Aula 7 - Farmacologia Das Dislipidemia

Kahio KuntzMedicina UFSC 10.1

Presente em todas as células do corpo. Essencial na membrana (sem ele não há membrana)○

Parte (70%) é sintetizado pelo fígado, o restante vem de produtos de origem na alimentação (30%).

○

Precursor de vários tipos de hormônios - esteroides.

Síntese de ácidos biliares - maneira de absorver gordura

Reparo de membranas celulares

Síntese de vitamina D

Função○

Lipoproteínas - proteínas especializadas em transportar lipídeos.

LDL (LOW DENSITY PROTEIN) e HDL (HIGH DENSITY PROTEIN)

Quando centrifuga o plasma - baixa e alta densidade. Baixa densidade mais acima, a alta mais embaixo.

Embora ambas transportem colesterol e outros lipídeos, a quantidade presente no HDL é maior (maior quantidade de proteína com relação à gordura).

–

Lipídeos da dieta viram gotículas - micelas - que tem acesso ao sangue. No sangue são transportados por quilomícrons (plasma pós-prandial é leitoso). Esses quilomícrons caem na circulação e os ácidos graxos são distribuídas para o organismo.

Uma enzima retira lipídeos dessas lipoproteínas e incorpora na célula.

VLDL também circula no organismo e tem seus lipídeos retirados.

Importante lembrar que pode haver troca entre as lipoproteínas durante a circulação.

O HDL pega o lipídeo em excesso das células lipídicas e devolve para o fígado.

O LDL atua colocando nas células lipídicas

LDL alto - quantidade de lipídeo leva a um aumento de LDL, ou seja, houve aumento da quantidade de lipídeos que está disponível.

Há um equilíbrio entre as lipoproteínas. Toda vez que diminuímos uma, podemos aumentar as outras. Estatina que diminui LDL, faz com que haja um equilíbrio e aumente o nível das outra lipoproteínas (embora não necessariamente na mesma proporção!).

Lipídeos entrando pela dieta (30%)–

Lipídeos sintetizados no fígado (70%)–

Farmacologicamente:

Composição das lipoproteínas

LDL - não é um bom transportador de fosfolipídeos e triglicerídeos, é de colesterol.–

Transporte de lipídeos no sangue○

Colesterol•

Aula 7 - Farmacologia das dislipidemiaterça-feira, 24 de abril de 201213:34

Página 1 de Farmaco

LDL - não é um bom transportador de fosfolipídeos e triglicerídeos, é de colesterol.–

HDL tem menos colesterol (mal transportador). Tem alta densidade porque tem pouca gordura e muita proteína!

–

65 a 70% dos quadros de angina são causados por obstrução coronariana por processo aterosclerótico. Formação de placas no vaso é normal, porém, a sua velocidade de progressão é normalmente tão baixa que não há problema (morre por outros motivos). Níveis aumentados é fator de risco para doença cardiovascular.

Quando há aumento dos lipídeos - aumenta velocidade de formação. Com 40 anos, paciente já está com placa formada.

Níveis elevados de colesterol e/ou glicose–

HAS–

Dieta aterogênica–

Tabagismo–

Disfunção endotelial–

Causas de lesão ateromatosa:

Placa complexa, estável, conforme cresce pode fechar o lúmen.

Menor chance de rompimento

Associada a mortalidade grande, mas menos catastrófico.

Capa fibrosa espessa–

Pode se romper com muita frequência

No momento em que há exposição dessa placa, pode ser rica em colágeno, há ativação da formação de trombose.

Responsável por 50 a 60% das mortes

Capa fibrosa fina ou ausente–

Placa aterosclerótica

Reduzindo a placa–

Estabilizando-a–

Atuamos:

Há correlação nítida entre níveis desse marcador, com inflamação vascular (aparentemente pode ser resposta inflamatória do vaso).

–

Se indivíduo não tem comorbidades, tem uma chance pequena de ter evento cardiovascular.

–

Síndrome metabólica e Diabetes → aumentam a chance de evento cardiovascular.–

Proteína C reativa (nível aumentado na inflamação)

Alto nível de LDL e Proteína C reativa → grau de mortalidade aumenta


Diminuir LDL-colesterol

Diminuir TG

Aumentar o HDL-colesterol

Objetivos do tratamento das dislipidemias○

Inflamação e altos níveis de lipoproteínas plasmáticas → formação da placa○

Diminuem absorção da dieta

Diminuem síntese

GruposInibidores da HMG-CoA redutase

Ezetimiba

Niacina

Resinas

Medicamentos:○

Aterosclerose○

Inibem 3-hidroxi-3-mitilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase.–

Bloqueando essa enzima, reduz o nível de colesterol. Mas não chega nunca a zero (impossível e não-produtivo)

Aumenta a síntese de NO (atuando na célula endotelial)

Fazem a estabilidade da placa: reduz a degranulação da matriz pelas metaloproteinases (diminui a velocidade de degradação da placa de ateroma)

Efeito anti-inflamatório - diminuem o nível de PCR

Na oxidação de lipídeos: reduz a oxidação de LDL e a captação pelos macrófagos (processo importante para a placa)

Coagulação sanguínea: reduz a agregação plaquetária e os níveis de fibrinogênio.

Efeitos pleiotrópicos (não diretos)–

Podemos obter efeito diferente com diferentes estatinas. Às vezes compensa mais modificar o medicamento em vez de alterar a dose (até devido à quantidade de efeitos colaterais que se passa a ter com relação ao benefício na redução do colesterol).

Porém, de forma semelhante, há aumento do HDL devido à diminuição de LDL. Porém, esse aumento também não é linear. Outros mecanismos estão envolvidos, pois não há aumento devido exclusivamente a esse fator.

