1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Epidemiologi Karsinoma Kolorektal

Kanker Kolorektal (KKR) adalah penyebab utama pada mortalitas dan

morbiditas di dunia. Kejadian KKR merupakan 8,9 % dari seluruh kanker. KKR

mempunyai frekuensi 5% dari seluruh kanker dan 29% dari keganasan

gastrointestinal dengan rasio laki-laki 3:1 perempuan dan lebih dari 1/3 kasus

dibawah usia 45 tahun. KKR merupakan kanker terbanyak ketiga pada laki-laki

dan perempuan setelah kanker payudara dan kanker paru-parupada perempuan

dan setelah kanker paru-paru dan prostat pada laki-laki dengan prevalensi lebih

banyak pada kanker rektum daripada kanker kolon dengan rasio 33% pada rektum

dan 19% pada kolon(Elsabah dan Adel, 2013).

Di Inggris, KKR merupakan 15% dari semua kanker yang terdiagnosa

setiap tahunnya dan hal tersebut merupakan penyebab kematian kedua setelah

kanker paru-paru dan payudara (Smith dkk., 2010). KKR adalah kanker ketiga

terbanyak di Amerika Serikat setelah kanker prostat dan paru-paru pada laki-laki

dan setelah kanker payudara dan paru-paru pada perempuan. Pada tahun 2011

diperkirakan 142.210 kasus baru KKR terdiagnosa di Amerika Serikat dengan

perkiraan kematian 49.380 kasus (Fleming dkk, 2012).

Risiko kanker kolon meningkat sehubungan dengan pertambahan usia.

Lebih dari 90% kasus muncul pada masyarakat usia 50 tahun atau lebih. Risiko

menderita kanker adalah 1 dari 1600-1900 pada individu berusia kurang dari 39

2

tahun lebih rendah dibandingkan 1 dari 120-150 pada individu berusia 40 hingga

59 tahun dan 1 dari 30 individu pada usia 60 hingga 79 tahun(Lin dan Xiong,

2005).

2.2. Patobiomolekuler Kanker Kolorektal

Sel kanker memiliki 6 keistimewaan: self-sufficiency in growth

signals,ketidakpekaan sinyal antigrowth, invasi dan metastasis jaringan, potensi

replikatif yang tidak terbatas,angiogenesis yang terus menerus dan evation of

apoptosis(Lin dan Xiong, 2005).Perkembangan kanker merupakan hasil dari

akumulasi peningkatan genetik dan epigenetik yang mempengaruhi 6 fungsi sel

dan jaringan (Compton dkk, 2008).

Model perkembangan KKR yang menguraikan tahapan perubahan

pathogen pada onkogen dan tumor supresor gen pertama kali dihipotesakan oleh

Vogelstein dan rekan pada 1988. Potter telah mengumpulkan data yang

menjelaskan jalur genetik menuju kanker kolorektal. Mutasi awal diperkirakan

timbul pada gen supresor tumor APC yang terlatak pada kromosom 5q. Ketiadaan

fungsi protein APC menyebabkan pengumpulan β catein pada sitoplasma dan

perpindahan β cateinpada inti sel menyebabkan perlekatan sel-sel dengan

jaringan. Reseptor cadherin pada actin cytoskeleton β catein juga berhubungan

dengan jalur sinyal Wnt yang menentukan nasib sel, khususnya selama

perkembangan sel. Jika sinyal Wnt diaktifkan dan pada gilirannya mengaktifkan

Wnt reseptor, timbul fosforilasi dan aktifasi GSK-3b, yang mana akan mencegah

fosforilasi GSK-3b dari β catein. Pengumpulan inti sel β catein menyebabkan

komplek dengan Tcf/LEF (T-cell faktor/lymphocyte enhancer faktor). β-catenin-

3

LEF protein complex dapat mengaktifkan gen promotor pengenalan situs Tcf/LEF

termasuk c-Myc, cyclinD1, PPARS, matrilysn, Fra-1, UPAR, c-Jun, PML dan

gastrin. Perubahan ini pada gilirannya menstimulasi proliferasi sel dan

menghambat apoptosis. Pada model perkembangan KKR ini, pertumbuhan dari

adenoma menuju karsinoma tergantung pada akumulasi genetik dan

penyimpangan epigenetik lain. Peningkatan penting lain termasuk mutasi dari

KRAS protoonkogen(Compton dkk, 2008).

Jalur RAS memainkan peranan penting dalam perkembangan berbagai

kankerdan sering mengaktifkan mutasi di KRAS onkogen pada kanker

kolorektal(Irahara dkk., 2010). MutasiK-RAS terjadi pada 30-50% KKR dan

memiliki hubungan dengan proliferasi dan penurunan apoptosis. Mutasi K-

RASpaling umum (sekitar 90%) ditemukan di kodon 12 dan 13 (Elsabah dan Adel,

2013).

Gambar 2.1 Sebuah model genetik pembentukan tumor kolorektal(Merchant

dkk, 2007).

Keterangan : LOH, loss of heterozygosity (hilangnya heterozigositas); DCC,

deleted in colon cancer gene (penghapusan gen kanker kolon); APC, adenomatous

polyposis is coll gene (gen adenomatous poliposis); ACC, aberrant crypt foci

4

(kripta foci abberant); MMR, DMA mismatch repair enzyme (ketidakcocokan

perbaikan enzim DMA) (Merchant dkk, 2007).

2.3. Prognosis Kanker Kolorektal

Faktor prognosis KKR kategori I antara lain penyebaran lokal tumor secara

patologis (kategori pT dari sistem staging TNM dari American Joint Committee

on Cancer and the Union Internationale Contre le Cancer [AJCC/UICC]),

penyebaran node kelenjar getah bening regional (pN kategori sistem staging

TNM), invasi melalui darah atau kelanjar limfa, residual tumor setelah

pembedahan kuratif (R klasifikasi dari sistem staging AJCC/UICC) dan

peningkatan carcinoembryonic antigen elevation preoperative. Faktor yang

termasuk kategori IIA antara lain: grade tumor, status margin radial (untuk reseksi

spesimen dengan permukaan non peritoneal) dan residual tumor pada reseksi

spesimen yang diikuti terapi neoadjuvan (yp dari sistem staging TNM). Faktor

kategori IIB meliputi tipe histologi: fiturhistologisyang berhubungan

denganmicrosatellite instability(MSI) (yaitu,

responlimfoidtumorhostdanjenishistologismedulaataumucinous), tingginya tingkat

MSI(MSI-H), hilangnyaheterozigositasdi18q(DCC kehilanganalelgen),

dankonfigurasi perbatasantumor. Faktor kategori III meliputi: konten DNA,

semua penanda molekuler lain kecuali hilangnya heterozigositas 18q / DCC dan

MSI-H, invasi perineural, kepadatan microvessel, protein atau karbohidrat terkait

sel tumor, fibrosis peritumoral, respon inflamasi peritumoral, fokus diferensiasi

neuroendokrin, pengorganisasian inti sel, dan indeks proliferasi. Faktor Kategori

IV termasuk Ukuran tumor dan konfigurasi tumor (Compton dkk, 2000).

