del comprimido puede

producir este inconveniente.

Pérdida de uniformidad de contenido. La suspensiones son el sistema de

administración de drogas mas susceptible de experimentar este problema. Se debe

determinar la facilidad de redispersión o el volumen de sedimentación.

Disminución de la calidad microbiológica. Anteriormente solo se la

consideraba para soluciones parenterales u oftálmicas. Actualmente se aconseja

tener en cuenta la carga biológica total del medicamento. Hay dos vías de

contaminación:

• microorganismos presentes en la materia prima pueden producir un

aumento de la carga biológica a los 6 meses.

• Si la integridad del envase se deteriora durante la distribución o

almacenamiento es posible que se afecte el estatus microbiológico.

Pérdida de la presentación farmacéutica y de la aceptación por el paciente.

• Algunos comprimidos, con fármacos que contienen grupos aminos,

hechos por compresión directa utilizando lactosa, pueden presentar manchas

amarillo pálido en la superficie, debido a la interacción del fármaco con la lactosa,

que resulta en la formación de un cromóforo. Los comprimidos no pierden su

potencia.

• Si bien algunos medicamentos tienen olor o sabor desagradable, estas

características deben mantenerse de lote a lote.

• Si la etiqueta del medicamento se despega en los bordes puede generar

dudas en el paciente.

Formación de productos de degradación tóxicos. Si una droga se degrada

dando un producto tóxico, su presencia en el medicamento tendrá incidencia sobre

el tiempo de vida útil. Ejemplo: formación de epianhidrotetraciclina a partir de

tetraciclina.

Reducción de la calidad de la etiqueta. La etiqueta del medicamento es una

parte esencial del producto. Si la misma se deteriora causa un problema de

estabilidad.

Modificación de factores funcionales. Por ejemplo, algunos parches

transdérmicos pueden perder su poder de adhesión con el tiempo.

Estudios de Estabilidad

Exploratorios (preliminares)

Confirmatorios

Caracterización Fisicoquímica

Mecanismos de Degradación

Compatibilidad Con excipientes

Estudios Acelerados

Estudios a Largo Plazo

Compatibilidad c/envases

Proceso de Manufactura

Estabilidad Química Física microbiológica

Periodo de Vida útil

Estudios de Estabilidad

Exploratorios (preliminares)

Caracterización Fisicoquímica

Mecanismos de Degradación

Compatibilidad Con excipientes

Preformulación

• Estudio exhaustivo de características

estructurales de la molécula de IFA para

determinar la vía degradativa

• Verificación experimental por degradaciones

inducidas del IFA para estudiar las vías de

mayor labilidad molecular y confirmar las vías

de degradación más probables.

• Se utilizan métodos analíticos indicativos de la

estabilidad en todo el programa.

VIAS DE DEGRADACION

Hidrólisis

Oxidación

Fotólisis

Racemización

Son consecuencia de la existencia de grupos funcionales y de la

presencia de factores tales como agua, oxígeno, luz y

temperatura

Hidrólisis

Reacción química en la cual un enlace químico se rompe por la adición de agua

Es la vía de degradación más importante:

Estudios de estabilidad a 91 fármacos de literatura

70 experimentaron reacciones de degradación de hidrólisis

61 % derivados de ácido carboxílico

20 % derivados carbonílicos

Clases más importantes de compuestos carboxílicos

Ácido

carboxílico

Anhidrido de

ácido

Éster Imida

Amida Lactama

Éster tiólico

Lactona

Cloruro de

acilo

R C

O

OH

R C

O

OR'

R C

O

NHR'

R C

O

SR'

R C

O

Cl

R C

O

O C

O

R'

R C

O

NH C

O

R'

