Origem de Fármacos

Natal, RN 2015

Universidade Federal do Rio Grande do Norte Centro de Ciências da Saúde Departamento de Farmácia

Disciplina: Química Farmacêutica I – FAR0051

Prof. Emerson Siqueira

Roteiro da aula

• Por que sintetizar novos fármacos?

• Estágios na descoberta, desenho e desenvolvimento de fármacos

• Encontrando um protótipo

• Identificando um bioensaio

• Fontes de protótipos

• Estágios modernos da descoberta e desenho de Fármacos

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Fármacos são substâncias químicas usadas para prevenir ou curar doenças em humanos, animais e

plantas.

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Morfina Heroína

DROGA ≠ FÁRMACO

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NENHUM FÁRMACO É COMPLETAMENTE SEGURO!!!

Paracetamol

COMA E MORTE

Ácido Acetilsalicílico

IRRITAÇÃO GÁSTRICA E

SANGRAMENTO OCULTO

SONOLÊNCIA

Prometazina

RESISTÊNCIA E TOLERÂNCIA

Produção de enzimas metabólicas Inativação do receptor Resistência dos microorganismos

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1. Combater a resistência aos medicamentos; 2. Melhorar o tratamento de doenças existentes; 3. No tratamento de doenças recentemente identificadas; 4. Produção de medicamentos mais seguros pela redução ou eliminação de

efeitos colaterais adversos.

NOVOS FÁRMACOS

Antes do séc. XX...

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Metade do séc. XIX

Obtenção dos fármacos e determinação das estruturas

Esforço para isolamento E purificar princípios ativos

Nascimento das indústrias farmacêuticas

morfina cocaína quinina

ORIGEM DE FÁRMACOS: O PASSADO

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Síntese de análogos melhorar o que a natureza fornecera

morfina codeína

Tentativa e erro

Evolução no padrão de descobrimento e desenvolvimento de fármacos, mas o elemento sorte ainda persiste.

O mecanismo raramente era conhecido

ORIGEM DE FÁRMACOS: O PRESENTE

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Avanço da QUÍMICA e da BIOLOGIA

Entendimento das funções do corpo a nível celular e

molecular

Identificação do alvo do fármaco

Mecanismo de interação com o fármaco

ESTÁGIOS NA DESCOBERTA, DESENHO E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS

ENCONTRAR UM PROTÓTIPO

DESENVOLVIMENTO DE

FÁRMACOS

DESENHO DE FÁRMACOS

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Doença, alvo, bioensaio, isolar e purificar, conhecer estrutura

REA, farmacóforo, farmacodinâmica e farmacocinética

Patentear, ensaios pré-clínicos, manufatura, Ensaios clínicos, registrar e comercializar

PRODUÇÃO DE UM FÁRMACO

PODE DURAR 15 ANOS OU MAIS

ENVOLVER A SÍNTESE DE MAIS DE 10.000 COMPOSTOS

CUSTAR CERCA DE 1,5 BILHÕES DE DÓLARES

ENCONTRANDO UM PROTÓTIPO

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ESCOLHENDO UMA DOENÇA

Doenças que necessitam de novos fármacos

Fatores econômicos

Doenças importantes em países desenvolvidos

A escolha da doença é em geral uma questão de MERCADO!

ESCOLHENDO O ALVO DO FÁRMACO

• Receptor, enzima ou ácido nucleico

• Agonistas, antagonistas, inibidores de enzimas

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serotonina

Alvos de fármacos Descobrindo alvos de fármacos

Produz efeito biológico alvo molecular

Primeiro dependia do fármaco

Mensageiros químicos

descobertos

noradrenalina

dopamina

endorfinas

Alguns funcionavam como analgésicos endógenos

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ESPECIFICIDADE POR ALVOS E SELETIVIDADE ENTRE ESPÉCIES

Quanto mais seletivo menos interage com outros receptores menos efeitos adversos Melhores alvos de antimicrobianos presentes apenas no micróbio

antiretrovirais

Penicilina

Enzima presente em humanos e no microorganismo

Estruturas presentes só no MO

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Especificidade por alvos Direcionando fármacos para órgãos

Interação com receptor específico seletividade entre diversas isoenzimas: Ex: receptor β2-adrenérgico Antipsicóticos: Receptores D2 e D3 especificidade para D3 (efeitos desejados); interação com D2 (efeitos pseudo-parkisonianos)

Subtipos de receptores concentrados em determinado órgão. Ex: os receptores β-adrenérgicos no coração são predominantemente β1 e no pulmão β2

Doença de Parkinson: fármaco como hormônio e endorfina como neurotransmissor incidências de efeitos adversos por interação com outros receptores

ESPECIFICIDADE NO MESMO ORGANISMO

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DOENÇAS MULTIALVOS Doenças multialvos Ex: hipertensão

Asma B2-agonista e corticosteróide

Perda da efetividade ao longo do tempo

FÁRMACOS MULTIALVOS

Câncer e HIV Fármacos únicos que podem interagir com diferentes alvos

Liga a dezenas de receptores de serotonina, dopamina, muscarina, noradrenalina e histamina

Antidepressivos

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IDENTIFICANDO UM BIOENSAIO

Deve ser o mais simples, rápido e relevante

Testes in vitro cultura de células, tecidos,

receptores, etc.

Testes in vivo Em animais

PREFERÍVEL VERIFICAR FARMACOCINÉTICA

N

O H

O

O

N

HOO

H3CN

O H

HO

O

N

HOO

ENALAPRIL ENALAPRILATO

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TESTES IN VITRO

Envolvem tecidos, células ou enzimas Ex: HIV protease determinar valores de IC50 BRONCODILATADORES Testar a inibição da contração de músculos lisos isolados

Efeito antimicrobiano

TESTES IN VIVO

Indução da condição clínica em animais

Animais transgênicos

Limitações: lentidão e sofrimento dos animais Teste negativo: farmacocinética ou não interagiu com o alvo?

talidomida

!Teratogênica em humanos mas não em ratos!

