Biocáncer 1, 2004 QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA · Quimioterapia Antineoplásica-5-4.1 Intención...

-1-

Biocáncer 1, 2004

QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

José Aguiar Morales

Servicio de Oncología MédicaHospital General de Gran Canaria "Dr. Negrín"Instituto Canario de Investigación del Cáncer (ICIC)

ÍNDICE:

1. RESUMEN

2. INTRODUCCIÓN

3. MECANISMO GENERALES DE ACCIÓN

4. DIVERSAS MODALIDADES DE QUIMIOTERAPIA

5. FÁRMACOS CITOTÓXICOS: CLASIFICACIÓNDrogas antineoplásicas

6. TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA

7. BIBLIOGRAFÍA

1. RESUMEN

La quimioterapia es un tratamiento farmacológico sistémico antineoplásico capaz de destruir la

masa tumoral principal, las metástasis establecidas y la enfermedad subclínica, consiguiendo mediante

citorreducción progresiva, la erradicación en mayor o menor grado del tejido neoplásico, idealmente de

forma completa y mantenida, con lo cual se consigue prolongar de forma significativa la supervivencia

de un gran número de pacientes y en algunos casos, conseguir prolongadas remisiones asumibles a

curación.

En los últimos años, el enorme desarrollo del arsenal terapéutico con drogas más potentes y con

menores efectos secundarios, eficaces medidas de apoyo y soporte, así como un mejor conocimiento de

la biología y cinética celular, han permitido que el tratamiento farmacológico del cáncer esté teniendo

un impacto importante en las tasas de supervivencia, reflejándose, además, en una mejoría de la calidad

de vida con alivio sintomático en la mayoría de los casos.


-2-

La quimioterapia adyuvante, neoadyuvante y de intensificación, han aportado quizá las mayores

posibilidades terapéuticas y los resultados más interesantes, utilizando esquemas y diseños basados en

criterios experimentales de cinética celular, que permiten una mejor utilización de los fármacos y sus

combinaciones de forma secuencial o con intensidad de dosis, lo que depara mayores tasas de respuesta

y supervivencia con menor toxicidad. Nuevas drogas recientemente incorporadas, asociadas con

anticuerpos monoclonales, han permitido mejorar los resultados de enfermedades avanzadas que hasta

ahora tenían pobres resultados.

2. INTRODUCCIÓN

El tratamiento del cáncer, incluye una serie de procedimientos terapéuticos encaminados a

conseguir el control de la enfermedad neoplásica, mediante una reducción de la masa tumoral, de forma

más o menos completa, lo que se traduce en la curación del proceso o en un significativo aumento de

supervivencia.

Dicho de otra forma, podríamos asumir que existen tratamientos de intención radical curativos,

frente a otros de clara intención paliativa. Entre los tratamientos se encuentran, por orden de aparición

cronológica, la Cirugía, Radioterapia, Quimioterapia, Hormonoterapia, Modificadores de la Respuesta

Biológica, Tratamientos de Soporte y Terapia Génica.

Estas medidas terapéuticas, capaces de detener el crecimiento tumoral y erradicarlo en mayor

o menor medida, son obviamente de variada naturaleza y su aplicación depende del tipo de tumor, su

localización, tamaño, etapa evolutiva y otras condiciones biológicas del huésped. Cada tumor o situación

evolutiva, plantea una estrategia variable, combinada, alternativa o sucesiva en el tiempo, dependiendo

de parámetros relacionados con la extensión tumoral, la propia historia natural y biología del tumor

considerado o condiciones afines al tipo de neoplasia, cinética celular y factores pronósticos.

Esta forma de actuación está recogida en protocolos terapéuticos basados en estudios y ensayos

clínicos, que han sido realizados en grupos cuantitativamente importantes de pacientes, cuyos resultados

han demostrado de forma significativa, eficacia y beneficio en determinado tumor o situación evolutiva.

Las diferencias en los tratamientos, crean a veces ansiedad y confusión entre el paciente y sus

familiares, al ver variaciones terapéuticas ante casos aparentemente similares. Por eso debe aclararse,

que a cada caso, le corresponde un tratamiento diferente y personalizado. Las decisiones se toman

dentro de los llamados Comités de Tumores, en los que se discute y elige la mejor opción para un

paciente determinado en función de su diagnóstico histológico y de una serie de características llamadas

Factores Pronósticos entre los que se incluyen variables como la edad, sexo, estado general, localización,

grado histológico, TNM o expresión de oncogenes, para los que existen y se conocen pronósticos bien

establecidos.

En los Comités de Tumores intervienen Oncólogos Médicos, Cirujanos, Oncólogos

Radioterapéutas, Patólogos, Radiólogos y los diversos especialistas que han estudiado al paciente según

Quimioterapia Antineoplásica

-3-

el tipo de tumor considerado. Casi nunca hay una opción única, y en general, los pacientes reciben

tratamientos combinados, intentando con ello, conseguir el mayor beneficio terapéutico posible. Esta

forma de actuar, llamada Tratamiento Multidisciplinario, constituye unos de los grandes logros de la

Oncología moderna.

Históricamente, la Quimioterapia se inicia en los años cuarenta después de un episodio accidental

que dio luz a nuevas posibilidades terapéuticas. En el año 1943, un barco anclado en el puerto de Bari,

cargado con Iperita o Gas Mostaza empleado en las dos Guerras Mundiales como arma química, hizo

explosión causando numerosas víctimas. Entre los supervivientes expuestos se produjeron casos de

aplasia linfoide, lo que llevó a su utilización como inhibidor de la población linfoide tumoral en linfomas

y leucemias, llevado a cabo por vez primera en el año 1943 por el Yale Cancer Center manteniéndose

como secreto de guerra hasta el año 1946.

3. MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN

La quimioterapia se puede definir como un procedimiento terapéutico farmacológico, que permite

la destrucción de la masa tumoral mediante la administración de fármacos que impiden la reproducción

celular, paralizando su crecimiento bien lesionando los ácidos nucleicos, o bien interfiriendo en funciones

biológicas vitales para el crecimiento y desarrollo celular. Por ello reciben los nombres de fármacos

citolíticos, citóxicos o citostáticos.

Las células paralizan su actividad en determinadas fases del ciclo celular, impidiéndose la división

mitótica por bloqueo en la síntesis de los ácidos nucleicos o por lesión en las estructuras moleculares de

los mismos, con pérdida de su capacidad de replicación y transcripción.

En el grupo de los metabolitos, se producen interpolaciones de moléculas con similitud química

que impide un correcto metabolismo celular. En los alquilantes, se modifican enlaces covalentes

esenciales para los ensamblajes moleculares.

De una u otra manera, las implicaciones finales conducen a modificaciones irreversibles de los

sistemas de reparación con descodificación de oncogenes implicados en la apoptosis.