É fundamental saber que há diferença entre as diversas estatinas:–

Maximiza efeito à noite, pois a síntese de colesterol é maior no período noturna.

Farmacocinética das estatinas:–

Não utilizar na gravidez (risco não estabelecido)

Lesão de músculo esquelético, podendo variar desde mialgia até miopatia (lesão de músculo mesmo. Grandes aumentos de CPK nesse último caso, e pequeno no primeiro)

Níveis de enzimas hepáticas e níveis de enzimas musculares devem SEMPRE ser controlados. Se paciente começa bem com muscular, provavelmente não vai ter. Agora hepático precisa sempre acompanhar.

Efeitos colaterais–

São um grupo farmacológico que inicialmente tinham um nicho limitado, com o tempo observou-se que há outros para-efeitos.

Estatinas○


Carga de superfície é modificada para que haja ligação com os sais biliares. Se retira esses sais biliares, não vai absorver.

–

Pode chegar a 30g: vitamina de areia.–

Seu uso está diminuindo–

Redução do LDL-C: 15 a 30%Aumenta HDL-C: 3 a 5%Pode aumentar TG

Efeitos:

Sequestrantes de Ácidos Biliares (Resinas)

Proteína NPC1L1 - receptor de colesterol no intestino.–

Consequentemente, diminui com um comprimido.–

Dose de 10mg ao dia: diminuição do LDL em 15 a 20%.–

Ezetimibe - inibidor da absorção intestinal de colesterol

Se tiver dano hepático: pode ter efeito satisfatório (mas não equivalente) na redução de LDL e aumento de HDL. Não há efeito pleiotrópico

–

Soma de efeito: é algébrica ao associar estatina com a inibição de absorção intestinal de colesterol. É uma boa alternativa para associar com estatinas, mas não vai melhorar tanto.

Inibição da absorção intestinal○

Aumento da viscosidade do sangue

Alteração dos vasos de irrigação do pâncreas

Inflamação

Ativação das enzimas pancreáticas

É sempre interessante diminuir os níveis de triglicerídeos. VER VALOR DE REFERÊNCIA.

Hipertrigliceridemia○

Fibratos (ácido fíbrico)1-Ácido nicotínico - niacina2-Estatinas3-

PPAR: receptores nucleares que estão bastante relacionado ao metabolismo de lipídeos. Sua ativação portanto tem impacto importante, na ativação da lipogênese e na capacidade de lipídio. Ou seja, diminui porque armazena, tornando-o menos perigosos que circulando.

–

São agonistas dos receptores, que estimulam a oxidação de ácido graxos no fígaod e músculo esquelético.

–

Melhora sensibilidade à insulina

Estimula remoção do colesterol dos macrófagos espumosos

Efeito anti-inflamatório no macrófago

Armazena nos tecidos.◊

Mairo capacidade de retirar TG e VLDL e jogar para os tecidos.◊

Aumenta a transcrição do gene da Lipoproteínas lipase, aumetnando sua atividade, o que aumenta o clerance dos TG e diminui VLDL.

Outros efeitos:–

São boa escolha terapêutica para altos níveis de TG. Diminui de 25 a 50% dos TG. Pode reduzir LDL, aumentar ou não

–

Aumenta HDL-C em 15 a 25%.–

Estatinas - efeito benéficos baixo. Nível de TG abaixo de 400mg/dL: índice de •

Mecanismo de ação dos fibratos

Opções para tratar hipertrigliceridemia○


Estatinas - efeito benéficos baixo. Nível de TG abaixo de 400mg/dL: índice de redução de 0,8.

•

Associação: estatina e fibratos•

VantagensLDL-C baixo, 1-Baixo TG2-Aumenta HDL-C3-LDL tamanho da molécula4-

Desvantagens:Efeitos colaterais de ambos: agressão à musculatura esqueléticaAlto custo; não há estudos epidemiológico

Aumentar o HDL-colesterol

Diminuir TG

Diminuir o LDL-colesterol

Objetivo:

Níveis de HDL baixos: se HDL baixo está associado com alto TG: tratamento para TG alto.

□

Se HDL baixo (TG normal): fármaco indicado niacina.□

Benefício: 150m de atividade regular por semana.

Cada 1% dos níveis de LDL reduz 1% de DCV

Cada 1% aumento do HDL reduz 3% de DCV

Vantagens de Elevaçãod e HDL

O mero aumento do HDL não significa benefício clínico.

A queda de LDL usualmente reduz taxas de eventos cardiovasculares.

Por que?→ uma das razões é que o HDL é estruturalmente e funcionalmente diversos (tamanho, densidade, composição), ou seja, aumentar um HDL que não transporta colesterol não significa muita coisa.→ Os HDLs trocam entre si os lipídeos, ou seja, o simples fato de ter uma elevação, pode ser que tenhamos níveis altos de um HDL mas também uma enzima que o transfere. Aumentar o HDL não significa necessariamente uma coisa boa, por isso tempos que olhar para o LDL também.

Porém

Vitamina B hidrossolúvel□

Múltiplas ações□

Bom agente para aumentar o HDL-C (30-40%)□

Tem bom efeito, mas os efeitos colaterais são também importantes□

Rubor, flushing, hiperglicemia, distúrbios HI, hepatotoxicidade

Contraindicações: doença hepática, gota, úlcera péptica.

Efeitos colaterais importantes□

Niacina


Estatina: 18 a 55 de redução, diminui pouco o HDLFibratos: impacto pequeno em LDL e HDL, mas grande diminuição de TGNiacina: Aumenta HDL e diminui TG

Faixa de amplitude para cada um dessas classes:



A hiperlipidemia (hipercolesterolemia) e os baixos níveis de HDL constituem as principais causas de aumento do risco aterogênico.•Em estudos clínicos bem controlados, os eventos de Coronariopatia e acidadentes vasculares encefálicos (fatais e não fatais) foram reduzidos em até 30 a 40% com a redução do nível de LDL.

