1Fisiologia EndcrinaFisiologia Endcrina

Profa. Letcia Lotufo

Claude Bernard: pai da endocrinologia

Definiu o termo milieu intrieur

Endocrinologia estudo das secrees internas do organismos.

Sistema Endcrino e Homeostasia (Cannon):

O conceito que os hormnios possuem alvos distantes onde atuam para manter a estabilidade do meio interno representou um grande avano na compreenso da Fisiologia. A secreo dos hormnios ocorre em resposta a uma mudana no meio, afim de manter a homeostasia.

2Sist. Endcrino vs. Sist. Nervoso:

Sistema de coordenao Integram estmulos e respostas a mudanas

nos meios externo e interno Ambos so descontnuos

CONTROLE NEUROENDCRINO

Sist. Endcrino vs. Sist. Nervoso:

Sistema endcrino lento Menos dispendioso Afeta qualquer clula

que expresse o receptor

Sistema nervoso Rpido Dispendioso Altamente especfico

(transmisso sinptica)

Tipos de sinalizao Funes principais do sistema endcrino: Manuteno do meio interno (bioqumica do

corpo - metabolismo). Integrao e regulao do crescimento e

desenvolvimento Controle e manuteno dos diferentes

aspectos da reproduo

3Definio clssica - Hormnio Regulador qumico da funo celular Sintetizado por clulas endcrinas (???) Liberados na circulao - transporte Agem em tecidos alvos Efeitos fisiolgicos importantes para todos o

organismo

Sinalizao Endcrina

Peptdeos/protenas: 3 a centenas de aas. Produzidos a partir de precussores de alto peso

molecular. Compreende a maioria dos hormnios

Tipos de hormnios Peptdeos/protenas - Sntese

4Tipos de hormnios

Aminas: Derivados da tirosina. Incluem epinefrina, norepinefrina e hormnios da

tireide.

Sintese da catecolaminas

Hormnios da Tiride Tipos de hormnios

Esterides:Derivados do colesterol.Incluem hormnios sexuais e vitamina D

5Sntese de esterides Biosntese dos Hormnios

Mesonephric ridge (gonads, adrenals)

Ectoderme ou endoderme

Origem embriolgica

Liberados aps a sntese

Grnulos secretrios

Estocagem apssntese

Via Multienzimtica

A partir de polipeptdeos

Mtodos desntese

Hormnios derivados do Colesterol*

Hormnios derivados de Aminocidos

Caractersticas

*inclui hormnios da tireoide

Caractersticas fsico-qumicas dos hormnios

Baixa (M)Muito baixa (nM ou pM)

Concentrao no plasma

Longa (horas-dias)Curta (minutos)Meia-vida no plasma

Ligado a protenasLivreCirculao no plasma

LipoflicoHidrofilicoSolubilidade

Hormnios derivados doColesterol*

Hormnios derivados deAminocidos

Caractersticas

*inclui hormnios da tireoide

Mecanismos de transporte

Hormnios hidrossolveis - transportedissolvidos no plasma - noultrapassam MP da clulas alvo

Hormnios lipossolveis - necessitam de protena de transporte - Ultrapassam MP das clulas alvos

6A clula-alvo possui receptores para ohormnio

Mecanismos de Ao dos Hormnios

Mudanas na expresso gnica, afetam sntese demRNA e protena

Mudanas na membrana com a formao de mensageiros intracelulares

Mecanismo de ao

NcleoMembranaStio de Ao

Citoplasma ou ncleo

Membrana externa da clula

Localizao do receptor no tecido alvo

Hormnios derivados do Colesterol

Hormnios derivados de Aminocidos

Caractersticas

7Controle da secreo hormonal:

Feedback (Retroalimentao) Neural Cronotrpico

Feedback NegativoFeedback NegativoSistema de

ControleSistema de

Controle

Sensor(set point)

Sensor(set point)

InversoAmplificao

ERRO

OUTPUT

DISTRBIO

Sinal de Inverso &Amplificao

FISIOLOGIA DO EIXO

HIPOTLAMO-HIPOFISRIO

FISIOLOGIA DO EIXO

HIPOTLAMO-HIPOFISRIO

8Histrico:

Sec. XI d.c. Galeno - primeiras evidncias da associao ntima entre o hipotlamo e a hipfise

1920 Lewi & Greving Identificao do trato hipotalmico-hipofisrio

1930 Popa & Fileding ligao vascular entre hipotlamo e hipfise

1947 Green & Harris descobriram o significado fisiolgico dessa ligao.

Hipotlamo: Centro de integrao final de informaes geradas

em deferentes regies do organismo Objetivos:

1. Homeostasia2. Integrao organismo com o meio ambiente3. Controle da reproduo

Estrutura: Ncleos hipotalmicos (corpos celulares) Axnios Regies terminas

Eixo hipotlamo-Hipofisrio

Interface entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Endcrino

Controle da funo de vrias glndulas endcrinas e de vrios processos fisiolgicos

Hipfise formada por duas glndulas distintas: neuro-hipfise e adeno-hipfise.