Las drogas se administran en general por perfusión de duración variable, desde bolo intravenoso

a perfusión continua de larga duración, pudiendo utilizarse la vía oral, subcutánea, intramuscular,

intra-arterial o intracavitaria en períodos de tiempo variables cada 7, 15, 21 o 28 días, o en pautas

continuas, dependiendo de los protocolos utilizados. A lo largo de su aplicación, se intercalan pausas de

descanso entre las sucesivas aplicaciones, para permitir la recuperación de la toxicidad general y la de

la médula ósea en particular. Estos periodos de tiempo no son elegidos al azar, estando relacionados

con diversos parámetros basados en los estudios farmacodinámicos de la droga considerada, así como

en su toxicidad, previamente conocida por estudios clínicos y experimentales.

Durante el tratamiento, va disminuyendo la masa tumoral en base a la muerte celular de una

parte más o menos importante de la fracción activa del tumor, lo que ocurre de forma progresiva con


-4-

QT: MECANISMOS DE ACCIONQT: MECANISMOS DE ACCIONLESION ESTRUCTURAL DEL ADN LESION ESTRUCTURAL DEL ADN

INTERFERENCIA EN LA REPLICACION INTERFERENCIA EN LA REPLICACION Y TRANSCRIPCIONY TRANSCRIPCION

INHIBICION DE LA SINTESIS DE ADN INHIBICION DE LA SINTESIS DE ADN Y ARNY ARN

PARALIZACION DEL CICLO CELULAR PARALIZACION DEL CICLO CELULAR

INHIBICION DE ENZIMAS VITALES: INHIBICION DE ENZIMAS VITALES: TIMIDELATO SINTETASA, TIMIDELATO SINTETASA,

TOPOISOMERASA.TOPOISOMERASA.

INTERFERENCIA CON METABOLITOS INTERFERENCIA CON METABOLITOS ESENCIALESESENCIALES

QT: MECANISMOS DE ACCIONQT: MECANISMOS DE ACCIONLESION ESTRUCTURAL DEL ADN LESION ESTRUCTURAL DEL ADN

INTERFERENCIA EN LA REPLICACION INTERFERENCIA EN LA REPLICACION Y TRANSCRIPCIONY TRANSCRIPCION

INHIBICION DE LA SINTESIS DE ADN INHIBICION DE LA SINTESIS DE ADN Y ARNY ARN

PARALIZACION DEL CICLO CELULAR PARALIZACION DEL CICLO CELULAR

INHIBICION DE ENZIMAS VITALES: INHIBICION DE ENZIMAS VITALES: TIMIDELATO SINTETASA, TIMIDELATO SINTETASA,

TOPOISOMERASA.TOPOISOMERASA.

INTERFERENCIA CON METABOLITOS INTERFERENCIA CON METABOLITOS ESENCIALESESENCIALES

cada una de las aplicaciones hasta conseguir la regresión de la masa tumoral. La respuesta puede ser

total, llamada respuesta completa, mientras que en otros casos es solo parcial, dependiendo de la

sensibilidad del tumor a las drogas utilizadas, estadio evolutivo, intensidad de dosis y otros parámetros

de cinética celular.

A diferencia de la Cirugía y de la Radioterapia y por ser un tratamiento sistémico, la

quimioterapia es capaz de destruir, no sólo el tumor primario, sino también las metástasis ya establecidas

así como las micrometástasis en tránsito hacia órganos distantes, lo que se conoce como enfermedad

subclínica.

A lo largo de los programas de quimioterapia, se precisa de una adecuada y permanente

vigilancia clínica, analítica y de imagen, al objeto de evaluar y detectar los posibles efectos secundarios

de las drogas utilizadas. Para ello, se dispone de sistemas establecidos de cuantificación para la toxicidad

en forma de tablas en las que vienen especificadas las posibles toxicidades y su intensidad, lo que

permite en cada momento tomar decisiones en cuanto a modificaciones terapéuticas.

4. DIVERSAS MODALIDADES DE QUIMIOTERAPIA

Existen varios tipos de quimioterapia dependiendo de la intención del tratamiento, de la situación

evolutiva del binomio huésped-tumor, vía de administración o diseño del esquema.


-5-

4.1 Intención del tratamiento

En la Quimioterapia Neoadyuvante, las drogas se administran antes del tratamiento

locoregional quirúrgico o radioterápico, asociadas o no a la radioterapia con el objetivo de reducir al

máximo el volumen tumoral y disminuir la enfermedad subclínica, haciendo resecable tumores

inicialmente comprometidos para una cirugía de intención radical. En el caso de conseguirse una

respuesta completa patológica, definida por la ausencia de tumor en la pieza quirúrgica, se aumentan

las tasas de supervivencia global y libre de enfermedad respecto a los pacientes que obtienen una

respuesta inferior.

Esta modalidad permite además un alto índice de cirugía conservadora, evitando intervenciones

mutilantes como la mastectomía radical en el caso de neoplasias de mama localmente avanzadas, o

la conservación de la vejiga, evitando cistectomías radicales. Se utiliza fundamentalmente en

neoplasias de mama, esófago, cabeza y cuello, pulmón, sarcomas, recto, vejiga, etc..., avanzadas pero

potencialmente resecables.

La Quimioterapia Adyuvante se lleva a cabo tras un tratamiento local radical, quirúrgico o

radioterápico, con el objetivo de destruir la enfermedad residual subclínica, permitiendo así aumentar

las posibilidades de supervivencia y mejorar el intervalo libre hasta la recaída, en aquellos casos en que

los factores pronósticos sugieren una alta probabilidad de recaída (cáncer de mama con axila positiva,

cáncer de colon con ganglios afectos, cáncer de ovario, tumores germinales, etc...).

La Quimioterapia Paliativa, en la enfermedad avanzada, pretende inducir una respuesta lo más

completa posible y conseguir remisiones prolongadas asumibles a curaciones en determinados tipos de

tumores quimiosensibles. En la mayoría de los casos, sólo es posible conseguir alivio sintomático,

estabilizaciones o repuestas parciales que permiten otros abordajes terapéuticos con radioterapia o

cirugía paliativa. Es de destacar que las nuevas drogas disponibles asociadas con anticuerpos

monoclonales (herceptin, trastuzmab, cetuzimax y otras de próxima aparición), consiguen mejorar las

tasas de repuesta con aceptable toxicidad en enfermedad metastásica.

4.2 Vía de administración

Si bien la quimioterapia se administrado de forma clásica por vía intravenosa o vía oral,

existen hoy en día alternativas que pretenden acercar el fármaco al tumor que ha de se tratado. Con la

Quimioterapia intra-arterial se posibilita la administración directa de drogas hasta el propio tumor,

utilizando para ello catéteres arteriales y sistemas de perfusión adecuados, lo que permite disminuir la

toxicidad sistémica y mejorar la respuesta en tumores bien vascularizados, como sarcomas de

extremidades, metástasis hepáticas y tumores cerebrales.

Cuando existe compromiso neoplásico en cavidades naturales: vejiga, espacio intratecal, pleura,

peritoneo o pericardio, se pueden administrar drogas con actividad antitumoral in situ, las cuales se

introducen en el espacio de referencia mediante punción, reservorios o colocación de catéteres de diseño


-6-

especial (ascitis, pleuritis y pericarditis carcinomatosa, meningitis linfomatosa, etc...).