5

Penyebab KKR sangat komplek, meliputi faktor lingkungan dan genetik.

Faktor ini dapat merubah mukosa normal menjadi premalignansi polip

adenomatous dan menjadi KKR dalam tahunan (Libutti dkk, 2008). Sebagian

besar kasus KKR bersifat sporadis, hal ini merupakan indikasi bahwa faktor

predisposisi genetik atau keluarga jarang terjadi. Saat ini diperkirakan 15-30%

kasus mempunyai komponen herediter, berdasarkan timbulnya kanker pada

generasi pertama atau kedua keluarga. Kejadian KKR pada individu tanpa riwayat

keturunan mengindikasikan tingginya sindroma genetik sebagai predisposisi KKR

seperti familial polyposis (FAP) atau hereditary nonpolyposis colorectal cancer

(HNPCC) dan memiliki dua kali risiko berkembang menjadi kanker kolorektal

(Fearon dan Bommer, 2008).

FAP mewakili sekitar 1% insiden kanker kolrektal. FAP terdiri dari ratusan

hingga ribuan polip kolon yang berkembang pada penderita usia belasan hingga

30-an tahun dan jika kolon tidak dilakukan pembedahan, 100% penderita akan

berkembang menjadi kanker. FAP adalah kelainan autosomal dominan dengan

penetrasi hampir 100%. Berdasarkan analisis kariotipe terungkap sebuah

interstitial deletion pada kromosom 5q dan analisis ikatan genetik pada 5q21, gen

yang bertanggung jawab pada FAP teridentifikasi sebagai APC untuk poliposis

adenomatous kolon (Libutti dkk, 2008). Ada 3 variasi dari FAP:

1. Sindroma gardner yang berhubungan dengan tumor ekstra intestinal

termasuk tumor desmoids, kita sebasea atau kista epidermoid, lipoma, osteoma

6

(khususnya pada mandibula) dan polip pada proksimal dari traktus

gastrointestinal.

2. Sindroma Turcots, berhubungan dengan tumor otak, terutama

meduloblastoma.

3. Attenuated familial adenomatous polyposis, memiliki lebih sedikit

jumlah polip kolon (umumnya < 100) dan onset yang lambat pada pembentukan

KKR dari pada varian lain. Kelainan ini adalah penyakit autosomal dominan

disebabkan mutasi pada gen APC, lokasi pada kromosom 5q21-q22 (Merchant

dkk, 2007).

HNPCC lebih umum dari pada FAP, yaitu sekitar 2-3% dari seluruh KKR

dan hasil dari mutasi pada salah satu dari beberapa gen DNA mismatch repair

yang mengakibatkan ketidakstabilan mikrosatelit (MSI)(Merchant dkk, 2007).

Usia rata-rata polip berkembang menjadi kanker kolorektal adalah 43 tahun, ini

merupakan HNPCC tipe 1. HNPCC tipe 2 merupakan tumor extra kolon, berasal

dari perut, usus kecil, kandung empedu, pelvis renalis, ureter, kandung kemih,

uterus dan ovarium, kulit dan pancreas. Waktu paruh KKR pada HNPCC adalah

80%. HNPCC merupakan kelainan autosomal dominan dengan penetrasi sekitar

80% (Libutti dkk, 2008).

Selain riwayat keluarga, faktor lain yang berkaitan pada munculnya risiko

KKR adalah usia yang semakin tua, inflammatory bowel disease, makanan tinggi

lemak dan atau protein hewani dan gaya hidup yang sedentary.Nonsteroidal anti-

inflammatory drugs terbuki memiliki efek pelindung pada banyak penelitian dan

beberapa penelitian menyatakan bahwa HMG Co-A reductase inhibitor juga

7

memiliki efek pelindung terhadap timbulnya karsinoma kolorektal. Bermacam

paparan seperti konsumsi alkohol, merokok dan komponen diet seperti serat dan

mikronutrient seperti kalsium dan selenium telah terbuki memiliki efek pada

risiko KKR (Fearon dan Bommer, 2008).

1.4 Pemeriksaan Kanker Kolorektal

Penderita tanpa gejala yang diduga menderita kanker kolon didapatkan

anemia atau tes darah samar tinja yang positif selama pemeriksaan fisik. Diagnosa

terbaik kanker kolon dengankolonoskopi. Gejala Penderita mungkin berhubungan

perdarahan per rektum (hematochesia), peningkatan frekuensi konstipasi atau

diare dan atau rasa tidak nyaman di perut. Penurunan berat badan kurang umum

terjadi kecuali penyakit sudah lanjut, kelelahan juga sering terjadi. Kelelahan dan

anemia adalah gejala yang berhubungan dengan lesi sisi kanan.Evaluasi

laboratorium antara lain pemeriksaan darah, evaluasi pembekuan darah, kerusakan

hati dan tes fungsi ginjal, gula darah puasa, elektrolit, urinalisis, dan pengukuran

Carcinoembryonic antigen (CEA). Tujuan pencitraan untuk staging kanker kolon

dapat dibagi menjadi dua kategori: (1) deteksi dan staging tumor primer dan (2)

penentuan tingkat metastasis penyakit. Untuk deteksi kanker primer dan polip

yang lebih besar dari 1,0 cm, single dan double-contrast barium enema telah

digunakan selama bertahun-tahun. Dengan munculnya computed tomography

(CT) scan,CT colonography telah digunakan untuk skrining polip dan massa

lainnya. Beberapa pemeriksamenggunakanMagnetic Resonance Imaging (MRI)

Colonography. Untuk staging penyakit yang berpotensi metastasis ekstrakolon,

8

dapat digunakanultrasound, CT, MRI, dan tomografi emisi positron

(PET)(Compton dkk, 2008).