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LEGITIMIDADE DOS TESTES

TESTES IN SILICO

Programas de computador

Triagem virtual

Não garante a atividade in vivo

Eleger prioridades para testes posteriores Interação fármaco-receptor in silico

Eliminação das bactérias Diminuição do edema

Fácil determinação

Fármaco antipsicótico

Como testar? Sem modelo para a condição clínica in vivo Propor receptores envolvidos in vitro

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Encontrando um Protótipo

Protótipo: composto com atividade farmacológica desejada

PODE APRESENTAR: Reações adversas Pouca interação

Mas oferece o ponto de partida

PRODUÇÃO DE ANÁLOGOS

FONTES DE PROTÓTIPOS

Produtos naturais

Bibliotecas de compostos sintéticos

Fármacos que já existem

Partindo de um ligante natural

Síntese combinatória

Desenho de protótipos por computador

O acaso e a mente preparada

Triagem por banco de dados

Protótipos baseados em fragmentos moleculares

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Triagem de produtos naturais Fonte rica em compostos ativos

Originaram muitos dos medicamentos de hoje

Metabólitos secundários Estruturas complexas

Dificuldade de síntese sintetizar análogos mais simples

Estruturas complexas e improváveis para síntese

Nobel de medicina 2015 Obtido de fonte natural: Artemisia annua L. Revolucionou o tratamento contra malária

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Triagem de produtos naturais REINO VEGETAL

Morfina (analgésico potente) cocaína Digitálicos (cardiotônicos)

Quinina (antimalárico)

Anestésicos locais: benzocaína, procaína...

Paclitaxel (antitumoral)

Fármacos clinicamente úteis

Proteção natural das plantas

Maioria das plantas ainda sem estudo

Plantas extintas

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Triagem de produtos naturais MICROORGANISMOS

Antimicrobianos competição natural

penicilina

cefalosporinas

tetraciclina

Maioria com ação antimicrobiana

lovastatina (hipocolesterêmico)

Bactérias e fungos

ciclosporina (imunossupressor)

Alguns úteis em outras áreas

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Triagem de produtos naturais FONTES MARINHAS

Corais, esponjas, peixes e mo marinhos

Anti-inflamatória Antiviral

Anticâncer

antitumoral

Outros agentes antitumorais: eleuterobina, discodermolida, briostatinas, dolostatinas e cefalostatinas

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Triagem de produtos naturais ANIMAIS COMO FONTES DE PROTÓTIPOS

rã-de-unhas-africana

Extração de antibióticos (magaininas)

Anestésico extraído da pele de rã equatoriana

VENENOS E TOXINAS

Venenos e toxinas de animais, plantas, serpentes, aranhas, escorpiões, insetos e microrganismos

Interações com macromoléculas no organismo

captopril

Teprotida (peptídeo isolado de víbora)

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Triagem de produtos naturais Etnofarmacologia

Medicina popular

Forneceu indícios para quais plantas investigar

ruibarbo salgueiro

Outros exemplos: Emetina, artemisinina, morfina, atropina, digitoxina, quinina, vincristina, etc.

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BIBLIOTECAS DE COMPOSTOS SINTÉTICOS USO DE FÁRMACOS JÁ EXISTENTES

Triagem de bibliotecas com compostos já sintetizados

Variações de um mesmo protótipo

Ex: diferentes penicilinas

Intermediários sintéticos

Antituberculose Antiviral

Intermediários de síntese

Modificar a estrutura patentes

Melhorar as propriedades (Ex: penicilinas e estatinas modernas)

Fármacos “me-too” e “me-better”

Otimizando as reações adversas

Reação adversa que pode ser útil em outra área Já possui boas características (dinâmica e cinética)

Sulfonamidas como hipoglicemiantes

Sildenifila: primeiro como vasodilatador

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O FATOR ACASO

“O acaso só favorece a mente preparada” — Louis Pasteur (1822-1895)

DESCOBERTA DA PENICILINA

Alexander Fleming

Descobriu que Penicilium notatum inibia Staphylococcus aureus

Florey e Chain

Sorte ainda desempenha um papel importante no ponto inicial da descoberta de fármacos

SORTE TAMBÉM VAI LEVAR A NOVAS DESCOBERTAS NO FUTURO.

1928

1940

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ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS

Leo H. Sternbach

1957

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Modelagem Molecular Computacional

Química combinatória

1970 1990

Redução do número de descobertas intuitivas

Permite ao investigador prever as formas

tridimensionais de moléculas e alvos

Permite verificar se a forma de um protótipo em potencial é

complementar à forma da sua alvo

Redução da necessidade de síntese de compostos análogos

Esta estratégia tomou impulso, a partir dos trabalhos de Elmann (síntese de benzodiazepinas)

Os produtos são formados simultaneamente e podem ser testados biologicamente em uma só vez,

seja em forma de misturas ou separadamente

Estágios modernos da descoberta e design de Fármacos

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Teamwork

Estabelecer um objetivo

Selecionar um composto protótipo Produtos naturais Química combinatória Bases de dados

Programas de Screening

Análogos (SAR e QSAR)

Programas de Screening

Desenvolvimento, ensaios e regulamentação

Uso clínico

Obter a estrutura ótima para a atividade

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REFERÊNCIAS

o PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal chemistry. 4th ed. New York: Oxford, 2009. Chap. 11, p. 189-214.

o THOMAS, G. Medicinal Chemistry: An Introduction. 2th ed. England: Wiley, 2007. p. 1-36.