Cavidade oralprimitiva

Neuroectoderme

Ectoderme Oral

Bolsa de Rathke

Bolsa de Rathke

Teto da Faringe

Brotamento daNeurohipfise Infundibulum

Pars distalis

Pars nervosa

Pars intermedia

Pars tuberalis

EminnciaMediana

Osso esfenideem desenvolvimento

PednculoHipofiseal

regredindo

Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology.

Embriologia da Hipfise

9SNC Formao reticularSistema Lmbico

HipotlamoHipotlamo

Neuro-hipfiseNeuro-hipfise Adeno-hipfiseAdeno-hipfise

ADH Ocitocina

Glndula/Tecidos alvos

TratoHipotlamo

Neuro-Hipofisrio

Sistema PortaHipotlamo-

Hipofisrio

OsmolalidadePlasmtica

Mecanoceptores

HormniosAdeno-hipofisrios

Hormnios liberadores

Hormnios Inibidores

PeriferiaLuzTemperaturaEstresse

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Crtexda Suprarenal

Tireide

Fgado OvrioTestculo MamaGlicocorticides

TiroxinaTriiodotironina

IGF 1 EstrgenoProgesterona Testosterona

Lobo anterior

Lobo IntermedirioLobo Neural

ADHOcitocina

EminnciaMediana

Quiasmaptico

Hipotlamo

Hipotlamo-Hipfise Anterior

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Eminncia Mediana

Representa a interface entre o Sistema Nervoso e Adeno-hipfise

Formada de 3 camadas:1. Ependimal (E)2. Fibrosa (Interna - ZI)3. Paliada (Externa ZE)

10

Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:

Rede de vasos sanguneos que fornecem a maior parte do sangue do lobo anterior da hipfise Vasos portais longos Vasos portais curtos

Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:

Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:

Artrias hipofisriassuperiores

Plexos capilares 1os.Rede de capilaresEminncia mediana

Vasos portais longos

Lobo anterior da hipfise

Convergem

Artrias hipofisriasinferiores

Plexo capilar ParaleloPoro inferior do tronco infundibular

Vasos portais curtos

1. Os hormnios hipotalmicos podem ser entregues hipfise anterior diretamente e em altas concentraes

2. Os hormnios hipotalmicos no aparecem na circulao sistmica em altas concentraes

3. Vasos portais curtos - evidncias de fluxo retrgado - Feedback Negativo

Implicaes:

11

Clulas da Adeno-hipfise: Mecanismo geral de regulao da secreo hormonal no eixo hipotlamo-hipofisrioHIPOTLAMOXRH

XIH

HIPOTLAMOXRH

XIH

HIPFISEXTH

HIPFISEXTH

Glndula PerifricaX

Glndula PerifricaX

XRH

XTH

X

X

X

Caractersticas dos hormnios liberadores hipotalmicos:

Secreo Pulstil

Ao em receptores especficos da membrana plasmtica

Transduo de sinais envolve 2os. Mensageiros

Estimulam liberao dos estoques por exocitose

Estimulam transcrio na adeno-hipfise

Causam hiperplasia e hipertrofia nas clulas alvo

Modulao do efeito por alterao do no. de receptores

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

TRH VIP Somatostatina Neuropeptdeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina

Hipotlamo

Hipfise

Tireide

Neur

otens

inaVa

sopr

essin

a

Estr

geno

, Glic

ocor

ticid

es

SomatostatinaDopamina

Citocinas

Eixo Hipotlamo-Hipfise-Tireide

Funes:Modulao da atividade metablica

Sntese Protica

Desenvolvimento do SNC

12

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Rato

Camundongo

Homem

Sapo

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Membrana Nuclear

Ncleo

Citoplasma

Extracelular

Funes do TSH: protelise da tireoglobulina funcionamento da bomba de iodeto iodetao da tirosina tamanho e atividade secretora das clulas da tireide hiperplasia da glndula Atua via Receptor de membrana, ligado protena Gs,