En los últimos años, la quimioterapia se administra en los llamados Hospitales de Día

Oncohematológicos, donde los pacientes son manejados de forma integral atendiéndose no sólo a la

administración de drogas citotóxicas, sino también al control y tratamiento de los efectos secundarios,

apoyo psicológico y social, tratamiento de soporte (hemoderivados, eritropoyetina, factores estimulantes

de colonias, antibióticos, etc...), curas, paracentesis, biopsias o cuidados de catéteres y reservorios

subcutáneos. Este complejo trabajo que incluye el seguimiento programado en consulta externa y las

urgencias oncológicas, precisa de locales de diseño especial con una ubicación estratégica dentro del

hospital y condiciones idóneas para poder llevar a cabo su función asistencial con garantía y eficacia,

habiéndose mostrados enormemente eficaces en cuanto a rentabilidad asistencial y comodidad para el

paciente con menor coste que la hospitalización convencional.

4.3 Diseño del esquema de tratamiento

El diseño de los esquemas de quimioterapia, se basa en principios de cinética celular,

quimiosensibilidad del tumor y farmacodinamia de las drogas. Los mismos fármacos administrados con

distinta intensidad de dosis, diferentes periodos de tiempos entre ellos o con alternancia en su aplicación,

conllevan diferencias importantes en tasas de respuesta y supervivencia.

Se crean así los conceptos de intensidad de dosis, quimioterapia secuencial y alternante, cuyos

resultados, tanto en adyuvancia como en enfermedad avanzada, han alcanzado prometedores resultados.

Con la intensidad de dosis, se pretende administrar la dosis total en periodos más cortos de

tiempo y eventual soporte con factores estimulantes de colonias. Con ello se obtiene respuestas más

rápidas y se evita el recrecimiento tumoral entre ciclos más prolongados.

En la quimioterapia secuencial, se administran las drogas de forma sucesiva a lo largo de varias

semanas, mientras que en la quimioterapia alternante, se administran uno tras otro los fármacos del

esquema a sus dosis y periodos convencionales, existiendo diseños en los que se intercalan varias

opciones.

La quimioterapia de intensificación es un procedimiento controvertido, actualmente sometido a

numerosos ensayos y estudios clínicos para demostrar su eficacia. Consiste en administrar dosis muy

elevadas de drogas citotóxicas, las cuales, en teoría, producen la destrucción de las células tumorales

residuales que han resistido las dosis convencionales previas de quimioterapia. Se utiliza principalmente

en pacientes con tumores quimiosensibles en remisión completa, para los que se espera una precoz

recaída tumoral en función de su agresividad y factores pronósticos.

Con este procedimiento, evidentemente de alta toxicidad, se ha conseguido un impacto

importante en la supervivencia de pacientes con tumores hasta ahora considerados perdidos a corto

plazo, tales como leucemias, linfomas no Hodgkin de alto grado, cáncer de mama metastásico y otras

situaciones en periodo de estudio, como Sarcoma de Ewing, carcinoma microcítico de pulmón e


-7-

QT ALTERNANTE QT ALTERNANTE TAX.+ ADR.+ CTX. / 21 DIAS x 6TAX.+ ADR.+ CTX. / 21 DIAS x 6

TAX x 4 /21TAX x 4 /21………….ADR x4 /21.ADR x4 /21…………CTX x4 /21D CTX x4 /21D TOTAL 36 SEMANASTOTAL 36 SEMANAS

T T T T

DROGAS ACTIVASDROGAS ACTIVAS

MECANISMOS DIFERENTESMECANISMOS DIFERENTES

ADMINISTRACION ESCALONADAADMINISTRACION ESCALONADA

A A A A C C C C

QT ALTERNANTE QT ALTERNANTE TAX.+ ADR.+ CTX. / 21 DIAS x 6TAX.+ ADR.+ CTX. / 21 DIAS x 6

TAX x 4 /21TAX x 4 /21………….ADR x4 /21.ADR x4 /21…………CTX x4 /21D CTX x4 /21D TOTAL 36 SEMANASTOTAL 36 SEMANAS

T T T T

DROGAS ACTIVASDROGAS ACTIVAS

MECANISMOS DIFERENTESMECANISMOS DIFERENTES

ADMINISTRACION ESCALONADAADMINISTRACION ESCALONADA

A A A A C C C C

intensificación para pacientes con enfermedad avanzada. Dada la enorme toxicidad sistémica, que

inevitablemente provoca aplasia medular, y antes de administrar la quimioterapia intensiva, se procedía

a la extracción de una fracción de la médula ósea del paciente mediante punciones óseas múltiples bajo

anestesia, para la obtención de células hematopoyéticas pluripotenciales (stem-cells). Actualmente se

contempla la recolección de células progenitoras CD 34+ mediante leucoaféresis repetidas de la sangre

periférica, procediéndose previamente a su estímulo con factores estimulante de colonias de granulocitos.

En ambos casos, los especímenes son almacenados mediante técnicas de criopreservación,

siendo posteriormente administrados al paciente como una transfusión una vez que concluyen las altas

dosis de quimioterapia ablativa, llamada así por su potencial aplasiante. Con la reinfusión de los

progenitores de médula ósea o sangre periférica, se consigue la reversión de la aplasia, recuperándose

la hematopoyesis en un tiempo variable que oscila entre 8 y 20 días. Por ello se ha popularizado el

nombre de "trasplante medular", en este caso autólogo - del propio paciente - pero que en determinados

casos se realiza con la médula de un donante compatible.

Durante el procedimiento, los pacientes reciben auténticos cuidados intensivos de soporte en

habitaciones de aislamiento especiales, como medio para garantizar el éxito de un tratamiento con alta

toxicidad y tasas de mortalidad variables asociadas fundamentalmente a infecciones por gérmenes

oportunistas, procesos hemorrágicos o toxicidad visceral irreversible.


-8-

QTI CON SOPORTE DE STEM QTI CON SOPORTE DE STEM –– CELL PERIFCELL PERIFÉÉRICASRICAS

ENFERMEDAD AVANZADA ( ADYUVANTE )ENFERMEDAD AVANZADA ( ADYUVANTE )

QT CONVENCIONALQT CONVENCIONAL

RESPUESTA RESPUESTA COMPLETACOMPLETA

ESTIMULO CON ESTIMULO CON GG --CSFCSF

LEUCOAFERESIS. LEUCOAFERESIS. RECOLECCION RECOLECCION CD 34+CD 34+

QT QT ABLATIVAABLATIVA

APLASIAAPLASIA

ADMINISTRACION ADMINISTRACION STEMSTEM --CELLCELL

RECUPERACIONRECUPERACION

QTI CON SOPORTE DE STEM QTI CON SOPORTE DE STEM –– CELL PERIFCELL PERIFÉÉRICASRICAS

ENFERMEDAD AVANZADA ( ADYUVANTE )ENFERMEDAD AVANZADA ( ADYUVANTE )

QT CONVENCIONALQT CONVENCIONAL

RESPUESTA RESPUESTA COMPLETACOMPLETA

ESTIMULO CON ESTIMULO CON GG --CSFCSF

LEUCOAFERESIS. LEUCOAFERESIS. RECOLECCION RECOLECCION CD 34+CD 34+

QT QT ABLATIVAABLATIVA

APLASIAAPLASIA

ADMINISTRACION ADMINISTRACION STEMSTEM --CELLCELL

RECUPERACIONRECUPERACION

En lo que se refiere al cáncer de mama con severa afectación axilar, la quimioterapia de

intensificación pasó por una época de euforia y generalización terapéutica que se vio truncada por una

desafortunada y mal intencionada interpretación en los resultados de un estudio. Actualmente se

encuentra de nuevo en fase de investigación a nivel de ensayos clínicos, con muchas dificultades para

la validación de los resultados por la heterogeneidad de las muestras poblacionales en el carcinoma de

mama.