Skrining diperkirakan dapat mengurangi kejadian mortalitas akibat

Karsinoma kolorektal (Edwards dkk, 2010). Sebagian besar KKR berasal dari

perkembangan adenoma-karsinoma, sebuah proses yang dapat berlangsung lebih

dari 10 tahun. Perkembangan dari polip adenomatosa kecil menuju polip yang

besar akibat adanya dysplasia yang kemudian berkembang menjadi kanker

memberikan kesempatan untuk mencegah kanker dengan mengembalikan polip ke

onset kanker sebelumnya. Panjang perkembangan waktu dari polip ke kanker

memberikan waktu untuk melakukan skrining seperti kolonoskopi yang tidak

perlu diulang tiap tahun dan tes yang kurang sensitif seperti darah samar,

dilakukan tiap tahun dapat mengidentifikasi lesi yang terlewat pada awal skrining.

Kolonoskopi telah menjadi standar emas untuk mendeteksi polip kolon dan

kanker kolorektal. Telah terlihat bahwa skrining awal kolonoskopi dan prosedur

polipektomi mengurangi insiden KKR pada penderita dengan polip adenomatosa.

Penilaian saat ini tentang metoda skrining mengindikasikan bahwa tingginya

angka ketaatan setiap metoda, dari keuntungan tersebut didapatkan beberapa

metoda screening: kolonoskopi tiap 10 tahun, tes darah samar tiap tahun dan

sigmoidoskopi setiap 5 tahun dengan hemocult SENSA tiap 2-3 tahun (Merchant

dkk, 2007; Edwards dkk, 2010). Rekomendasi skrining untuk KKR sporadik

dijelaskan dalam tabel 3.

9

Tabel 2.1 Rekomendasi screening untuk kanker kolorektal

sporadic(Merchant dkk, 2007).

K a t e g o r i R i s i k o Skrining yang dianjurkan Pemeriksaan al ternat ive

Usia (usia 50 tahun, tanpa riwayat adenoma, IBD, dan riwayat keluarga) Kolonoskopi pada us ia 50 tahun dan diul ang tiap 10 tah un jika t idak ada poli p Pemeriksaan darah samar tiap tahun dan sigmoidoskopi fleksibel tiap 5 tahun atau barium enema double kontras tiap 5 tahun .

Inflammatory bowel disease Dimulai 8-10 tahun setelah gejala awal dengan kolonoskopi, tia p 1-2 tahun dengan biopsi 4 kuadran, tiap 10 tahun dengan total 30 sampel, masa dan striktur juga disertakan. -

Riwayat keluarga positi f (generasi pe rt ama at au kedua keluarga dengan KKR pada semua usi a ) Skrining awal kolonoskopi pada usia 40 tahun atau 10 tahun lebih awal pada keluarga dengan KKR.

2.5. Stadium Kanker Kolorektal

Sejarahnya KKRtelah distaging berdasarkan sistem klasifikasi Dukes.

Seperti keganasan yang lain, metode staging TNM sekarang digunakan untuk

standarisasi(Hyman, 2000). Seperti sistem Dukes, Klasifikasi TNM untuk

KKRmemberi detail lebih daripada sistem lain. TNM memberikan identifikasi

yang lebih tepat untuk prognosa penderita (Greene dkk, 2006).

Tabel 2.2 KategoriTumor Primer (T), Kelenjar limfa Regional (N),

Metastasis Jauh (M) dan Residual Tumor (R) (Greene dkk, 2006).

Kategori TNM(R) K e t e r a n g a n

T x T u m o r p r i m e r t i d a k d a p a t d i n i l a i

T 0 T i d a k a d a t u m o r p r i m e r

T i s Carcinoma in situ: intraepithelial atau invasi ke lamina propria

T 1 T u m o r m e n g i n v a s i s u b m u k o s a

T 2 T u m o r m e n g i n v a s i m u s c u l a r i s p r o p i a

T 3 Tumor menginvasi muscularis propia hingga subserosa atau kedalam peritoneal perikolik atau jaringan perirektal.

T 4 Tumor menginvasi secara langsung organ atau strutur dan atau perforasi peritoneum viseralis.

N x K e l e n j a r l i m f e r e g i o n a l t i d a k d a p a t d i n i l a i

N 0 T i d a k a d a m e t a s t a s i s k e l e n j a r l i m f e

N 1 Metastasis pada 1 atau 3 kelenjar l imfe regiona l

10

N 2 Metastasis 4 atau lebih kelenjar l imfe regional .

M x M e t a s t a s i s j a u h t i d a k d a p a t d i n i l a i

M 0 T i d a k a d a m e t a s t a s i s j a u h

M 1 M e t a s t a s i s j a u h

R 0 Reseksi komplit, batas histology negative, tidak ada residual tumor setelah reseksi.

R 1 Reseksi tidak komplit, batas histology terkena, secara mikroskop tumor masih tersisa setelah reseksi

R 2 Reseksi tidak komplit, batas tumor atau tumor masih tersisa setelah reseksi

Sistem staging menekankan kedalaman pada dinding usus (T stage),

keterlibatan kelenjar limfe (N stage) dan ada atau tidak adanya metastasis jauh (M

stage). Prediksi angka 5 tahun kelangsungan hidup menurun dengan

meningkatnya staging secara keseluruhan (Merchant dkk, 2007).

Tabel 2.3Perbandingan klasifikasi AJCC/ UICC Cancer staging Dukes dan

MAC(modified Astler-Coller) dan angka kelangsungan hidup 5 tahun

(%)(Compton dkk, 2008).

Stagin g Kank er AJ CC/U IC C Perbandingan klasifikasi Duke dan MAC Modifikasi Astler Coller Perbandingan dengan SEER 5 YSR (%)

Staging Kanker AJCC/UICC Tumor Kelenjar Limfe Regional Metastasis Jauh

Stage 0 T i s N 0 M 0 - Terbatas mukosa I n S i t u

Stage 1 T 1 N 0 M 0 Dukes A, MAC A Meluas Hingga submukosa L o k a l

T 2 N 0 M 0 Dukes A, MAC B1 Meluas hingga muskularis propia L o k a l 93,2

Stage IIA T 3 N 0 M 0 Dukes B, MAC B2 Meluas hingga muskularis propia Regional 84,7

Stage IIB T 4 N 0 M 0 Dukes B, MAC B3 72,2

Stage IIIA T1-T2 N 1 M 0 Dukes C, MAC C1 Terbatas dinding usus dan kelenjar Regional 83,4

Stage IIIB T3-T4 N 1 M 0 Dukes C, MAC C2-C3 Melewati dinding usus dan kelenjar Regional 64,1

Stage IIIC Any T N 2 M 0 Dukes C, MAC C1-C2-C3 Regional 44,3

Stage IV Any T Any N M 1 -, MAC D Metastasis jauh J a u h 8 , 1

Secara internasional klasifikasi histopatologi kanker kolorektal telah

diberikan oleh World Health Organization dan direkomendasikan oleh College of

American Pathologists(CAP). Berdasarkan klasifikasi ini, mayoritas kanker

kolorektal adalahadenocarcinoma no special type (Compton dkk, 2008).