NH

(CH2)n

R

O

O

(CH2)n

O

R

Hidrólisis de ésteres: Anestésicos locales

Procaína

Benzocaína

Antiinflamatorios

O

N-C6H4-C-OH + HOCH2CH2N(C2H5)2 H2N-C6H4-C-OCH2CH2N(C2H5)2

OH2O

H2N C

O

OC2H5 H2N C

O

OH + HOC2H5

H2O

Aspirina

Se hidroliza a ácido salicílico y ácido acético

3CH COOH+OH

COOH

CH3

COOH

OC

O

H2O

Hidrólisis de amidas

Cloranfenicol

22H NCH CH N (C H )+

2

O

OHH N CH N C2

H O

52 2 222

O

NHCH CH N (C H )2 5 22

N

CONH2

H O2

N

COOH

+ NH3

Procainamida

Nicotinamida

CH

OH

O N2 CH

CH OH

NH C

O

2

2

2+

2

CH

CH OH2

CH

OH

O N2

H O2

NH ClCHCl CHCOOH

Hidrólisis de lactamas y lactonas

Otros IFA susceptibles a hidrólisis son las penicilinas y las cefalosporinas.

Las penicilinas contienen un anillo lactámico y una función amida

Las diversas penicilinas difieren en la naturaleza del grupo acil-amido.

Aunque ambos grupos, lactama y amido pueden ser hidrolizados, se ha observado que el grupo lactama es más lábil que el amido.

Aparentemente debido a la tensión inducida por la fusión de los anillos, lactama de 4 miembros con el anillo de 5 miembros

Bencilpenicilina (Penicilina G)

N

S

OCOOH

3

3

CH

CH

C H CH CNH6 5 2 6

CH3

3

HHOOC

25C H CH CNH

N

S

COOH

H O2

CH

OO

• Las cefalosporinas, que son estructuralmente similares a las penicilinas, también sufren la hidrólisis del anillo lactámico.

N

SR1CONH

O

COOH

R2

HN

SR1CONH

COOH

R2

HOOC

Lactonas (ésteres cíclicos)

Pilocarpina

F

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

O

OH

O

F

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

COOH

OHOH

Dalvastatin

OO

C2H5N

N

CH3

N

N

CH3

OHO

C2H5

CH2OH

Hidrólisis de diimidas

Los barbituratos, hidantoinas e iminas contienen grupos funcionales relacionados a amidas, pero tienden a ser más reactivos.

Los derivados del ácido barbitúrico tales como el barbital, fenobarbital, amobarbital y metabarbital son dimidas que sufren apertura del anillo por hidrólisis.

N

N

O

O

O

C H

C H6

6

5

5

H

H

H

5

5

6

6C H

C H

N

NC

O

O

H

OOH

2

H

H

5

5

6

6

C H

C H N

N

O

O

2

COOH

H O

H O2

2

1,2

1,6

Fenobarbital

El ataque del OH puede ocurrir en más de un lugar, con la ruptura inicial del anillo entre las posiciones 1,2 o 1,6.

Oxidación

• Después de la hidrólisis, la oxidación es el proceso más frecuente de descomposición de un IFA.

• La degradación oxidativa, es la mayor causa de inestabilidad de compuestos fenólicos, tales como morfina, fenilefrina; de catecolaminas tales como adrenalina, dopamina y de esteroides, antibióticos, vitaminas, aceites y grasas.

• La mayoría de los IFA existen en una forma reducida, por lo tanto la presencia de un 20% de oxígeno en la atmósfera, crea problemas potenciales de estabilidad para estas moléculas