5. FÁRMACOS CITOTÓXICOS: CLASIFICACIÓN

La clasificación de las numerosas drogas actualmente disponibles en la práctica, se establece en

base a su mecanismo de acción y estructura química, distribuyéndose en los siguientes grupos:

5.1 Drogas Antineoplásicas:

S Alquilantes:

Los agentes de alquilación de uso en quimioterapia tienen en común la propiedad de

formar enlaces covalentes con grupos alquilo que sustituyen un átomo de hidrógeno.

De esta manera, forman puentes de unión entre las cadenas de ADN

(inter-intracatenarios), impidiendo su replicación y explicando los efectos mutágenos y

citotóxicos de los agentes de alquilación. Se desconoce la causa última de muerte celular


-9-

en relación con el daño del ADN. Entre las respuestas celulares específicas están la

detención del ciclo celular, la reparación de ADN y la apoptosis.

Los efectos farmacológicos más importantes de los agentes de alquilación son los que

alteran los mecanismos fundamentales que intervienen durante todo el ciclo celular, en

especial en las fases G1 y S.

Estos fármacos difieren en su patrón de actividad antineoplásica y en los sitios e

intensidad de sus efectos adversos. Cabe destacar los siguientes:

• Mielosupresión: variable según el fármaco, especialmente leucopenia.

• Inmunosupresión reversible: tanto de tipo celular como humoral, por lo que

se utilizan también para tratar diferentes enfermedades autoinmunitarias.

• Oligo/azoospermia: permanente.

• Amenorrea: temporal.

• Teratogenicidad: en el primer trimestre del embarazo. Ha de usarse con

cautela en etapas ulteriores de la gestación.

• Carcinogénesis: Leucemias en pacientes tratados por enfermedad de

Hodgkin.

S Tipos de agentes alquilantes:

• Alquilantes clásicos:

S Mostaza Nitrogenada (Mecloretamina): derivada de la mostaza

sulfurada, sintetizada en 1854, durante la Primera Guerra Mundial.

Después de la Segunda Guerra Mundial se descubrió su notable acción

citotóxica en el tejido linfoide y en 1943 se trató por primera vez un

linfoma con esta droga. Las reacciones locales intensas de los tejidos

expuestos, obligaron a la inyección intravenosa de mecloretamina para

casi todos los usos clínicos, que incluyen el régimen MOPP

(Mecloretamina, ONCOVIN - vincristina -, Procarbazina y Prednisona).

Las principales manifestaciones tóxicas agudas son náuseas, vómitos,

epífora y mielosupresión, con leucopenia y trombocitopenia.

S Ciclofosfamida: forma parte de múltiples esquemas terapéuticos pues

su espectro clínico de actividad de la ciclofosfamida es muy amplio y se

puede administrar por vía oral e intravenosa. También se consideran


-10-

potentes propiedades inmunosupresoras: este fármaco nos ayuda a

controlar el rechazo de órganos transplantados y el control de otros

cuadros de naturaleza no neoplásica, que conllevan trastornos de la

reactividad inmunitaria, como serían la granulomatosis de Wegener, la

artritis reumatoide y el síndrome nefrótico en niños.

Su toxicidad incluye las náuseas y los vómitos frecuentes, tanto si se

administra el fármaco por vía parenteral como por vía oral. También

puede provocar efectos tóxicos como úlceras en la mucosa, mareos

breves, hiperpigmentación cutánea y, con menor frecuencia, fibrosis

pulmonar intersticial. En el 5-20% de los pacientes aparece una cistitis

hemorrágica estéril y se atribuye a la irritación química por un

metabolito secundario e inactivo, la acroleína. Su incidencia disminuye

con la administración conjunta de MESNA (un componente sulfhidrílico

que reacciona fácilmente con este metabolito en la vejiga). En cuanto

a la mielosupresión, presenta diferencias notables respecto a los otros

agentes alquilantes, puesto que la trombocitopenia es menos intensa.

Hay que tener gran cautela si utilizamos el fármaco en los trastornos

de reactividad inmunitaria, no solo por sus efectos tóxicos agudos, sino

por la posibilidad de inducir esterilidad, efectos teratógenos y leucemia.

La Ifosfamida es un análogo de la ciclofosfamida y aunque produce

menor aplasia medular, la grave toxicidad para las vías urinarias (cistitis

hemorrágica estéril y nefrotoxicidad) ha limitado su uso. En cuanto a

las propiedades farmacocinéticas, se metaboliza de manera similar a la

ciclofosfamida aunque se administra solo por vía intravenosa.

S Melfalan (L-pam): alquilante no vesicante, que se puede administrar

por vía oral. Es insoluble en agua y ofrece resistencia por alteraciones

en el transporte. El espectro general de acción parece similar al de

otras mostazas nitrogenadas en altas dosis de quimioterapia por vía

intravenosa. La ventaja de su administración oral, lo hace útil para el

tratamiento del mieloma múltiple. Su toxicidad es de tipo hematológico

con nadir tardío, digestiva y leucemogénica, pero en pocas ocasiones

induce náuseas y vómitos.

S Clorambucil: su uso clínico incluye leucemias y linfomas

(específicamente leucemia linfocítica crónica y macroglobulinemia de


-11-

Waldenström) y cáncer de ovario. Su absorción es adecuada y fiable

por la vía oral.

S Busulfán: se trata de un alquisulfonato y también es un agente

alquilante. Se absorbe adecuadamente por vía oral. Este fármaco se

distingue por tener pocos efectos farmacológicos en las dosis

habituales, excepto la inmunosupresión. En dosis bajas es evidente la

depresión selectiva de la granulocitopoyesis y es por esto por lo que se

utiliza en la fase crónica de la leucemia granulocítica crónica. Si se

aumentan la dosis puede provocar aplasia medular y así una

pancitopenia intensa y duradera. Su toxicidad a dosis altas se

manifiesta como fibrosis pulmonar intersticial y enfermedad

venooclusiva hepática.

• Nitrosoureas:

Tienen importancia en el tratamiento de los tumores cerebrales puesto que son

fármacos liposolubles, capaces de atravesar la BHE. Su acción antineoplásica

es independiente de la fase del ciclo. Ofrecen resistencia por incremento de la

síntesis y la actividad de la glutatión-S-transferasa. Como ocurre en otros

agentes de alquilación, las nitrosoureas son altamente son carcinógenas y

mutágenas y producen toxicidad gastrointestinal y hematológica.