•

Dados com níveis plasmáticos de HDL reduzidos (níveis abaixo de 40mg/dL), mesmo quando os níveis de LDL não estiverem dentro dos limiares para iniciar terapia com hipolipidêmicos sustentam o uso: há redução em 20 a 35% nos eventos finais da CP.

•

Sempre que tivermos hipertrigliceridemia precisamos fazer uma avaliação complementar. Níveis moderadamente elevados (150 a 400 mg/dL) ocorrem com frequência como parte da síndrome metabólica (resistência à insulina, obesidade, hipertensão, baixos níveis de HDL e risco consideravelmente elevado para CP).

•

A absorção do colesterol e dos esterois vegetais é mediada pela NPC1L1 (parece ser alvo da ezetimiba). A diferença entre os esteróis vegetais é que há proteínas específicas para que eles sejam devolvidos ao lúmen intestinal (o corpo não os assimila).

○

A síntese dos Triglicerídeios (TG) é regulada pela diaciltransferase. Uma outra proteína transfere os TG para formar os quilomícrons (onde um apo B 48 está esperando).

○

A ACAT-1 esterifica o colesterol da placa e promove aparecimento de células espumosas, porém nocautes para essa proteína não parecem mais suscetíveis à aterosclerose.

O colesterol da dieta é esterificado pela isozima tipo 2 da acilcoenzima A (ACAT -2). No intestino, essa enzima regula a absorção do colesterol da dieta e, portanto, pode ser um alvo farmacológico potencial para reduzir os níveis de colesterol nosangue.

○

Metabolismo das lipoproteínas plasmáticas:

Os quilomícrons possuem uma relação alta de TG para colesterol (10 ou mais:1). Ficam no plasma até 6h após uma refeição contendo gordura. Apoliproteínas incluem: a das células epiteliais (apoB-48 - exclusiva dos quilomícrons, apoA-I e apoA-IV) e outras adquiridas das HDL (apo-E e apoC-I, C-II e C-III) após a secreção de quilomícrons e sua entrada no plasma.

○

Após penetrarem na circulação através do ducto torácico, os quilomícrons são inicialmwnente metabolizados na superfície luminal capilar dos tecidos que sintetizam a lipoproteína lipase (LPL), uma triglicerídeo hidrolase. Os tecidos incluem o tecido adiposo, os músculos esqueléticos e cardíaco. Após sua hidrólise, os ácidos graxos livres resultantes são captados e utilizados pelos tecidos adjacentes. Estão envolvidos nessa reação a LPL e também a apoC-II.

○

IMPORTANTE: a concentração de quilomícrons só pode ser controlada reduzindo-se o consumo de gordura na dieta. Ainda não há uma abordagem terapêutica capaz de aumentar o catabolismo de quilomícrons.

Remanescentes de quilomícrons: após a remoção de grande parte dos TG mediada pela LPL, os remanescentes que ainda tem todo o colesterol vindo da dieta despreendem-se da superfície capilar e em poucos minutos são removidos da circulação pelo fígado. Esse processo é feito em várias etapas e dependente da Apo-E, sendo ela também auxiliada pela Lipopase hepática (tira mais TG ainda, e reduzindo o conteúdo do remanescente) e LRP (proteína relacionada com o receptor de LDL, que reconhece vários ligantes HL, apoE, LPL .

Durante a hidrólise inicial dos TG dos quilomícrons pela LPL, a apoA-I e os fosfolipídeos despreendem-se da superfície dos quilomícrons e permanecem no plasma. Esse é um dos mecanismos pelo qual surge HDL nascente.

○

Os remanescentes de quilomícrons não são precursores das LDL; porém, o colesterol da dieta que chega ao fígado através dos remanescentes aumenta os níveis plasmáticos de LDL ao reduzir o catabolismo de LDL, mediado pelo receptor de LDL no fígado.

○

TG

As VLDL são produzidas no fígado quando a síntese de TG é estimulada por um aumento no flxuo de ácidos graxos livres e aumento da síntese de novo de ácidos graxos pelo fígado.

○

A apo B100, apoE e apoC-I, apoC-II, apoC-III são sintetizadas constitutivamente pelo fígado e incorporadas nas VLDL. Pequenas quantidades de ApoE e apoC sào incorporadas em partículas nascentes do fígado antes da secreção. Porém, adquire-se a maior parte da HDL plasmática após a secreção da VLDL pelo fígado.

○

As VLDL plasmáticas são catabolizadas pela LPL nos leitos capilares, por um processo semelhante ao processamento lipolítico dos quilomícrons. Quando a hidrólise dos TG está quase completa, os remanescentes de VLDL (IDL) são liberados pelo endotélio capilar e penetram na circulação novamente.

○

Cerca de 40 a 60% são depurados pelo fígado, através da interação com receptores de LDL e com a LRP, que reconhecem o Apo E e o ApoB100 nos remanescentes.

O restante é convertido em IDL e LDL pela LPL e a HL. As apoCs e a apoE se redistribuem nas HDLs.

Tem dois destinos potenciais:

VLDL

Surgem do catabolismo das IDL. Nos indivíduos sem hipertrigliceridemia, cerca de 2/3 do colesterol plasmático encontram-se nas LDL.