AMPc

Eixo Hipotlamo-Hipfise-Suprarenal

ACTH

HIPOTLAMOCRH

HIPOTLAMOCRH

HIPFISEACTH

HIPFISEACTH

Supra RenalCortisol

Supra RenalCortisol

CRH

Cortisol

Cortisol

Cortisol

ADH

Endorfinas, GABA NOR, Ach, 5-HT

Sono/vigliaEstresse

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Hormnio liberador de Corticotropina (CRH): Produzido no Ncleo Paraventricular do hipotlamo Peptdeo de 41 aas Atua via receptores de membrana ligados

protena Gs, AMPc sntese e liberao de ACTH ADH sinergismo Outras funes

Papel no despertar Diminui funo reprodutiva Diminui crescimento e alimentao

Adrenocorticotropina (ACTH):

Atua via receptor de membrana acoplado protena Gs, AMPc

Sntese e secreo de cortisol e outros esterides pelo crtex da Glndula Supra-renal

Crescimento de zonas especficas do crtex da Supra-renal.

Proopiomelanocortina(POMC)

Eixo Hipotlamo-Hipfisrio e o crescimento:

HIPOTLAMOSS GHRH

HIPOTLAMOSS GHRH

HIPFISEGH

HIPFISEGH

FgadoOutros tecidos

FgadoOutros tecidos

GHRH

Somatomedinas (IGFs)

Glicose, AG

SS

Sono/vigliaEstresse

Somatomedinas (IGFs)

GH

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Peptdeosinalizador

PeptdeoC-terminal

Sntese do GHRH

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Hormnio de Liberao do hormnio de crescimento(GHRH):

Produzido pelas clulas do Ncleo Arqueado noHipotlamo

Peptdeo de 37 a 44 aas

Atua via receptores de membrana acoplados protena G, AMPc, Ca+2, IP3 e DAG

Causa liberao do GH

Sntese da Somatostatina:

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Hormnio inibidor da secreo do hormnio de crescimento (GHIH ou Somatostatina)

Produzido no Ncleo Periventricular do Hipotlamo

Peptdeo de 14 aas.

Atua via receptor de membrana acoplado protena Gi, AMPc

Inibe ao do GHRH

Causa hiperpolarizao da clula

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

HipfiseAnterior

Hipotlamo

Hormnio do crescimento

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Ritmo circadiano - GH

0

+100%

-100%

VARIATION

12 midnight 6am 12 noon 6pm 12 midn

GH: Mecanismos de ao

Protenas transcritas:IGFIGFBOutras

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Sntese de RNA Sntese de Protena Gliconeognese

IGFBPIGF

Sntese de RNA Sntese de Protena Gliconeognese

IGFBPIGF

Liplise Tomada de glicose

Liplise Tomada de glicose Tomada de aas Sntese de Protena

Tomada de glicose

Tomada de aas Sntese de Protena Tomada de glicose

GH

Tecido adiposo Fgado Msculo

IGF

Sntese de RNA Sntese de Protena Sntese de DNA

No. e tamanho das clulas

Sntese de RNA Sntese de Protena Sntese de DNA

No. e tamanho das clulas

Tomada de aas Sntese de Protena Sntese de RNA Sntese de DNA

Colgeno No. e tamanho das clulas

Tomada de aas Sntese de Protena Sntese de RNA Sntese de DNA

Colgeno No. e tamanho das clulas

Corao, Ossos e Pulmo Condrcitos

Adiposidade

Tamanho e funo dorgo Crescimento linear

Aes metablicas do GH Carboidratos

Aumenta glicose plasmtica Diminui sensibilidade perifrica insulina (Diabetognico) Aumenta liberao de glicose pelo fgado

Protenas Aumenta tomada de aa pelos tecidos Aumenta sntese proteca Diminui produo de uria e aumenta reteno de nitrognio

Lipdios Lipoltico Cetognico

IGF ou Somatomedinas Estimulao do crescimento

Regulao da proliferao celular Estimulao da diferenciao celular Estimulao do metabolismo celular

Aes metablicas: IGF-1 & -2 Aes metablicas: IGF-1 & -2 Efeitos em ossos e cartilagens

Estimulao do Condrcitos (formao de cartilagem)

Mitognicos Estimulao de Osteoblastos Estimulao da formao de colgeno Estimulao da formao da matrix ssea

Mimetiza ao da insulina com mnima eficcia Homologia com a pro-insulina

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Fatores que afetam a secreo do GH:

Agonistas alfa-adrenrgicosGravidezEstgios III e IV do sonoAgonista beta-adrenrgicosEstresseHormnio do crescimentoExerccioSomatostatinaHormnios da puberdadeSenescnciaJejum ou fomeObesidade Arginina

Alta concentrao de cidos graxos livres

Baixa concentrao de cidos graxos livres

Alta concentrao de glicoseBaixa concentrao de glicoseFatores inibidoresFatores estimuladores

Eixo Hipotlamo-Hipfise e a Reproduo:

HIPOTLAMOGnRH

HIPOTLAMOGnRH

HIPFISEFSH LHHIPFISEFSH LH

GnadasTestosterona/Estradiol

GnadasTestosterona/Estradiol

GnRH

Testosterona/Estradiol

Testosterona/Estradiol

Inibina

FSH LH

Inibina

Inibina

Folistatina

Ativina

DopaminaEndorfinas Norepinefrina

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Hormnio de Liberao das Gonadotropinas

Produzido no Ncleo Arqueado do Hipotlamo Peptdeo de 10 aas Atua via receptor de membrana acoplado

protena G, IP3, Ca+2 Liberao de LH e FSH Transcrio de LH e FSH via ativao de PKC Secreo Pulstil flutuaes ultradianas.

Ao das Gonadotropinas:

Hormnio Luteinizante (LH) AMPc Secreo de testosterona e

de outros produtos pelas clulas de Leydig dos testiculos e pelas clulas intersticiais do ovrio

Hormnio Folculo Estimulante (FSH) AMPc Estimula secreo de

estradiol das clulas granulosas do ovrios e das clulas de Sertoli dos testculos

Espermatognese Oognese

Eixo Hipotlamo-Hipfise e a Lactao:

HIPOTLAMOTRHFLP Dopamina

Somatostatina

HIPOTLAMOTRHFLP Dopamina

Somatostatina

HIPFISEProlactinaHIPFISE

Prolactina

Glndulas MamriasGlndulas Mamrias

TRHFLP

GnadasGnadas

Prolactina

Mecanismo de ao da prolactina:

LEITE

ReceptorTirosina-quinase

Fosforilao

Fatores de transcrio

DNARNAm

Ribossomos

Enzimas Enzimas Enzimas

Sntesede Lactose

Sntesede Lipdeos

Prolactina

Glndulas mamrias

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Hormnios da Neuro-hipfise:

Hormnios produzidos e secretados por neurnios Hipotalmicos Hormnio Anti-diurtico ou

Vasopressina Ocitocina

Liberao por exocitose Controle por estmulos

nervosos que se originam no hipotlamo

SangueArterial

Adeno-hipfiseVasos

PortaisLongos

EminnciaMediana

ADHOcitocina

Infundibulum

Neuro-hipfise

Vasos PortaisCurtos

TSHACTHLHFSHGHProlactina

HipotlamoNeurniosProdutores de ADHe de Ocitocina

Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology.

ADH neurofisina glicoprotena

Molcula Precursora

Peptdeosinalizador

Gene

Hormnio Antidiurtico Peptdeo de 9aas Produzido pelas clulas dos ncleos suprapticos e

paraventriculares do hipotlamo terminais nervosos da neurohipfise

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

ADH

plasm

tico

(pg/m

l)

Variao (%)

Basal

OsmolalidadePlasmtica

Presso sangunea/volume

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Regulao da secreo de ADH:

Osmorreceptores no Hipotlamo osmolalidade dos lquidos corporais

Barorreceptores Controle hemodinmico volume e presso no sistema cardiovascular

Mecanismos de controle da secreo de ADH:

Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology.

Osmorreceptores

AfernciasBarorreceptoras

Ncleo Supraptico

Ncleo Paraventriculares

Quiasmaptico

Neurohipfise

Nervos Vagoe Glossofarngeo

Centro Vasomotor(Medula Oblonga)

CerebeloHipfise

Adenohipfise

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Mecanismo de ao Hormnio Antidiurtico nos rins

AMP AMPc

H2O

Clulas do Ducto Coletor

ADH

V2 AC

PKAinativa

PKAativa

Canaisde H2O

GTP

Aes da Ocitocina:

Peptdeo de 9 aas

Atua via receptores de membrana acoplados protena G, IP3 e Ca+2

Causa contrao do tero grvido

Causa ejeo do leite por contrao das clulas mioepiteliais dos alvolos das glndulas mamrias

Secreo estimulada por suco da mama