S Carmustina (BCNU): el espectro de actividad es semejante al de

otros agentes de alquilación, pero por su capacidad de atravesar la

BHE, este fármaco se utiliza en esquemas que involucran el tratamiento

de astrocitomas malignos, metástasis cerebrales, linfomas de Hodgkin

y en el mieloma. Hoy en día se está usando como implantes

intersticiales en pacientes con recidivas de glioblastoma multiforme.

Produce depresión hematológica tardía y en dosis altas, fibrosis

pulmonar e insuficiencia renal. Se administra por vía intravenosa. La

Lomustina (CCNU) es muy semejante a la BCNU y se administra por vía

oral.

S Estreptozocina: se trata de una nitrosourea natural producida por el

Streptomyces acromogenes. Es particularmente útil para tratar

carcinoides (tumores funcionales) y malignos de células insulares del


-12-

páncreas. Afecta a las células en todas las etapas del ciclo celular. La

Clorozotocina es un análogo de menor toxicidad hematológica.

• Alquitriazenos:

S Dacarbazina (DTIC): actúa como agente metilante después de su

activación metabólica por el hígado. Destruye células en todas las fases

de su ciclo. Se administra por vía intravenosa y su extravasación puede

ocasionar daño tisular y dolor intenso. Actúa sinérgicamente con la

adriamicina. Su uso clínico incluye regímenes de combinación para el

melanoma maligno, linfomas y sarcomas de partes blandas. En cuanto

su toxicidad, es característica su capacidad emetógena (náuseas y

vómitos en más del 90% de los enfermos). También se han señalado

reacciones de fotosensibilidad.

• Antibióticos:

Se trata de sustancias naturales producidas por microorganismos (hongos) con

capacidad de interferir con el crecimiento de otras células, ya sean eucariotas

o procariotas.

S Antraciclinas:

Doxorrubicina (adriamicina): es uno de los agentes antitumorales

más importantes. Está producido por el hongo Streptomyces peucetius

varcaesius. Estos compuestos se intercalan entre las bases de ADN y

de ese modo afectan muchas funciones de éste, que inhiben la síntesis

de ADN y ARN. Producen roturas simples o dobles en filamentos de

ADN, a través de alteraciones en aquellas reacciones mediadas por la

topoisomerasa II, que mantiene la estructura terciaria del ADN.

Además, la reducción de estos compuestos dentro de la célula, induce

la formación de radicales libres. Por ello, se puede considerar que estos

fármacos son mutágenos y, por consiguiente, carcinógenos. Además,

los radicales libres dan lugar a la peroxidación de lípidos de la

membrana celular. Las defensas enzimáticas como la SOD y la catalasa

contribuyen notablemente a proteger a la célula contra la toxicidad de

las antraciclinas, y dichas defensas pueden ser intensificadas por


-13-

antioxidantes exógenos como el a-tocoferol o por quelantes de hierro.

Las antraciclinas también interactúan directamente con las membranas

celulares y alteran sus funciones, lo cual pueden tener importancia en

los efectos antitumorales y la toxicidad cardiaca de dichos

medicamentos. La administración es intravenosa, se metabolizan en el

hígado y no atraviesan la BHE.

La doxorrubicina se usa en muchas combinaciones para tratar tumores

sólidos, en particular el cáncer de mama, carcinoma de ovario y el de

células pequeñas de pulmón y otros. Si bien la toxicidad hematológica

en forma de mielosupresión, especialmente leucopenia, limita

frecuentemente en términos de dosis/tiempo la administración de los

ciclos de quimioterapia.

La adriamicina presenta una toxicidad característica cardiaca que limita

la dosis total a administrar. Se presenta de forma aguda y crónica.

Aguda: es independiente de la dosis, se presenta en el plazo

de horas o días y se caracteriza por datos en ECG anormales,

con alteraciones del intervalo ST, onda T y bloqueos. Estos

cambios se acompañan de una disminución de la fracción de

eyección. No obstante, se trata de un cuadro breve que rara

vez constituye un problema grave.

Crónica: la toxicidad crónica acumulativa relacionada con las

dosis se manifiesta por ICC que no mejora con digitálicos. En

microscopía electrónica, se identifican alteraciones inespecíficas

producidas por alteraciones de la membrana por radicales

libres lo que conlleva apoptosis en las células del miocardio. La

probabilidad de esta complicación está incrementada en

cardiópatas, por lo que en éstos siempre hay que medir la

fracción de eyección previamente al inicio del tratamiento.

Además, la edad avanzada, la administración concomitante de

radioterapia u otros fármacos antineoplásicos incrementan el

riesgo de padecer este cuadro.

Es preciso mantener una dosis límite y máxima de 550 mg/m2 aunque

hay pacientes que con dosis menores desarrollan cardiotoxicidad. El


-14-

10% de los pacientes que toman esta medicación mostrarán datos de

cardiopatía. Otros fármacos, análogos de la doxorrubicina son la

Epirrubicina de uso más extendido debido a la menor toxicidad cardiaca

y la Daunorrubicina, utilizada en tumores hematológicos.

Actinomicina D (Dactinomicina): el empleo clínico más importante

está en el tratamiento del rabdomiosarcoma y el tumor de Wilms en

niños. Su toxicidad incluye anorexia, náuseas y vómitos, mielosupresión

y manifestaciones dermatológicas, con alopecia, además de eritema,

descamación, mayor inflamación y pigmentación de áreas sometidas a

radiación. La extravasación local puede ocasionar lesión grave.

Mitomicina C: Derivada del Streptomyces caepitosus. Se utiliza como

parte de regímenes de combinación para tratar el cáncer de colon,

estómago y cáncer de pulmón. También se usa en instilación directa en

la vejiga para tratar carcinomas superficiales de este órgano. Es eficaz

en las fases G1 y S ya que actúa como un agente alquilante. Su

principal efecto tóxico es la mielosupresión, pero también produce

problemas gastrointestinales, fibrosis pulmonar intersticial y síndrome

urémico-hemolítico.

Bleomicina: Derivada del Streptomyces verticillos. Tiene una notable

actividad antitumoral frente a tumores testiculares, linfomas y

carcinomas escamosos de cabeza y cuello y pulmón. No produce

toxicidad hematológica lo que permite su fácil combinación con otros

fármacos. Fragmentan el ADN al producir complejos catalíticos

bleomicina/hierro que al interactuar con el oxígeno producen radicales

libres. Al romper las cadenas de ADN, se acumulan células en G2 y

muchas de estas muestran aberraciones cromosómicas que incluyen

rotura de cromátides, huecos y fragmentos, siendo eficaces en las fases

G2 y M. Se administra por vía intravenosa o intramuscular y su

extravasación no resulta vesicante. Se degrada por enzimas hepáticos

(hidrolasas). También puede instilarse en las cavidades naturales (por

ejemplo derrames pleurales malignos). La bleomicina ocasiona poca

mielosupresión. La reacción adversa más grave es la fibrosis pulmonar.