11

Tabel2.4 Klasifikasi histopatologi karsinoma kolorektal menurutWorld

Health Organization(Compton dkk, 2008).

No T i p e s e l

1 A d e n o c a r c i n o m a

2 M u c i n o u s ( c o l l o i d ) a d e n o c a r c i n o m a ( > 5 0 % m u c i n o u s )

3 S i g n e t - r i n g c e l l c a r c i n o m a ( > 5 0 % s i g n e t - r i n g c e l l s )

4 S q u a m o u s c e l l ( e p i d e r m o i d ) c a r c i n o m a

5 A d e n o s q u a m o u s c a r c i n o m a

6 S m a l l c e l l ( o a t c e l l ) c a r c i n o m a

7 M e d u l l a r y c a r c i n o m a

8 U n d i f f e r e n t i a t e d c a r c i n o m a

9 O t h e r ( e . g . , p a p i l l a r y c a r c i n o m a )

NOS ( not otherwise specified )bukan bagian klasifikasi WHO

Grading karsinoma kolorektal, secara keseluruhan dinilai bedasarkan

arsitektur dan sitologi (contoh pleomerfism, hiperkromatisme dan produksi

musin) tetapi derajat bentuk kelenjar secara luas adalah paling penting dalam

grading, sebagian besar sistem stratifikasi tumor dibagi 4 danhampir semua

penelitian mendokumentasikan kekuatan prognosis tingkat tumor menjadi 4 antara

lain:(Compton dkk, 2008)

Tabel 2.5 Grading Karsinoma Kolorektal dan kekuatan prognosis (Compton

dkk, 2008).

Grade K e t e r a n g a n Kekuatan prognosi s

1 W e l l d i f f e r e n t i a t e d L o w - g r a d e

2 M o d e r a t e l y d i f f e r e n t i a t e d L o w - g r a d e

3 P o o r l y d i f f e r e n t i a t e d H i g h - g r a d e

4 U n d i f f e r e n t i a t e d H i g h - g r a d e

1.6 Penatalaksanaan Kanker Kolorektal

Kanker Kolorektal adalah penyakit bedah. Pembedahan masih menjadi

modalitas terapi utama. Kemoterapi dan atau radioterapi memainkan peranan

penting dalam memaksimalkan pengobatan pada konjungsi dengan pembedahan,

atau memberikan peningkatan durasi dan quality of life untuk penderita dengan

12

metastasis (Hyman, 2000). Hemikolektomi dengan diseksi kelenjar getah bening

regional diindikasikan untuk penderita pada kanker kolon stadium 1,2 atau 3,

untuk penderita yang resektabel atau pada kanker kolon metastasis low volume

synchronous dan untuk penderita dengan perforasi atau obstruksi. Angka 5years

survivalDari reseksi metastasis hati atau paru yang mengalami rekurensi

anastomosis atau rekurensi pada kelenjar getah bening sekitar20-40%. Pada

penderita stadium 2 atau 3 sekitar 20-50%berkembang menjadi metastasis atau

lokal recurent karena adanya mikrometastasis atau reseksi tumor yang tidak

adekuat. Kemoterapi sitotaksik punya 3 peranan: 1. Memberikan terapi adjuvant

yang efektif untuk mengeliminasi atau mereduksi seluruh mikrometastasis tumor,

2. Merubah penyakit penderita yang unresectable menjadi resectable dan 3.

Untuk memperpanjang waktu progresi tumor atau untuk memberikan terapi

paliatif dan meningkatkan survival dan quality of life penderita metastasis KKR

(Lin dan Xiong, 2005).

Strategi pengobatan baru untuk KKR metastasis telah dikembangkan

selama akhir dekade ini dan hasilnya secara signifikan meningkat pada

keseluruhan survival dari 6 bulan menjadi 24 bulan (Therkildsen dkk, 2014).

Kanker kolorektal relatif resisten untuk kemoterapi (Debas, 2004). Selama

beberapa dekade, 5-FU adalah satu-satunya agen kemoterapi yang digunakan, dan

pilihan terapi sekarang telah berkembang pesat(Lin dan Xiong, 2005). Percobaan

klinis telah menunjukkan kombinasi dari levamizol dan 5-FU setelah reseksi

kuratif meningkatkan angka disease-free survival dan angka survival setelah

pembedahan pada kanker stadium 3 (Dukes C). Angka rekurensi berkurang 39%,

13

kematian akibat kanker berkurang 32% dan angka kematian secara keseluruhan

menurun 31% pada penderita yang menerima kombinasi kemoterapi setelah

operasi dibandingkan dengan yang dilakukan reseksi tetapi tidak menerima

kemoterapi. Tidak ada keuntungan survival kemoterapi terlihat pada kanker

stadium 2 (Debas, 2004).

Standar pengobatan KKR metastasis telah berubah dari monoterapi 5-FU

menuju kombinasi kemoterapi berdasarkan 5-FU dan irinocetan dan atau

oxiloplatin, dan yang lebih mutahir diperkenalkan biological agents targeted pada

angiogenesis dan epidermal growth faktor receptor (EGFR) signaling

(Therkildsen dkk, 2014). Epidermal growth faktor (EGFR) memiliki semua 6

keunggulan pada terapi kanker. Cetuximab (Erbitux) adalah human-murine

chimeric anti-EGFR immunoglobulinG monoclonal antibody. Diekspresikan pada

70-80% kanker kolorektal (Lin dan Xiong, 2005).

Penelitian prospektif secara acak telah menjelaskan fungsi kemoterapi

adjuvant pada penderita dengan resiko tinggi kanker kolontetapi fungsi terapi

radiasi adjuvant masih sulit dijelaskan. Radioterapi adjuvant belum dapat

dipraktekkan secara umum, karena lebih banyak mengalami kegagalan setelah

dilakukan reseksi kuratif pada abdomen. Meskipun insiden lokal failure mencapai

20% dan lokal failure secara signifikan lebih tinggi pada penderita tertentu,

mengimplikasikan bahwa penerapan secara selektif terapi radiasi post operasi

memberikan manfaat pada pengobatan kanker kolorektal (Compton dkk, 2008).