○

LDL•

Hipercolesrerolemia e Dislipidemia - G&Gsábado, 28 de abril de 201215:40


nas LDL. A depuração plasmática é mediada primariamente pelos receptores de LDL;○

A única apoproteína que as LDL tem é a apoB-100, sendo o ligante que fixa as LDL a seu receptor.○

A tiroxina e o estrogênio aumentam a expressão do gene do receptor de LDL, o que explica seus efeitos de redução de LDL.

Há fatores de transcrição denominados proteínas de ligação de elementos reguladores de esterol (SREBP) e a proteína ativadora da clivagem de SREBP. A proteína ativadora da clivagem de SREBP é tanto um sensor do conteúdo celular quanto uma escolta das SREBP.Quando há pouco colesterol dentro da célula, esses SREBP sofrem clivagem e uma parte dele vai até o núcleo, onde é ativiada a expressão do receptor de LDL e de outras enzimas envolvidas na biossíntese de colesterol.

–

O tratamento farmacológico com estatinas para a hipercolesterolemia atuam de forma a aumentar a expressão dos receptores de LDL hepático.

As LDL tornma-se aterogênicas quando são modificadas por oxidação, um etapa necessária para a captação de LDL por receptores de depuração dos macrófagos. Há pelo menos 2 receptores de depuração (scavanger receptor) envolvidos - o SR-AI/II e o CD36.

O fígado expressa um grande complemento de receptores de LDL e remove cerca de 75% de toda a LDL do plasma. Assim, manipular a expressão desses receptores constitui uma das formas mais efetivas de modular os níveis plasmáticos de LDL.

Tem um metabolismo complexo, devido aos múltiplos mecanismos pelos quais as partículas de HDL são modificadas no compartimento plasmático e pelos quais as partículas de HDL são sintetizadas.

○

Algumas partículas de HDL contêm somente a ApoA-I e nenhuma apoA-II e são denominadas HDL LpA-I. Estão primariamente associadas à HDL2.

Outras contêm tanto apoA-I quanto apoA-II e são denominadas partículas de HDL LPA-I/A-II. Estão primariamente associadas à HDL3

As HDl maduras podem ser separadas por ultracentrifugação em HDL2 e HDL3. A HDL são lipoproteínas maiores e mais ricas em colesterol.

Sugere-se que as partículas de HDL que possuem apoA-I e apoA-II podem não ser ateroprotetoras. Aparentemente, a deficiência de apoA-II não está associada a qualquer defeito deletério nos seres humanos.

Há interação com o receptor de depuração tipo I, classe B (SR-BI), o qual se fixa a apoA-I da HDL, de modo que há transferência do colesterol para o HDL.

–

Nos seres humanos esse receptor é o CLA-I.–

O colesterol adquirido é esterificado pela lecitina:colesterol-aciltransferase. O colesterol recém-esterificado e não polar move-se no centro da HDL discoide, e com o tempo essa fica esférica. Há a formação do HDL3, com a aceitação de mais colesterol. Dessa maneira, as HDL3 são convertidas em HDL2, que são maiores e menos densas.

–

Os precursores de HDL plasmático são sintetizados pelo fígado e pelo intestino, além de quando os fosfolipídeos de superfície e a ApoA-I dos quilomícrons e VLDL são perdidos com a hidrólise dos TG.

Esse colesterol será subsequentemente metabolizado juntamente com a lipoproteína para a qual foi transferido. –

O TG adquirido é hidrolisado no fígado, o qual regenerará partículas de HDL3 esféricas e menores, que recirculam e adquirem colesterol livre adicional dos tecidos que contêm colesterol livre em excesso.

–

À medida que o conteúdo de éster de colesterol da HDL2 aumenta, o conteúdo de colesterol começa a ser trocado por triglicerídios derivados de qualquer uma das Lipoproteínas que os contêm. Isso envolve uma enzima que é responsável por remoção de cerca de 2/3 do colesterol associado às HDL.

Androgênios - aumentam a atividade da HL, que responde pelos níveis de HDL menor nos homens que nas mulheres

Os estrogênios reduzem a atividade da HL porém seu impacto sobre os níveis de HDL é menor que dos androgênios.

A apoA-I é a principal apoproteína das HDL e sua concentração plasmática constitui um indicador reverso de risco de CP mais poderoso que o nível de HDL.

○

As HDL são lipoproteínas protetoras, que diminuem o risco de CP; por conseguinte, é desejável a presença de níveis elevados de HDL.

○

Transporte reverso de colesterol (tira das células e coloca para o fígado para excretar)

Atividade anti-inflamatória–

Antioxidante–

Antiagregantes de plaquetas–

Anticoagulantes–

Pró-fibrinolíticas–

Outros:

Esse efeito protetor pode resultar da participação das HDL em:○

HDL•


Lp(a) - está estruturalmente relacionada ao plasminogênio e parece ser aterogênica.

Outras lipoproteínas:○

Diretrizes do National Cholesterol Education Program (NCEP) para o tratamento de pacientes com Dislipidemia•

Prática de exercício físico (2000 calorias/semana)○

Menos de 30% de calorias provenientes de gordura;

Das gorduras saturadas e trans menos de 10%;

Consumir menos de 300mg de colesterol por dia;

Ingerir 1 variedade de óleos de peixe duas vezes por semana

Ingerir oléos/aliemntos ricos em ácido α-linolênico (óleo de canola; linhaça e soja; sementes de linhaça e nozes)

Manter peso corporal desejável

CATEGORIA DE RISCO META PARA OS NÍVEISDE LDL

Mudança Terapêutica

Terapia farmacológica

Risco muito elevado CP induzida por aterosclerose + a- múltiplos fatores de risco b- DM c- fator isolado inadequadamente controlado d- síndrome coronariana aguda e- síndrome metabólica

< 70* Nenhum limiar Nenhum limiar

Alto risco CP ou equivalente de CP

<100* Nenhum limiar Nenhum limiar

Risco Moderadamente Elevado 2+ fatores de risco Risco de 10 anos: 10 a 20%

< 130 >100 > 130

Risco moderado 2+ fatores de risco Risco de 10 anos < 10% 0 a 1 fator de risco

< 160 > 160 > 190

* Se o valor do LDL antes do tratamento for próximo ou abaixo do valor alvo de LDL, deve-se prescrever uma dose de estatina suficiente para baixar o nível de LDL em 30 a 40%

→ Excluir as causas secundárias de hiperlipidemia.