La sufren el 10% de los enfermos y resulta mortal en un 1%. Esta


-15-

neumonitis comienza con tos seca, estertores finos e infiltrados en

vasos pulmonares. Se trata de una fibrosis progresiva e irreversible.

Este fármaco también puede dar lugar a una reacción de

hipersensibilidad aguda. Los factores de riesgo para padecer toxicidad

incluyen: edad, dosis, administración concomitante de otros fármacos

antineoplásicos, radioterapia o patología de base. Además, la

administración de grandes concentraciones de oxígeno puede agravar

o desencadenar toxicidad pulmonar en individuos que recibieron el

fármaco.

• Alcaloides derivados de las plantas:

S Alcaloides de la Vinca: se consideran "venenos del huso", ya que

estos compuestos se unen a la tubulina e interfieren con la formación

del huso mitótico, bloqueando la facultad de esta proteína para

polimerizarse en microtúbulos. Los microtúbulos, además de su

intervención en la formación de los husos mitóticos, intervienen en

otras funciones celulares tales como los movimientos de fagocitosis y

transporte axónico, lo que explicaría su neurotoxicidad. De esta manera

estos compuestos alteran la división celular bloqueando las células que

están llevando a cabo la mitosis.

Existen cuatro alcaloides naturales extraídos de la vinca. La Vincristina

es un componente estándar de regímenes para tratar leucemias y

tumores sólidos en niños, y se usa a menudo en el tratamiento de

linfomas en adultos. La Vinblastina se utiliza para tratar carcinomas o

linfomas testiculares, y como terapia de segunda línea de varios

tumores sólidos. La Vinorelbina posee una gran actividad como

monofármaco contra cánceres distintos del pulmonar de células

pequeñas y de mama. La Vindesina se ha utilizado ante todo en

protocolos experimentales con cisplatino en el tratamiento del cáncer

de pulmón y melanomas.

La acción mielosupresora limitada de la vincristina la convierte en un

componente útil de diversos regímenes de combinación, en tanto que

la falta de neurotoxicidad de la vinblastina constituye una ventaja neta

en los linfomas recidivantes y en combinación con el cisplatino. La

vincristina tiene efectos neurotóxicos acumulativos predecibles. Los

signos más frecuentes y tempranos son:


-16-

Muy BajaModerada

BajaModerada

BajaMuy AltaModerada

Alta

AltaBaja

ModeradaModerada

AltaBajaBaja

Muy Baja

VincristinaVinblastinaVindesinaVinorelbina

MucositisMucositisLeucopeniaLeucopeniaAlopeciaAlopeciaNeurotoxicidadNeurotoxicidad

Muy BajaModerada

BajaModerada

BajaMuy AltaModerada

Alta

AltaBaja

ModeradaModerada

AltaBajaBaja

Muy Baja

VincristinaVinblastinaVindesinaVinorelbina

MucositisMucositisLeucopeniaLeucopeniaAlopeciaAlopeciaNeurotoxicidadNeurotoxicidad

‚ Insensibilidad y parestesias en las extremidades.

‚ Pérdidas de reflejos tendinosos profundos.

‚ Debilidad de los músculos distales de las extremidades.

‚ Dolores neuríticos.

Las dosis altas de vincristina ocasionan estreñimiento y obstrucción

intestinal. Sin embargo, tanto estas complicaciones como las

anteriormente mencionadas son reversibles en una gran parte de los

fármacos. La pérdida de la función motora debe obligar al clínico a

reevaluar el plan terapéutico, y en casi todos los fármacos interrumpir

el uso del mismo.

S Epidofilotoxinas: Derivan de Podophylum peltatum (podofilotoxina).

Se han obtenido dos glucósidos semisintéticos del principio activo

podofilotoxina, el Etopósido (VP-16) y el Tenipósido (VM-26).

La Podofilotoxina se liga a la tubulina en un sitio diferente a aquél en

que ocurre la interacción por los alcaloides de la vinca, pero el

etopósido y el tenipósido no tienen efectos en la estructura y función

microtubulares en las concentraciones usuales. Estos compuestos

forman un complejo terciario con la topoisomerasa III y el ADN, lo que

ocasiona roturas en el ADN, que se acumulan y provocan la muerte

celular. Las células que están en las fases G2 y S del ciclo son más

sensibles al etopósido y al tenipósido. También se han relacionado su

acción con activaciones de los sistemas de oxidorreducción.

En individuos con insuficiencia renal, debe disminuirse la dosis en

proporción a la reducción de la depuración de creatinina. La vía de

administración es intravenosa para los dos fármacos y además el VP-16

puede administrarse por vía oral.

El Etopósido halla sus principales aplicaciones en el tratamiento de


-17-

tumores testiculares, en combinación con bleomicina y cisplatino, y en

el de carcinoma de células pequeñas de pulmón, en combinación con

cisplatino solo. También es activo contra linfomas no Hodgkin, leucemia

no linfocítica aguda, carcinoma de mama y sarcoma de Kaposi. El

Tenipósido se usa en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

infantil refractaria.

Su toxicidad incluye neutropenia, que limita la dosificación, y síntomas

inespecíficos. La neurotoxicidad es reducida.

S Alcaloides del tejo:

Paclitaxel (Taxol): Deriva del Taxus brevifolia. Induce polimerización

de los microtúbulos creando uniones estables no funcionantes que

impiden la posterior despolimerización, interfiriendo con la división

normal de la célula y los procesos que se desarrollan en la interfase.

Afecta a la subunidad ß de la tubulina. En la actualidad su uso clínico

es muy amplio incluyendo, el carcinoma de ovario, mama, pulmón y

cabeza y cuello. Entre su toxicidad se incluye la afectación de la

médula ósea. No obstante, es la neuropatía sensitiva periférica el factor

limitante de la dosis, siendo reversible.

Taxotere (Docetaxol): Deriva del Taxus baccata. Su mecanismo de

acción es similar al del taxol, aunque éste es más potente y más

mielosupresivo. Su uso clínico está menos extendido, incluye ovario,

mama y pulmón.

Camptotecinas: alcaloide vegetal derivado de Camptotheca

accuminata. Se distinguen dos derivados el Topotecan y el Irinotecan

(CPT-11). Su mecanismo de acción es la inhibición de la topoisomerasa

I, enzima relacionada con la reparación y síntesis del DNA. Actúan

sobre las células en fase S y G2. Se usa como fármaco de primera línea

del cáncer colorrectal avanzado. Entre las toxicidades mas relevantes

están la hematológica, digestiva y síndrome colinérgico precoz.


-18-

S Antimetabolitos:

• Antifólicos:

S Metrotexate: tiene un amplio espectro de acción. Se une de forma

competitiva a la dihidrofolato reductasa. Esta enzima cataliza la

conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este compuesto es un

transportador de los grupos monocarbonados que son necesarios para

la síntesis de purinas y pirimidinas, y por ende del ADN. Dado su

mecanismo de acción actúa en la fase S del ciclo. Se puede administrar

por vía intravenosa, intramuscular, oral e intratecal (muy importante

para tratar la diseminación leptomeningea de leucemias y tumores

sólidos). Sus toxicidades más comunes son mielosupresión, mucositis

y fibrosis pulmonar.