2.7 RAS dan jalur sinyalnya

14

Seluruhsuperfamili RASdikarakteristiki olehadanyadomain G

katalitik(Jancik dkk, 2010). Sinyal kaskade intraseluler melibatkan guanine

exchange faktors (GEF) yang memfasilitasi aktivasi RASdengan mengganti

GDPinaktif dengan GTP. Setelah diaktifkan, RAS mengarah pada aktivasi

downstreampada berbagai efektor termasuk serin/treonin kinase, GTPase-

activating proteins (GAP), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), dan GEFs.RAS

dinonaktifkan ketika molekul GTP diubah kembali ke molekul GDP. Jika KRAS

yang bermutasi maka tetap di statusGTP. Oleh karena itu, KRAS tetap dalam

keadaan terikat GTP, dengan demikian, fungsi regulasi downstram hilang

(Gambar 2 ) (Arrington dkk, 2012; Wang dkk, 2010).

Gambar 2.2Aktivasi K-RAS(Arrington dkk, 2012).

K-RAS adalah protein sitoplasmik yang terikat GTP dan melekat dengan

aktifitas GTPase. Ketika protein KRASterikat dengan GTP, maka KRAS

memancarkan sinyal proliferasi seluler yangmenghambatapoptosis danbertindak

sebagai onkogenkhas(Pentheroudakis dkk, 2013). KRAS diaktifkan oleh

15

perubahanguanosin difosfat (GDP) menjadiguanosin trifosfat (GTP) (Gambar 3),

proses ini dipromosi oleh GEFs (Wang dkk, 2010).

Gambar 2.3K-RAS diaktifkan oleh guanosin diphosphat (GDP)menjadi

guanosin triphosphate (GTP)(Wang dkk, 2010).

Ekspresi K-RAS terdeteksi pada 50% kasus glandularadenocarcinoma.

Meskipun semua kasus mucinous dan variansignet ringnegatif pada

immunostaining(Elsabah dan Adel, 2013). KRAS adalah salah satu sensoryang

memulai aktivasisinyal molekul yang memungkinkan transmisi sinyal

transductingdari permukaan sel dengan inti, sehingga mempengaruhi

diferensiasisel, pertumbuhan, kemotaksis, dan apoptosis(Jancik dkk, 2010).

Sebuah kaskade transduksi sinyal yang diinisiasi oleh bentuk aktifKRAS

digambarkan dalam (Gambar 4).

16

Gambar 2.4Sebuah kaskade transduksi sinyal yang diprakarsai oleh bentuk

aktifKRAS(Jancik dkk, 2010).

2.8 Ekspresi RAS pada KKR.

RAS adalah nama yang diberikan untuk keluarga gen yang mengkode

membran protein kelas 21kD yang terikat pada nukleotida guanine dan memiliki

aktivitas GTPase. Ada 3 macam bentuk pada manusia, NRAS, HRAS, dan KRAS.

Gen RAS, HRAS dan KRAS diidentifikasi pada tahun 1975 dari penelitian dua

kanker yang menggunakan virus, Harvey sarcoma virus dan Kirsten sarcoma

virus oleh Scolnick et al pada National Institutes of Health (NIH). RAS onkogen

memiliki peran penting dalam pertumbuhan dan regulasi sel dan merupakan

produk protein yang mempengaruhi banyak fungsi sel termasuk proliferasi sel,

apoptosis, migrasi,spesifikasi fatedan diferensiasi(Arrington dkk, 2012; Smith

dkk, 2010). Jalur RAS memainkan peran penting dalam perkembangan berbagai

kankerdan sering mengaktifkan mutasi di KRAS onkogen pada kanker kolorektal.

Hanya ada sedikit laporan mutasi NRAS pada kanker kolorektal dan tidak satupun

dari studi ini berkorelasi antara mutasi RAS dengan peristiwa molekul lain, mutasi

17

NRAS pada kanker kolorektal jarang terjadi (2,2%)sumber lain menyebutkan

(1,2%) (Irahara dkk, 2010; Vaughn dkk, 2011).

Anggota RAS GTPase (HRAS, KRAS dan NRAS) penting dalam jaringan

sinyal yang menghubungkan berbagai macam sinyal upstreamkejalur efektor

downstreamdan terkait dengan fungsi kontrol beragam hasil seluler termasuk

siklus perkembangan sel, pertumbuhan, migrasi, perubahan sitoskeletal, apoptosis,

dan penuaan (Medarde dan Santos, 2011; Irahara dkk, 2010). Protein RAS

bertindak sebagai transduser signal darireseptor membran ke inti sel(misalnya

faktorreseptor pertumbuhan),sehingga dapat mengatur pertumbuhan dan

diferensiasi.Penyimpangan gen RAS menyebabkan peningkatan dan proliferasi sel

yang tidak terkendali serta transformasi maligna (Elsabah dan Adel, 2013).

Padajaringan sinyal seluler, peranH-RAS, N-RAS atau K-RAS di jalurRas-

Raf-MAPK telah terbukti penting untuk mengendalikan proliferasi, diferensiasi,

dan kelangsungan hidup sel eukaryotik (Medarde dan Santos, 2011). Semua

anggota RAS menjadi aktif ketika reseptor transmembran terdekat (seperti,

reseptor faktor pertumbuhan, pasangan reseptor G-protein, reseptor tol, dll) terikat

oleh ligan yang sesuai (Gambar 2) (Arrington dkk, 2012).

Gambar 2.5 Aktivasi RAS Cascade(Arrington dkk, 2012).

18

Analisis awal status isoformmutasiRASpada kanker memunculkan insiden

yang bervariasi pada tipe tumoryang berbedadan hubungan individualRAS

isoformyang spesifikdengan kanker tertentu. K-RAS terbukti menjadi isoform

yang paling sering bermutasi pada kanker, dengan 90% berasal dari tumor

pankreas. Sebaliknya, mutasi N-RASterkait kuat dengan tumor hematopoietik.The

Catalog of Somatic Mutations in Cancer (Cosmic) dataset menegaskan bahwa K-

RAS adalah isoform paling sering bermutasi. Ditemukan pada 22% dari semua

tumor yang dianalisis, dibandingkan dengan 8% untuk N-RAS dan 3% untuk H-

RAS. Kejadian mutasi seluruh RAS rata-rata adalah 16% (Prior dkk, 2012).Sifat

tumorigenic mutasi N-RAS berhubungan dengan fungsi anti apoptosis yang

diaktifasi oleh jalur MAPK non-canonical dimana sinyalnya melalui Stat3.