Podemos excluir a maioria ao verificar: (a) história de medicação, (b), níel sérico de creatinina, (c) efetuar provas de função hepática, (d) glicose em jejum, (e) níveis de TSH.

Classificação dos níveis plasmáticos de lipídeos

Dado Informação

Antes de iniciar a terapia farmacológica

Reduzir níveis sanguíneos com base na dieta:○


Dado Informação

Colesterol total

< 200 mg/dL Desejável

200 a 239 Limítrofe alto

> 240 Alto

HDL

< 40 Baixo (considerar 50mg

para mulheres)

> 60mg Alto

LDL

< 70 Ótimo para riscomuito alto (meta

mínima para pacientescom equivalente de CP)

< 100 Ótimo

100 a 129 Quase ótimo


160 a 189 Alto

≥ 190 Muito alto

TG

< 150 Normal


200 a 499 Alto

≥ 500 Muito alto

As lesões que causam menos de 60% de oclusão são responsáveis por 2/3 dos eventos agudos.○

A terapia agressiva de redução dos lipídeos pode evitar eventos agudos graças a seus efeitos positivos sobre a parede arterial; corrige a disfunção do endotélio e a reatividade vascular anormal (espasmo) e melhora a estabilidade da placa.

○

A redução agressiva dos lipídeos parece alterar a arquitetura das placas, resultando em menos lipídios, menor número de macrófagos e maior capuz rico em colágeno e em células lisas.

○

Biologia da placa:

Sexo: ambos se beneficiam da terapia. Para as mulheres estatina é melhor que reposição hormonal (primeira linha)○

Idade: acima de 45 anos nos homens e 55 anos nas mulheres (fator de risco para CP).○

Pacientes com DV Cerebral: em estudos clínicos, as estatinas reduziram o acidente vascular cerebral em pacientes com e sem CP.

○

Pacientes com DV Periférica: benéficas.○

DM2: beneficiam-se significativamente. ○

Paciente após infarto do Miocárdio ou com revascularização: Uma vez que ocorreu o diagnóstico de CP, precisamos começar a terapia de redução dos lipídeos (meta é LDL < 70mg/dL). O paciente tende a obedecer melhor a terapia de forma acentuada se ela for iniciada no hospital. Aparentemente a terapia com estatinas melhorou o desfecho a longo prazo após cirurgia de derivação e que, quanto mais baixos os níveis de LDL, melhor.

○

Quem e quando tratar?

Tratamento do DM 2: indicador independente de alto risco de CP. As diretrizes de tratamento da dislipidemia para pacientes co m cp independentemente de o paciente ter sofrido ou não um evento de CP.

Fator de risco (3 ou mais desses)Obesidade abdominal (102 homens, 88 mulheres)-

TG maior ou igual a 150-

HDL (abaixo de 40 homens, 50 mulheres)-

PA (≥ 130/ ≥85mmHg)-

Glicose de Jejum maior que 110-

A prevalência de SM em pacientes com doença vascular prematura pode atingir 50%.

Síndrome metabólica

Hipertrigliceridemia


Verifica-se um aumento do risco de CP na presença de TG acima de 150 (ou seja, com níveis acima do normal).-

A perda de peso, o exercício físico e a restrição de álcool são importantes para todos os pacientes.-

IMPORTANTE: Se os níveis de TG permanecerem acima de 200 (Altos) após atingirmos a meta de LDL, pode-se obter uma redução adicional com o aumento da dose de estatina ou de niacina. É preciso cautela com a combinação de estatina e niacina ou estatina mais fibrato (risco para miopatia).

Hipertrigliceridemia

Em estudo de homens com CP documentada por angiografia, cerca de 60% apresentaram níveis de HDL abaixo de 35mg,enquanto apenas 25% apresentaram níveis de LDL acima de 160mg/dL (níveis considerados altos).

Os indivíduos com níveis normais de colesterol < abaixo de 200, porém com HDL abaixo de 40mg apresentaram tanto risco de CP quanto indivíduos com níveis mais altos de colesterol (entre 230 e 260) e com HDL mais normal (40 a 49).

Os baixos níveis de HDL constituem fator de risco mais frequente para CP prematura-

RELAÇÃO FAVORÁVEL ≤ 3,5 (meta do tratamento)

AUMENTO DO RISCO ≥ 4,5

Em pacientes com baixos níveis de HDL, a relação colesterol total: HDL constitui um indicador particularmente útil de risco de CP.

-

Os pacientes com níveis médios ou baixos de LDL, baixos de HDL e alta relação de colesterol total:HDL beneficiaram-se do tratamento.