• Tomudex:

Es un fármaco que inhibe de forma específica la timidilato sintetasa. Esta

enzima convierte el ácido uridílico en timidilato, uno de los deoxinucleótidos

necesarios para la síntesis de ADN. Su bloqueo impide la síntesis de ADN,

actuando en la fase S del ciclo celular. El fármaco se administra por vía

intravenosa. Su uso clínico fundamental es el cáncer de colon. Entre sus efectos

secundarios destacan la toxicidad gastrointestinal y la leucopenia.

• Análogos de las purinas

Mercaptopurina, Tioguanina, Azatioprina.

• Análogos de las pirimidinas

S 5-Fluorouracilo: este fármaco compite por la timidilato sintetasa,

desplazando al sustrato principal que es el ácido uridílico, impidiendo

la síntesis de timidina y por tanto la síntesis del ADN. Actúa en la fase

S del ciclo celular. Se administra por vía intravenosa, intracavitaria y

tópica como tratamiento paliativo en tumores cutáneos. Su toxicidad

fundamental es la gastrointestinal y la hematológica. El Ftorafur y el

UFT son fármacos similares al 5-Fu que se administran por vía oral. La


-19-

Floxuridina, se utiliza en esquemas de quimioterapia intratarterial.

S Arabinósido de citosina: este fármaco es un análogo de la citidina

y deoxicitidina. Su forma intracelular activa (trifosfato) inhibe la ADN

polimerasa. Se utiliza por via parenteral e intratecal y es útil en el

tratamiento de las leucemias. Su toxicidad fundamental es

hematológica y gastrointestinal

S Gemcitabina: es un análogo de la desoxicitidina, con una estructura

similar a la del arabinósido de citosina. Tiene actividad frente a tumores

sólidos especialmente pulmón y páncreas. Inhibe la síntesis de ADN.

S Análogos de la adenosina:

Fludarabina, Pentostatina, Clorodeoxiadenosina.

S Cisplatino y derivados

El Cisplatino es un fármaco que formación de enlaces covalentes intra o intercatenarios

en el ADN, inhibiendo su síntesis. Además, puede alterar el transporte a través de

membrana de aminoácidos y alterar los canales de calcio, por unión a proteínas

citoplasmáticas. Es un agente no ciclo específico aunque es más efectivo sobre células

en fase G1. Se administra por vía intravenosa y su eliminación es fundamentalmente

renal.

Es un fármaco que se usa en una gran variedad de neoplasias, que incluye entre otros

tumores epidermoides de cualquier localización, en tumores de cabeza y cuello y en

tumores testiculares y de ovario. Es un importante agente radiosensibilizante, usándose

de forma estándar en el tratamiento de tumores de cervix y cabeza y cuello, de forma

concomitante con la irradiación radical.

Los efectos secundarios más importantes incluyen la toxicidad renal importante,

produciendo esclerosis glomerular, fibrosis intersticial, necrosis tubular. Estas lesiones

llevan a insuficiencia renal. Por lo tanto, es muy importante asegurar una adecuada

función renal previa al tratamiento y mantener un estado de hidratación adecuada del

paciente. Es por otra parte uno de las drogas antineoplásicas más emetógenas,

especialmente a dosis altas. Otros efectos secundarios son la neuro y ototoxicidad.

Produce leucopenia y trombocitopenia moderada.

El Carboplatino tiene el mismo mecanismo de acción pero con menor toxicidad renal,


-20-

lo que ha incrementado su uso en sustitución del cisplatino. Se administra también por

vía intravenosa y su eliminación es renal. Su principal efecto secundario es la

trombopenia, aunque también produce toxicidad digestiva y renal, en menor medida.

Otro análogo es el Oxaliplatino, muy útil en tumores de colon.

6. TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA

Desgraciadamente, los fármacos citotóxicos no distingue las células y tejidos sanos respecto a

aquellos otros afectados por tumor, por lo que provocan en los primeros una serie de efectos secundarios

indeseables que pueden ser leves, severos o potencialmente mortales.

Afortunadamente, muchos de estos efectos tóxicos son infrecuentes, pueden ser previsibles,

controlables y la mayoría reversibles. Además, se cuenta con un importante arsenal de fármacos y

procedimientos para luchar contra estas situaciones, englobados en los llamados Tratamientos de

Soporte entre los que se encuentran los Factores Estimulantes de Colonias, Eritropoyetina, transfusiones

de sangre y derivados, potentes antieméticos, protectores de la toxicidad visceral como la Amifostina,

reservorios subcutáneos, etc...gracias a los cuales se ha podido minimizar la toxicidad y aumentar la

calidad de vida, junto a un exquisito control clínico y analítico de los pacientes.

Los efectos secundarios de la quimioterapia, están relacionados con el hecho, ya mencionado,

de la ceguera farmacológica, afectando sobre todo las células normales que se reproducen de forma

rápida, de manera similar a como lo hacen las células tumorales. En esta línea, se encuentran las células

de la médula ósea, el epitelio de la cavidad oral y el tubo digestivo, los folículos pilosos y las células

germinales. Otros tejidos y órganos como la piel, el riñón, pulmón, miocardio, nervios periféricos, etc...,

tienen toxicidades específicas a nivel enzimático o metabólico para drogas concretas, siempre

dependiendo de la dosis y otras condiciones del paciente.

Cuando las toxicidades son severas conllevan a la modificación de los programas terapéuticos.

Estos incluso deben ser suspendidos, si después de poner en marcha las medidas de soporte a las que

antes se hacía referencia no se consigue un adecuado control de la toxicidad, se pone en peligro la vida

del paciente o existe amenaza de comprometer gravemente la función de un órgano. De forma

esquemática se relacionan las toxicidades más frecuentes en la práctica y las drogas responsables.

S Depresión hematológica (anemia, leucopenia con o sin neutropenia y

trombopenia): la producen en mayor o menor cuantía la mayoría de los citotóxicos,

dependiendo de la dosis y de la reserva medular del paciente. Condicionan situaciones

clínicas tales como anemia; trastornos hemorrágicos de variada naturaleza y severidad

e infecciones especialmente temibles en situaciones de neutropenia extrema y

prolongada en sujetos comprometidos por su estado general o patología de base.


-21-

S Alopecia: reversible al final del tratamiento y condicionante de disturbio emocional.

S Nauseas y vómitos: más marcada en determinadas drogas como el cisplatino, DTIC

y antraciclinas. Su mecanismo y manejo, se revisa en otro apartado de esta

presentación.

S Diarreas: generalmente asociadas a mucositis del tubo digestivo o toxicidad enzimática

directa. Condicionan situaciones clínicas de difícil manejo que pueden limitar los

programas de quimioterapia (CPT-11, fluoruracilo, capecitabina).