Penghambatan yang selektif pada MEK menginduksi apoptosis pada tumor

dengan mutasi N-RAS. Penemuan translasi pada N-RAS berhubungan dengan

rendahnya outcome pada penderita KKR (Wang dkk, 2013).

MutasiK-RAS terjadi pada 30-50%. KKR dan memiliki hubungan

dengan proliferasi dan penurunan apoptosis.Mutasi K-RASpaling umum

(sekitar 90%) ditemukan di kodon 12 dan 13(Elsabah dan Adel, 2013). Total,

aktifasi mutasi pada gen RASterjadi pada sekitar 20% dari semua kanker pada

manusia, terutama di kodon 12, 13 atau 61.Mutasi padaKRASterjadi sekitar 85%

dari semua mutasi RAS pada tumor manusia, NRAS sekitar 15%, dan HRAS

kurang dari 1%(Irahara dkk, 2010).

PadaK-RAS dan N-RASterdapat 2 fenomena yaitu 80% dari mutasi K-RAS

terjadi pada kodon 12, sedangkan sangat sedikit mutasipada kodon

19

61.Sebaliknya, hampir 60% dari tumor N-RASbermutasi di kodon 61,

dibandingkan dengan35% pada kodon 12.H-RAS menampilkan perilaku

intermediate, sekitar 50% : 40% antara mutasi pada kodon 12 dan 61. Dari catatan

pada tingkat DNA, K-RAS dan N-RAS berbagi urutan encoding Gly12 dan Gln61.

Selanjutnya, substitusi basa tunggal mengakibatkan penggantian asam amino yang

sama.Polamutasi K-RAS didominasi oleh mutasi transisi G-A di kedua kodon 12

sekitar 43% atau kodon 13, sehingga terjadi G12D atau G13D

mutations.Transversi G-T di basis kedua membuat sebagian besar menghasilkan

G12V. Mutasi N-RASpada kodon 12 dan 13 jauh lebih rendah dibandingkan

dengan K-RAS. Sebaliknya, H-RASterjadi pada G12V di semua kanker dengan

mutasi pada kodon 12, dan secara umum menunjukkan proporsi 3 kalilebih

tinggimutasi transversi-ke-transisi dibandingkan pada K-RAS danN-RAS. Pada

mutasi kodon 61 terdapat heterogenitas yang jelas antara isoform pada kodon

12(Prior dkk, 2012). Mutasi HRASjarang terjadi pada kanker kolorektal (Douillard

dkk, 2013).

Mutasi K-RAS hadir pada sebagian besar adenokarsinoma duktus pankreas

dan persentase yang tinggi pada tumor paru-paru dan tumor kolon tetapi sangat

jarang pada tumor kandung kemihdi mana H-RAS yang paling sering bermutasi.

Sebaliknya, penelitian mengungkapkan tingginya insiden mutasi N-RASpada

tumor hematopoietik danmelanoma maligna, sedangkan tingkatmutasi K-RAS atau

H-RAS sedikit. Pada umumnya, mutasi K-RAS lebih sering ditemukan pada

adenokarsinoma dan tumor padat, sedangkan N-RAS adalah gen RAS yang lazim

bermutasi pada leukemia, karsinoma tiroid, atau melanoma malignan. MutasiH-

20

RASjarang ditemukan, dengan prevalensi tertinggi pada karsinoma kandung

kemih(Medarde dan Santos, 2011).

Pada K-RAS pasangan Glycine 12-Glycine 13 (G12-G13) menyumbang

sekitar 99% dari mutasi (86% dan 13%), hal ini merupakan mutasi yang

mempengaruhi asam glutamat 61. Laporan terbaru menunjukkan bahwa mutasi

ekson 4 dapat memprediksi prognosis yang lebih baik. Gen N-RAS pada tumor

manusia memiliki pola distribusi yang berbeda dengan tingkat mutasi

tertinggiditemukan pada Q61 (sekitar 60% dari total mutasi N-RAS) dan

persentase yang lebih rendah terdeteksi pada G12 (24,4%) dan G13 (12,7%).

Mutasi H-RAS menunjukkan pola khusus tersendiri, dengan persentase tertinggi

mutasi di kodon 12 (sekitar 54%), diikuti oleh kodon 61 (34,5%) dan kodon 13

(9%) (Medarde dan Santos, 2011).

Mutasi gen K-RAS terjadi awal padakanker kolorektal menunjukkan

bahwa mutasi ini dapat digunakan sebagai biomarker yang berguna untuk deteksi

dini kanker kolorektal (Ren dkk, 2012). MutasiK-RAS muncul sebagai prediktif

marker yang penting terhadapresistensi pengobatan EGFR monoclonal anti

antibody. Mutasi KRAS, 90% berada di ekson 2 dan 10% di ekson 3 dan 4

(Therkildsen dkk, 2014). Wild typeKRAS, berhubungan dengan resistensi

targeting therapyantibodi monoklonal EGFR. Secara khusus, penderita dengan

mutasi KRAS di ekson 2 tidak memiliki respon terhadap terapi anti-EGFR dan

mungkin memiliki hasil yang lebih rendah jika terapinya dikombinasikan dengan

regimen kemoterapi oxaloplatin. Mutasi pada RAS (KRAS atau NRAS) selain

mutasi KRASekson 2, telah diusulkan sebagai biomarker prediksi negatif terapi

21

anti-EGFR. Sekitar 90% dari mutasi mengaktifkan gen KRAS yang terdapat pada

kodon 12 (wild-type: GGT) dan kodon 13 (wild-type: GGC) di ekson 1, sementara

hanya 5% yang terletak pada kodon 61 (wild type: CAA) di ekson 2. Hal tersebut

secara biologis masuk akal atas dasar data biokimia dan mutasi yang ada. KRAS

dan NRASmerupakan anggota onkogenyang terkait erat pada mutasigen di kodon

12, 13, 61, 117, dan 146 merupakan hasil peningkatan protein RAS-

guanosinetriphosphate (Shen dkk, 2011; Elsabah dan Adel, 2013; Douillard dkk,

2013).

Telah diterima secara luas bahwa mutasi pada gen KRAS adalah kejadian

awal karsinogenesis pada kolorektal. Seperti dijelaskan oleh Vogelstein dkk,

bahwa mutasi gen KRAS terjadi akibat progresi adenoma menjadi karsinoma.