• Muchas moléculas tienden a pasar a un estado más oxidado

O

O

CHOH

HO

HO

CH2OH

O

O

CHOH

O

HO

CH2OH

Ácido ascórbico

Ácido 5-amino salicílico

COOH

OH

H2N

COOH

O

HN

Polímeros

ESTABILIZACION DE IFA FRENTE A LA

DEGRADACION QUIMICA

ESTRATEGIAS PARA DISMINUIR LA DEGRADACIÓN

control de pH, fuerza iónica, constante dieléctrica

del solvente, minimización de humedad en

formulaciones sólidas

almacenamiento en condiciones adecuadas

ESTABILIZACION POR MODIFICACION DE LA

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL IFA

velocidad de degradación depende de la estructura química

del IFA

fármacos muy inestables pueden ser estabilizados por

modificación estructural

ESTABILIZACION POR FORMACION DE COMPLEJOS

COMPLEJOS ENTRE IFA Y EXCIPIENTE → ESTABILIZACION DE IFA

↓ ↓

Fuerzas de van der Waals,

interacciones dipolo-dipolo,

enlaces de hidrógeno,

interacciones hidrofóbicas

Definido por

F + L F-L

P P

K

kf kc

IFA se estabiliza si kc < kf

ESTERES → BENZOCAINA – PROCAINA – TETRACAINA

↓

ESTABILIZADOS POR COMPLEJACION CON CAFEINA

AMPICILINA – CEFALEXINA

↓

ESTABILIZADOS POR COMPLEJACION CON ALDEHIDOS – benzaldehído

↓

ESPECIES COVALENTES REVERSIBLES

F F CD + Kc

CD

ESTABILIZACION POR FORMACION DE COMPLEJOS CON

CICLODEXTRINAS

[CD]

kobs

kf kc

kobs = kf FL + kc Fc

SI kf > kc

Fármaco pH Temp. kO Ciclodextrina kC kO/kC KC

(˚C) (min-1) (min-1) (M-1)

Aspirina ca. 1 65 4.76x10-3 HPbCD 1.11x10-3 4.3 76.0

DMbCD 8.25x10-4 5.8 53.3

HPCD 1.18x10-3 4.0 23.2

INFLUENCIA DE LA FORMACION DE

COMPLEJOS CON HP-ß-CD SOBRE LA

ESTABILIDAD DE ACIDO ASCORBICO

Las ciclodextrinas pueden tener, en muchos casos, un efecto positivo sobre

la estabilidad de compuestos orgánicos. En otros, la formación de

complejos no afecta la estabilidad o produce un efecto negativo.

La influencia de la formación de complejos fármaco:CD, sobre la

estabilidad del fármaco, va a depender del modo de inclusión.

01/10/2014

OO

HO OH

OH

OH O O

OH

OH

O OH

COOH

C O

C O

C HOH

CHOH

CH 2 OH

OXIDACIÓN HIDRÓLISIS

Ácido Ascórbico Ácido Dehidroascórbico

Ácido

Dicetogulónico Acido ascórbico: pKa = 4,0

Tabla 5. Efecto de diferentes CD sobre la degradación del ácido

ascórbico.

Ligando pH del medio Kobs (h-1

) t½ (h)

Buffer 4.20

0.206 3.36

HP-ß-CD al 0.01% 0.326 2.12

HP-ß-CD al 0.1 % 0.210 3.3

HP-ß-CD al 3 % 0.121 5.73

HP-ß-CD al 5 % 0.143 4.85

HP-ß-CD al 10 % 0.232 2.99

ß-CD al 0.3 % 0.212 3.27

ß-CD al 1.0 % 0.208 3.33

ß-CD al 1.5 % 0.209 3.31

Buffer 2.50

0.029 23.9

HP-ß-CD al 0.01% 0.028 24.8

HP-ß-CD al 0.1 % 0.021 33.0

HP-ß-CD al 3 % 0.0052 133.3

HP-ß-CD al 5 % 0.0079 87.74

HP-ß-CD al 10 % 0.012 57.8

ß-CD al 0.3 % 0.026 26.7

ß-CD al 1.0 % 0.030 23.1

ß-CD al 1.5 % 0.028 24.7

El modo de inclusión del ácido ascórbico en la HP-ß-CD incide sobre la estabilidad.

La inclusión de la molécula de ácido ascórbico en la cavidad de HP-ß-CD fue

estudiada por 1H y 13C NMR y espectroscopía IR.

1

2

34

5 7

6OO

HO OH

OH

OH

1

2

34

5 7

6OO

HO OH

OH

OH

O2C2

C1O5

O3

O6C3C4

C5C6

O2C2

C1O5

O3

O6C3C4

C5C6

OO

HO

OH

OH

OH

OO

HO

OH

OH

OH

INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD DE ENALAPRIL

↓

FORMACION DE COMPLEJOS CON CICLODEXTRINAS

DESARROLLO DE FORMULACION

ESTRUCTURA CRISTALINA DEL IFA

INTERACCION IFA – EXCIPIENTES

MALEATO DE

ENALAPRIL (ME)