-

Tratamento de baixos níveis de HDL



O perfil lipídico é definido pelas determinações bioquímicas do CT, colesterol ligado à HDL ou HDL-colesterol (HDL-C), TG e do colesterol ligado à LDL ou LDL-colesterol (LDL-C) após jejum de 12 a 14 horas. O LDL-C pode ser calculado pela equação de Friedewald (LDL-C = CT - HDL-C - TG/5), onde TG/5 representa o colesterol ligado à VLDL ou VLDLcolesterol (VLDL-C), ou diretamente mensurado no plasma. Em pacientes com hipertrigliceridemia (TG>400mg/dL), hepatopatia colestática crônica, diabete melito ou síndrome nefrótica, a equação é imprecisa. Nestes casos, o valor do LDL-C pode ser obtido por dosagem direta. Como o uso da fórmula de Friedewald é adequado à maioria dos pacientes e tem custo muito menor, seu uso foi considerado como padrão por essa Diretriz. Além das dosagens bioquímicas, fez-se costumeiramente por algum tempo a eletroforese de lipoproteínas. Atualmente, esse exame só é necessário em casos especiais, como na constatação de ausência de lipoproteínas.

Nos demais casos, a eletroforese de lipoproteínas não auxilia na tomada de decisões clínicas. A determinação do perfil lipídico deve ser feita em indivíduos com dieta habitual, estado metabólico e peso estáveis por pelo menos duas semanas antes da realização do exame. Além disso, deve-se evitar a ingestão de álcool e atividade física vigorosa nas 72 e 24 horas que antecedem a coleta de sangue, respectivamente.

Equação de Friedewaldsábado, 28 de abril de 201219:05



São os agentes mais efetivos e mais bem tolerados para o tratamento da dislipidemia.○

São inibidores competitivos da HMG-CoA redutase, enzima que catalisa a etapa inicial e limitante da velocidade de biossíntese de colesterol.

○

As estatinas mais potentes (atorvastatina e sinvastatina) em doses mais altas também podem reduzir os níveis de TG causados pela elevação dos níveis de VLDL.

○

Algumas estatinas estão indicadas para elevar os níveis de HDL, embora a importância clínica desses efeitos sobre o HDL ainda não tenha sido comprovada.

○

Múltiplos estudos clínicos documentam sua eficácia e segurança - sinvastatina, pravastatina, lovastatina e atorvastatina na redução dos efeitos fatais e não-fatais de CP, acidente vascular encefálico e mortalidade total (Law et al., 2003).

As taxas de eventos adversos nos estudos clínicos foram iguais nos grupos de placebo e naqueles que receberem o fármaco. Verdadeiro para: doença não-cardíaca, e exame de transaminases hepáticas e creatinocinase (CK) (Law et al., 2003).

São derivados modificados da lovastatina: sinvastatina e pravasatina; a atorvastatina, a fluvastatina e a rosuvastatina são compostos totalmente sintéticos.

Seu efeito principal - redução dos níveis de LDL - ocorre graças a uma porção que inibe competitivamente a HMG-CoA redutase. Ao reduzir essa reação, elas inibem uma etapa inicial e limitante de velocidade na biossíntese de colesterol.

Isso resulta em aumento da expressão do gene do receptor de LDL (pouco colesterol, cliva as SREBP, que vão até o núcleo e fazem com que haja maior transcrição e síntese dos receptores de LDL. Isso também gera menor degradação dos receptores de LDL. Assim, há mais receptores sobre os hepatócitos.

Alguns estudos ainda sugerem que as estatinas possam reduzir os níveis de LDL ao aumentar a remoção de precursores das LDL (VLDL e IDL) e diminuir a produção de VLDL. Isso ocorreria por essas possuírem também apoE, que é reconhecido pelos receptores de LDL.

–

Outra ação seria diminuir a síntese de colesterol, componente necessário para as VLDL.

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Como resultado, a remoção das LDL do sangue é aumentada das LDL do sangue, diminuindo os níveis de LDL.

Níveis de TG maiores que 250mg/dL (altos) são consideravelmente reduzidos pelas estatinas, e a redução percentual assemelha-se à redução dos níveis de LDL.

–

Se os níveis de TG forem menores que 250, a redução não ultrapassa 25% (independe da dose e da estatina utilizada).

–

Redução nos TG1-

Níveis adequados de HDL juntamente com níveis elevados de LDL em pacientes: foi observado um aumento de 5 a 10% independentemente da dose ou da estatina administrada.

–

Sinvastatina em dose mais alta de 80mg aumenta níveis de HDLC e apoA-I mais que uma dose comparável de Atorvastatina (cf tabela abaixo).

Com níveis reduzidos de HDL (< 35mg), as estatinas podem diferir no seu efeito.–

Efeito sobre os níveis de HDL2-

Mecanismo de Ação○

Estatinas•

Estatinas e Ezetimiba- G&Gdomingo, 29 de abril de 201210:52


mais que uma dose comparável de Atorvastatina (cf tabela abaixo).A rosuvastatina parece elevar os níveis de HDL em pacientes com baixo HDL e alto TG em até 15 a 20%;

São necessários mais estudos.

As estatinas reduzem os níveis de LDL em 20 a 55%–

Doses equivalentes: 20mg de sinvastatina = cerca de 10mg de atorvastatina–

Doses equivalentes: 20 mg de atorvastatina = 10mg de rosuvastatina–

Ocorre redução de cerca de 6% ao dobrarmos a dose–

Os efeitos máximos sobre os níveis plasmáticos de colesterol são alcançados em 7 a 10 dias.

–

Efeito sobre os níveis de LDL3-

TABELA

Medicamento 20 a 25% 26 a 30% 31 a 35% 36 a 40% 41 a 50% 51 a 55%

Atorvastatina - - 10 20 40 80

Fluvastatina 20 40 80 . . .

Lovastatina 10 20 40 . . .

Pravastatina 10 20 40 . . .

Rosuvastatina - - - 5 10 20, 40

Sinvastatina - 10 20 40 80 .

Paciente com hipercolesterolemia familiar homozigota - respondem muito mal a estatinas, visto que os dois alelos do gene receptor de LDL codificam proteínas disfuncionais.