Beberapa penelitian menyelidiki hubungan antara mutasi KRAS dengan beberapa

parameter klinikopatologi tetapi hasilnya masih menjadi kontroversi. Hal tersebut

akibat adanya perbedaan etnis, lingkungan dan gaya hidup pada populasi di barat

dan di China (Shen dkk, 2011).

Pada histopatologiKRAS wild type dan KRAS mutant typeterbanyak adalah

adenocarsinoma. Pada grade differentiation untuk KRAS wild type dan KRAS

mutant type terbanyak adalah moderatedifferentiation(Knijn dkk, 2011; Yunxia

dkk, 2010). Pada penelitian lain differentiation untuk KRAS wild type dan NRAS

mutant type terbanyak pada well differentiation(Shen dkk, 2011).

2.9 Ekspresi EGFR dan jalur sinyalnya

Sejakditemukan,Epidermal growth faktor receptor (EGFR) dianggap

sebagai kandidat yang baik untuk targeting therapykanker. Kanker kolorektal

22

merupakanmodel disease untuktargeting therapyEGFR karena gen EGFR

diperkuat pada kanker kolorektal dan di-overexpresipada tingkat RNA dan protein

padasebagian besar tumor.Perkembangan targetantibodi monoclonal-EGFR

dimulai pada tahun 1980 dan telah disetujui 2 antibodi monoklonal yaitu

cetuximab dan panitumumab. Agen ini baik sendiri maupun kombinasi dengan

kemoterapi,menunjukkanpeningkatansecara keseluruhan dan

perkembangansurvival yang berbeda dari yang agen sitotoksik konvensional

(Dahabreh dkk, 2011). EGFR telah terbukti menjadi target klinis yang bermakna

untuk antibodi monoklonal (mAbs) dengan khasiat di semua lini pengobatan

metastasis KKR (Douillard dkk, 2010).

Reseptor tyrosine kinase (RTKs), seperti EGFRadalah protein

transmembran dengan domain ikatan liganekstraseluler dan katalitik

intraselulertyrosine kinase. Pada ikatan ligan serupa, sebagian besar

merupakandimerise RTKs dan menjadi aktif melalui autofosforilasi residu tirosin

intraseluler. Aktivasi hasil RTKsdiupregulasi oleh beberapa jalur sinyal seluler

yang mempromosikan pertumbuhan sel, survival dan angiogenesis atau

rangsangan lingkungan.Aktivasi yang tidak sesuai RTKsmenyebabkan terjadinya

mutasi,overekspresi atau produksi ligan ektopik dan hal ini adalah fitur

perkembangan tumor manusia yang sering terjadi dandianggap sebagai

mekanisme utama dimana sel-sel kanker menghancurkan kontrol pertumbuhan

normal (Dempke dan Heinemann, 2010).

EGFR adalah target terapi yang telah divalidasi secara klinis untuk

beberapa jenis kankerdiantaranya kanker kolorektal, non-small-cell lung

23

cancer(NSCLC), squamous cell carcinomakepala dan leherdan kanker pankreas

(Wang dkk, 2010; Yunxia dkk, 2010). Epidermalgrowth faktor (EGF) merupakan

salah satu dari beberapa ligan EGFRyang menyebabkan transformasi

faktorpertumbuhan, amphiregulin, epiregulin, dan heparin binding EGF. Protein

adaptor hasil kompleks dimer mengaktivasi bermacam-macam jalur sinyal

downstream, seperti Ras / Raf / mitogenyang diaktifkan melalui jalur protein

kinase, jalur phosphatidylinositol3-kinase / AKT dan jalur transkripsi aktivator

sinyal transduser yang penting dalam menginduksi regulasi transkripsi

pembelahan sel, diferensiasi, migrasi, adhesi, dan apoptosis (Wang dkk, 2010;

Knijn dkk, 2011).

EGFR mengontrol diferensiasi sel, proliferasi dan angiogenesis.

EGFRdiekspresikan pada 80%kanker kolorektal. Overekspresi EGFRmerupakan

prognosisburuk yangberhubungan dengan perkembangan klinis yang agresif.

Pertumbuhan tumor dapat didorong oleh aktivasi jalur sinyal downstreamEGFR,

seperti jalur RAS-MAPK-PI3K terlepas dari apakah EGFR diaktifkan atau diblok.

Pada kanker kolorektal metastatik, EGFR menginstruksikan sel kanker untuk

berkembang biak dan bermetastasis, memblokir EGFRmenghentikan sinyal ganas

ini (Elsabah dan Adel, 2013).

Perubahan lain dalam mediator jalur EGFR (misalnya mutasi BRAF, PTEN,

PIK3CA, dll) dapat memodifikasi respon terhadap terapi anti-EGFR. Setelah

aktivasi EGFR, K-RAS diaktifkan oleh jalur downstram melalui PI3K dan

extracellular signal regulated kinase (ERK). Dengan demikian, K-RAS adalah

24

mediator penting dari EGFR-induced sinyal kaskade (Gambar 6) (Arrington dkk,

2012).

Gambar 2.6 Sinyal EGFR dan interaksi KRAS/BRAF(Arrington dkk, 2012).

Aktifasi mutasi pada gen KRAS, mengakibatkan aktivasi EGFR-independen

dari jalur MAP-kinasedan didapatkan dalam 40-45% dari penderita kanker

kolorektal (KKR).Mutasi pada gen KRASberkorelasi dengan prognosis yang

buruk karenamutasi ini menonaktifkan aktivitas GTPase endogen RASprotein dan

menyebabkan RASyang terkait dengan kanker menumpuk dan aktif. Hal ini, pada

gilirannya menyebabkan aktivasi PI3K, MAP kinase dan lain-lain yang

menyebabkan transformasi maligna. Karena RAS adalah downstream dari EGFR,

sinyal RAS yangmenyimpang seperti pada sel-sel denganmutasiK-RAS

menyebabkan disregulasi jalur RASdependen dan sinyal downstream, bahkan

ketika reseptor upstreamdi-silence oleh antibodi monoklonal anti-EGFR atau

RTKs (gambar 7) (Dempke dan Heinemann, 2010).

25

Gambar 2.7 KaskadeEGFR dan transduksi sinyal RAS termodulasi(Dempke

dan Heinemann, 2010).