Curvas TG/DTG y DSC de ME Curvas de ME, NaHCO3 y su mezcla física 1:1

ESTUDIOS POR ANALISIS

TERMICO (DSC – TG)

ESTABILIDAD FISICA DE FARMACOS

La mayoría de los medicamentos son sólidos:

Ventajas: Mayor estabilidad Alta precisión de dosis Fáciles de manipular

Desventajas: Cambios físicos y químicos Problemas de liberación y biodisponibilidad

Variabilidad en las propiedades de los sólidos

↓

Habilidad de las moléculas de existir en diferentes estados de orden

↓

Desde empaquetamientos moleculares ordenados

↓

fases cristalinas metaestables

POLIMORFISMO

Fármacos y excipientes diferentes estados sólidos:

Polimorfos

Solvatos

Estado amorfo

Diferentes propiedades físicas:

• punto de fusión

• solubilidad

• dureza

Conocimiento de pureza química pureza física

La mayoría de los compuestos pueden existir en diferentes

formas polimórficas y/o pueden formar solvatos

↓

Pueden ser responsables de cambios en las propiedades

fisicoquímicas de un sólido

Existen métodos analíticos para determinar si un sólido

consiste de diferentes fases polimorfos

ESTADOS SOLIDOS DE LOS IFA

POLIMORFISMO: CAPACIDAD DE UNA

SUSTANCIA DE EXISTIR EN MAS DE UNA

ESTRUCTURA CRISTALINA.

POR ESTO, EL POLIMORFISMO POSEE UNA

CONNOTACION CRISTALOGRAFICA Y SOLO

OCURRE EN EL ESTADO SOLIDO.

MEBENDAZOL

Solubilidad de las formas sólidas en medios fisiológicos

B C A

POLIMORFOS QUE APARECEN

El estado físico de un fármaco determina sus propiedades físicas tal

como su solubilidad.

Los cambios del estado físico son medidos por calorimetría diferencial

de barrido (DSC) y difracción de Rayos X.

Cambios en el estado físico de excipientes pueden afectar la estabilidad

de medicamentos.

Degradación física

Componentes de los medicamentos (principios activos y

excipientes) existen en varios estados físicos microscópicos

cristalinos con diferentes grados de orden.

Ejemplo: amorfos y varios estados cristalinos, hidratados y

solvatados.

Con el tiempo un compuesto puede pasar de un estado

menos estable a otro termodinámicamente mas

favorecido.

La velocidad de reconversión dependerá del potencial

químico correspondiente a la diferencia de energía libre

entre los estado y la barrera de energía que debe ser

sobrepasada para que la conversión tenga lugar.

Cristalización de drogas amorfas

La solubilidad de los materiales amorfos es generalmente mayor que la de

la misma sustancia en su estado cristalino.

Debido a ello, se trata de formular a la mayoría de los fármacos en

estado amorfo.

Sin embargo, debido a la menor ΔGO del estado cristalino, las

sustancias amorfas tienden a cambiar, con el tiempo, al estado

cristalino, termodinámicamente más estable.

Esto trae como consecuencia cambios drásticos en las características

de liberación del fármaco y por lo tanto en el comportamiento clínico

y toxicológico.

Desarrollo de la Formulación

Seleccionada la formulación a partir de estudios

Seguimiento experimental de la estabilidad del producto (normal y acelerada)

Conservado en envase propuesto para la venta y en las condiciones

de conservación prefijadas (humedad, temperatura y luz)

Cumplida esta instancia producto propuesto para ser autorizada

su comercialización

Importantes documentación obtenida durante el estudio

Trazabilidad de los ensayos realizados sobre lotes pilotos

Producto Nuevo

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Producto Establecido – Etapa de comercialización

Comercialización

Retiro de muestras de distintos puntos de venta

Verificaciones experimentales para confirmar el mantenimiento de la

calidad y encontrar factores de mejora y optimización

Modificación propuesta

Aprobada por ente fiscalizador

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

IFA Establecido – Nueva Formulación

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

ACELERADOS Y DE LARGA

DURACIÓN

APROBACION POR AUTORIDAD

SANITARIA

MEDELLIN 2012 01/10/2014

MUCHAS GRACIAS POR

SU ATENCION