A terapia com estatinas não diminui os níveis de Lp(a)

Outros efeitos cardioprotetores potenciais (não relacionados ao LDL).4-Mecanismos envolvidos nas outras ações não foram estabelecidos.

Não se sabe se os efeitos pleiotrópicos potenciais representam um efeito de ação da classe (na aula deu impressão que eram!)

Estatinas e função endotelial5-A hipercolesterolemia afeta os processos pelos quais o endotélio modula o tônus arterial. A terapia com estatina aumenta a produção endotelial do vasodilatador Óxido nítrico, resultando em melhora da função endotelial depois de um mês de terapia.

Estatinas e estabilidade da placa6-Sabe-se que a propensão da placa à ruptura e à trombose tem maior relevância clínica do que o grau de estenose que causa.

Há relatos de que as estatinas inibem a infiltração de monócitos na parede arterial e inibem a secreção de MMP da matriz in vitro por macrófagos. Essas MMP degradam o capuz fibrinoso da placa.

O efeito das estatinas sobre a biossíntese de Isoprenoides e prenilação de proteínas associadas à síntese reduzida do precursor do colesterol, o mevalonato podem alterar o desenvolvimento de neoplasias malignas.

–

Efeitos antiproliferação das células musculares lisas e aumento da apoptose (controverso para in vivo, pois embora poderia retardar a hiperplasia inicial e a reestenose, poderiam enfraquecer o capuz fibroso e desestabilizar a lesão).

Estatina e inflamação7-Redução do risco de CP e os níveis de proteína C reativa (CRP é um marcador independente de inflamação e alto risco de CP)


independente de inflamação e alto risco de CP)

Estatina e oxidação das lipoproteínas8-A modificação oxidativa das LDL parece desempenhar um papel fundamental na mediação da captação de colesterol das lipoproteínas pelos macrófagos e em outros processos, incluindo citotoxicidade em lesões.

Estatinas e coagulação9-Redução da agregação plaquetária e diminuição do depósito de trombos plaquetários (aorta suína)

Não se sabe seu significado–

Efeitos variáveis sobre os níveis de fibrinogênio (depende da classe de estatina)

Ocorre absorção no ID (30 a 85%).

Em virtude da extensa captação hepática de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica das estatinas e de seus metabólitos hepáticos variam de 5 a 30% da dose administrada.

Após uma dose oral, as concentrações plasmáticas das estatinas atingem um valor máximo em 1 a 4 horas. As meias vidas dos compostos originais são de 1 a 4h, exceto no caso da atorvastatina e da rosuvastatina, que tem meia-vidas de cerca de 20 horas.

Excreção: pelo fígado, embora haja diferentes mecanismos para tal.

Absorção, metabolismo e excreção○

Hepatotoxicidade1-Não foram relatados casos de insuficiência hepática em um estudo que comparou placebo e fármaco (Law et al., 2003).

Apesar de rara, a hepatotoxicidade grave foi notificada em 30 casos associados com estatinas em 13 anos. Ou seja, 1 caso/milhão de pessoas-ano de uso.

Nos pacientes aos quais são prescritas doses de 80mg (ou 40mg de rosuvastatina), deve-se determinar a ALT (TGP) depois de 3 meses. Se os valores de ALT forem normais, não é necessário repetir o teste, a menos que clinicamente indicado.

Miopatia2-O principal efeito adverso de importância clínica associado ao uso de estatinas é a miopatia.

Em 13 anos, o FDA registrou 42 mortes decorrentes de rabdomiólise induzida por estatinas (à exceção da cerivastatina, que foi retirada do mercado do mundo inteiro).

1 morte por milhão de prescrições (por 30 dias).

Entre pacientes que receberam o fármaco ativo, 0,17% apresentaram níveis de CK ultrapassando 10x o limite superior de normalidade (comumente esse valor que define a ocorrência de rabdomiólise induzida por estatinas).

Assim, fatores que inibem o catabolismo das estatinas estão associados a um aumento do risco de miopatia.

–

Idade avançada (> 80 anos)

Disfunção hepática ou renal

Períodos perioperatórios

Doença multissistêmica (associação com DM)

Pequeno tamanho corporal

Hipotireoidismo sem tratamento

Genfibrozila (38%) - inibe a captação das formas ativas pelo ◊

Uso de fármacos: associado a 50 a 60% dos casos.

Incluem:–

Sua incidência é baixa, porém o risco de miopatia e de rabdomiólise aumenta proporcionalmente com as concentrações plasmáticas de estatinas.

Efeitos adversos e interações medicamentosas:○


Genfibrozila (38%) - inibe a captação das formas ativas pelo hepatócito e interfere na transformação das estatinas por enzimas. Ele duplica as concentrações plasmáticas de rosuvastatina.

◊

Digoxina (5%)◊

Ciclosporina (4%)◊

Varfarina (4%)◊

Macrolídios (3%)◊

Outros: mibefradil, azóis, niacina (raramente), inibidores da protease do HIV, amiodarona e nefazodona.

◊

→ Atorvastatina, lovastatina, sinvastatina - primariamente metabolizadas pela CYP3A4.

Síndrome de miopatia caracteriza-se por mialgia intensa, semelhante àquela relacionada com a gripe, acometendo inicialmente os braços e as coxas e a seguir todo o corpo, juntamente com fraqueza e fadiga.

–

Níveis 10x maior de CK–

Interromper estatinas e qualquer outro fármaco que se acredita que possa contribuir para miopatia, sempre que houver suspeita de miopatia verdadeira, mesmo se não for possível determinar a atividade da CK. A rabdomiólise deve ser excluída e a função renal monitorada.