Mekanismeresistensi molekulerterhadap agen anti-EGFRdisebabkan

beberapa proses umum: (1) resistensi karena aktivasi alternatifreseptor tyrosine

kinaseyang melewati jalur EGFR (misalnya c-Met,IGF-1R), (2) resistensi karena

peningkatan angiogenesis, (3) resistensiberdasarkan aktivasi konstitutif mediator

downstream (misalnya PTEN, K-RAS, dan lain-lain) dan(4) adanya mutasi

spesifikEGFR(Dempke dan Heinemann, 2010). Mekanisme ini pertama dimulai

darismall G-protein RAS, yang berhubungan dengan proteinkinase-RAFkemudian

mengaktifkan mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade.Kedua,adanya

lipid kinase phosphatidylinositol 3-kinase yang memicu aktivasi sinyalPDK1 -

AKT(Benvenuti dkk, 2007).

2.10 EGFR dan RAS Onkogen

Stimulasi reseptor faktor pertumbuhan, seperti EGFR menyebabkan

aktivasi dari beberapaperaturanmolekul, termasuk protein RAS. EGFR

mengaktifkan RAS dengan merangsang ikatan dengan GTP. RAS, di fase

aktifterikat dengan GTP, mengikat beberapa proteintargetutama,sehingga

26

mengaktifasibeberapa jalur downstream, termasuk yang dimediasi oleh MAP

kinase, PI3K dan lain-lain (Dempke dan Heinemann, 2010).

Saat ini onkogen KRAS adalah biomarker molekular yang paling relavan

dalam memprediksi target terapi EGFR pada kanker kolorektal (Knijn dkk, 2011).

KRAS mutasi adalah prediktor yang kuat dalam memprediksi penurunan overall

survival, progression-free survival dan angka kegagalan terapi. Bukti secara

kuantitas menunjukkan bahwa keuntungan target terapi anti-EGFR pada kanker

kolorektal terbatas pada penderita tanpa mutasi KRAS(Dahabreh dkk, 2011).

Penderita KKR metastasis dengan tumor KRAS mutasi resisten terhadap terapi

anti-EGFR antibody dengan menunjukkan rendahnya overall response rate

(ORR), progression-free survival (PFS) dan overall survival (OS) dibandingkan

penderita dengan tumor KRASwild type (Knijn dkk, 2011).

Pengujian mutasi KRAS ekson 2 secara luas telah diterapkan untuk seleksi

penderita dengan KKRmetastasis wild typepada pengobatan anti-EGFR. Tingkat

respons mencapai 40-60% untuk pengobatan antiEGFR. Pada tumor KRAS ekson

2 wild type, telah memberikan prediksipenilaiantambahan, terutama dalam RAS-

RAF-MAPK dan jalur PI3K-AKT-mTOR (Therkildsen dkk, 2014). Pengujian

mutasiRAS (KRAS ekson 3 dan 4 dan NRAS ekson 2, 3 dan 4, di samping KRAS

ekson 2 yang saat ini dilakukan) harus dilakukan sebelum pemberian anti-EGFR

mAb dan dalammeta-analisis saat ini dapat menilai dampak dari perubahanoverall

response rate (ORR), progression-free survival (PFS) dan overall survival (OS)

(Sorich dkk, 2014; Therkildsen dkk, 2014).

27

Monoclonal antibody cetuximab dan pantimumab telah dikembangkan

sebagai target terapi EGFR. Peningkatan angka respon, perpanjangan waktu

mutasi dan waktu survival telah ditunjukkan pada pemberian EGFRblocking

antibodies (Elsabah dan Adel 2013). Anti-EGFR antibody monoclonal cetuximab

secara klinis telah menunjukkan keuntungan dan telah digunakan secara luas pada

kanker kolorektal metastasis. Bermacam usaha telah dibuat untuk

mengidentifikasi biomarker yang akan mengoptimalisasikan seleksi penderita

untuk memaksimalkan index terapi penderita kanker kolorektal metastasis yang

menggunakan pengobatan cetuximab dan anti-EGFR lain (Baker dkk, 2011).

Cetuximab telah menunjukkan peningkatan efek regimen standar first-line

kemoterapi pada beberapa kanker secara umum, termasuk kanker kolorektal

metastasis (Cutsem dkk, 2011). Cetuximab adalah sebuah chimera anti-EGFR

monoclonal antibody (IgG1 antibody) yang memblokade EGFR dan terbukti

efektif pada pengobatan kanker kolorektal pada semua lini dan telah disetujui di

Amerika Serikat sebagai agen tunggal pada penderita yang resisten terhadap

kemoterapi berbasis irinocetan dan oxiloplatin atau pada kemoterapi basis

kombinasi irinocetan sehingga telah digunakan pada pengobatan kanker

kolorektal metastasis. Cetuximab tidak direkomendasikan pada penderita dengan

KRAS mutasi pada kodon 12 atau 13. Cetuximab disetujui di eropa sebagai

kemoterapi agen tunggal atau kombinasi pada penderita yang kebal dengan

pengobatan kanker kolorektal metastasis dengan KRASwild type, pada kombinasi

dengan radioterapi untuk lokally advanced SCCHN ( squamous cell carcinoma of

the head and neck) dan pada kombinasi dengan kemoterapi basis platinum untuk

28

SCCHN yang rekuren atau metastasis (Wang dkk, 2010; Baker dkk, 2011;

Pentheroudakis dkk, 2013; Therkildsen dkk, 2014).

Ada hubungan yang positif antara mutasi KRAS p.G13D dengan

pengobatan cetuximab yang menunjukkan overall and progression-free survival

yang lebih baik. Peningkatan survival pada penderita dengan tumor p.G13D yang

telah mengalami metastasis pada grup monoterapi cetuximab dapat digunakan

untuk menperkirakan efek kemoterapi. Penderita dengan tumor mutasi p.G13D

yang diterapi dengan regimen kombinasi mempunyai angka survival keseluruhan

yang lebih baik daripada penderita dengan mutasi KRAS (Rock dkk, 2010). Oleh

karena itu European Medicines Agency dan the Food and Drug Administration

membatasi penggunaan anti-EGFR antibody pada penderita dengan KKR

metastasis dengan tumor KRASwild type (Knijn dkk, 2011).

Beberapa pembatasan metaanalisis diambil sebagai pertimbangan: pertama,

heterogenitas pada populasi penelitian adalah masalah yang potensial. Mutasi

pada gen KRAS bervariasi berdasarkan asal geografis penderita, tipe tumor, atau

ketika ada predisposisi yang mendasari perkembangan kanker kolorektal seperti

colitis ulcerative. Kedua, penggunaan staging yang berbeda atau grup yang kecil

dari stadium dapat menyebabkan heterogenitas (Ren dkk, 2012).