S Mucositis: producen vómitos, diarreas, imposibilidad para deglutir y tendencia a

sobreinfecciones por hongos en la mucosa oral, cuyas células, al descamarse, provocan

úlceras rebeldes muy dolorosas. Generalmente se asocia a neutropenia exigiendo un

minucioso tratamiento de soporte y en ocasiones ingreso hospitalario.

S Esterilidad masculina: por lesión del epitelio germinal que puede ser irreversible,

sobre todo en regímenes terapéutico combinados con cisplatino y alquilantes. En

pacientes jóvenes con tumores germinales, linfomas y otros en los que se espera una

larga supervivencia, se considera la recolección y crioconservación de líquido seminal

para una posible y ulterior fecundación asistida.

S Amenorrea: puede revertir en determinadas situaciones o ser definitiva, dependiendo

de la edad de la mujer y esquemas de quimioterapia. en mujeres jóvenes constituye un

problema importante por las connotaciones psicológicas y biológicas que trae consigo

la menopausia precoz, así como la morbilidad asociada a la osteoporosis.

S Lesiones viscerales: míocardiopatía (adriamicina); nefropatía (cis-platino); fibrosis

pulmonar (busulfán, bleomicina); neumonitis o infiltrados alveolares (methotrexato,

gencitabima); cistitis intersticial hemorrágica (ciclofosmamida, ifosfamida). Se trata de

toxicidades previsibles, dosis dependiente y en general reversibles, para las que se

necesita monitorizar determinadas pruebas analíticas o de imagen que permiten evitar

y controlar la toxicidad (ecocardiograma, función renal, espirometría, radiografía de

tórax, etc...). Son toxicidades dosis limitante, que en ocasiones no son reversibles y se

cronifican con importante deterioro funcional (míocardiopatía o insuficiencia renal con

diálisis crónica). la forma y ritmo de perfusión, adecuada hidratación y alcalinización, así


-22-

como la evaluación clínica en cada ciclo, son las medidas más importantes en el control

de la toxicidad visceral.

S Neurotoxidad periférica: en forma de neuropatía sensitivo-motora distal propia de

los taxanos y derivados de la vinca y ototoxicidad con sordera, acúfenos y vértigos por

cisplatino.

S Lesiones de las vías venosas: flebitis y flebotrombosis por la irritación química del

epitelio vascular. Las alteraciones de la coagulación que acompañan a la enfermedad

tumoral y la existencia de catéteres centrales, provocan trombosis venosas profundas

no relacionadas con la toxicidad de las drogas.

S Toxicidad cutánea: la extravasación de las drogas, puede producir necrosis tisular

amplia que requiere desbridación e injerto. Para evitarlo, se colocan catéteres especiales

venosos centrales tipo hickman (exteriores) o bien reservorios subcutáneos a nivel

pectoral, conectados mediante catéteres tunelizados bajo la piel hasta la vena subclavia

o yugular (port-a-cath). requieren manejo cuidadoso y adecuada limpieza para evitar

infecciones y trombosis venosas.


-23-

S Otras toxicidades cutáneas: incluyen fenómenos de fotosensibilidad provocada por

fluoruracilo; criosensibilidad (oxaliplatino); pigmentación cutánea (Bleomicina y

Taxanos); onicolisis (Taxanos); síndrome mano-pie, con eritema, edema y descamación

palmoplantar por fluoruracilo y capecitabina.

Toxicidades Misceláneas

S Síndrome de lisis tumoral: desencadenado en pacientes con grandes masas

tumorales muy quimiosensible (linfomas), en los que la rápida destrucción del tumor

provoca un cuadro tóxico-metabólico severo con deterioro general, fiebre, depresión

hemodinámica, hiperuricemia, oliguria y fallo renal. Se previene con una adecuada

hidratación y alcalinización, pudiendo precisar diálisis renal.

S Síndrome urémico hemolítico: por mitomicina con ictericia hemolítica, fallo renal y

alta mortalidad.

S Hemorragia visceral masiva: asociada, por ejemplo, a la destrucción de la pared

gástrica en linfomas ulcerados y que afectan al espesor del órgano o perforación y

fistulización bronquial en tumores de esófago íntimamente adheridos a una rama

bronquial.

S Empeoramiento de las lesiones: provocadas por la irradiación (radiodermitis) por

antraciclinas.

S Capacidad carcinogénica de la drogas citotóxicas: sobre todo los alquilantes, con

aparición de segundos tumores en pacientes con supervivencia prolongada tratados por

linfomas, leucemias, sarcomas y tumores sólidos, así como la posibilidad de inducir

teratogenia durante la gestación.

7. BIBLIOGRAFÍA

1. Alegre A, Lamana M, Pérez M, Fernández MJ. Trasplante autólogo con células germinales de sangre periférica. En:Fernández-Rañada JM (ed.). Terapia en Oncohematología. Madrid, I.M.&C., 1993. pp. 291-303.

2. Díaz-Rubio E, González Larriba JL, Martín Jiménez M. Bases del tratamiento del cáncer. En: Díaz-Rubio E, Guillén PortaV (eds.). Oncología Médica. Guía de prescripción. Madrid, I.M.&C., 1995, pp.1-4.

3. Eckhardt S. Diagnosis, Staging, and Principles of Manegement. En: Hossfeld DK, Sherman CD, Love RR, Bosch FX (eds.).Manual of Clinical Oncology. UICC Geneva, Springer-Verlag, 1990, pp. 90-107.

4. González Barón M. Bases en las que se asientan las combinaciones terapéuticas con quimioterapia (cirugía yradioterapia). El comité de tumores. Posibilidades de tratamiento. En: Fundamentos de Oncología Médica. Madrid,McGraw-Hill Interamericana de España, 1989, pp.167-174.

5. Grem JL, de Carvalho M, Wittes RE, Alegra CJ. Chemotherapy: the properties and uses of single agents. En: MacdonaldJS, Haller DG, Mayer RJ (eds.). Manual of Oncologic Therapeutics. Philadelphia, JB Lippincott, 1995, pp. 80-137.


-24-

6. Love RR. Complication and supportive care. En: Hossfeld DK, Sherman CD, Love RR, Bosch FX (eds.). Manual of clinicalOncology. 5ª ed. Berlin, Heidelberg, Springer-Verlag, 1990, pp. 143-151.

7. Pfeifer JD, Wick MR. The Pathologic Evaluation of Neoplastic Diseases. En: Holleb AI, Fink DJ, Murphy GP (eds.).American Cancer Society Texbook of Clinical Oncology. Atlanta, American Cancer Society INC, 1991, pp. 7-24.

8. Sanz Ortiz J. El paciente con enfermedad progresiva neoplásica. Problemas y soluciones. En: Díaz-Rubio E, Duque AmuscoA, Garcia Conde J, García Peris P, et al. (eds.). Tratamiento sintomático del paciente canceroso. Madrid, Publisalud SA,1991, pp. 223-259.

Biocáncer 1, 2004 QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA · Quimioterapia Antineoplásica-5-4.1 Intención...

Documents

Transcript of Biocáncer 1, 2004 QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA · Quimioterapia Antineoplásica-5-4.1 Intención...