–

Como a miopatia raramente ocorre na ausência de terapia combinada, não se recomenda a monitoração de rotina da CK, a não ser que sejam utilizadas estatinas com um dos fármacos predisponentes.

ISSO SIGNIFICA QUE: a dose é de 10mg no caso da rosuvastatina e 20mg no caso das demais.

IMPORTANTE: em geral as estatinas podem ser utilizadas em combinação com os fármacos predisponentes com risco reduzido de miopatia, se elas forem administradas em doses que não superem 25% de sua dose máxima.

Aconselha-se que se comece com uma dose que irá atingir o alvo de redução dos níveis de LDL-C do paciente. Por exemplo, um paciente com LDL basal de 150mg/dL e meta de 100, precisa reduzir 50/150=0,3333 (33%) nos níveis de LDL. Assim, deve-se começar com uma dose que atinja esse objetivo.

Lembrar que a síntese hepática de colesterol é máxima entre meia noite e 2h da manhã. Assim, as estatinas com meias-vidas de 4h ou menos (todas, exceto atorvastatina e rosuvastatina) devem ser tomadas à noite.

A dose inicial aprovada para a sinvastatina é de 20mg ao deitar, a não ser que seja necessária redução que ultrapasse 45% ou o paciente seja de alto risco, quando se indica uma dose inicial de 40mg. Em pacientes que usem ciclosporina, fibratos ou niacina, a dose não deve ultrapassar 20mg.

A atorvastatina tem meia vida longa, o que permite sua administração a qualquer momento do dia. A dose inicial é de 10mg.

A rosuvastatina está disponível em doses de 5 a 40mg. Apresenta meia vida de 20 a 30h e pode ser tomada a qualquer momento do dia. Iniciar com 5 a 10mg por dia,

Usos terapêuticos○


e pode ser tomada a qualquer momento do dia. Iniciar com 5 a 10mg por dia, aumentando-se a dose de modo gradual, se necessário e até que a incidência de miopatia seja bem definida.

Escolha: custo e eficácia. 3 fármacos (lovastatina, sinvastatina, pravastatina) foram utilizados com segurança em estudos clínicos envolvendo milhares de indivíduos durante 5 anos ou mais.

Determinar: ALT com repetição em 3 meses a 6 meses. Se estiver normal depois de 3 a 5 meses, sua determinação passa a ser espaçada, em 6 a 12 meses. As medidas de CK não são rotineiramente necessárias, a não ser que o paciente também esteja tomando um fármaco que aumenta o risco de miopatia.

Em crianças: Aprovadas para uso em crianças com hipercolesterolemia familiar heterozigota. Pravastatina (8a). Atorvastatina, lovastatina e sinvastatina (11a)

É utilizado primariamente como terapia adjuvente com estatinas.○

Inibe a acil coenzima A:colesterol acil transferase intestinal (ACT).

A ezetimiba não afeta a absorção de triglicerídeos. Ela reduz a absorção de colesterol em 54%, precipitando um aumento compensatório na síntese de colesterol que pode ser inibida com um inibidor de síntese de colesterol (estatina).

Sua ação reduz o teor de colesterol dos quilomícrons, diminuindo a liberação de colesterol no fígado pelos remanescentes de quilomícrons.

Os níveis sobre o TG diminuem 5%–

HDL aumenta cerca de 1 a 2%.–

Redução dos níveis de LDL em 15 a 20%.

Mecanismo de ação○

Impede a absorção e também a síntese endógena (ambas tendem a compensar a ação da outra na monoterapia). A combinação permite redução aditiva (aritmética) dos níveis de LDL, independente da estatina utilizada. Observa-se assim uma redução adicional de 15 a 20% nos níveis de LDL quando se combina ezetimiba.

Terapia combinada com estatinas:○

70% são excretados nas fezes e 10% na urina

Absorçõa, destino e excreção○

Efeitos adversos: raras reações alérgicas; não se sabe se é segura na gravidez.○

A ezetimiba pode ser tomada com qualquer medicação, exceto com os sequestradores de ácidos biliares, que inibem sua absorção.


Ezetimiba e inibição da captação dietética do colesterol

Essa proteína (CETP) faz a transferência entre as subfrações maiores da HDL para lipoproteínas ricas em triglicerídeos e LDL, em troca de uma molécula de TG. O

○

Quando o HDL2 se enriquece com TG, aumenta seu catabolismo com o fígado. Se inibir a CETP, há níveis mais altos de HDL, diminui o LDL e há resistência ao desenvolvimento da aterosclerose.

○

Estão sendo testados em humanos.○

Inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesteril



Como mais de 95% dos ácidos biliares são normalmente reabsorvidos, isso causa depleção dos estoques dos mesmos e aumenta a síntese hepática de forma compensatória.

Assim, o conteúdo hepático de colesterol declina, estimulando a produção de receptores LDL (efeito semelhante às estatinas).

Juntamente com o aumento dos ácidos biliares, ocorre aumento da síntese hepática de TG, induzido pelas resinas. Isso pode causar aumentos significativos de TG.Assim, embora haja controversas (ver com o professor), o uso desse em pacientes com Alto LDL e hipertrigliceridemia deve ser acompanhado de monitoração frequente, a cada 1 a 2 semanas, até que os níveis fiquem estáveis.

Mecanismo de ação: Os sequestradores de ácidos biliares exibem cargas muito positivas, e ligam-se aos sais que tem carga negativa. Assim, não há absorção e acaba sendo eliminado nas fezes.

○

Doses de 8 a 12g de colestiramina ou de 10 a 15 de colestipol estão associados a reduções de 12 a 18% no LDL. Uma ou duas semanas são suficientes para determinar a redução máxima para aquela dose.

Em pacientes com níveis normais de TG, podem aumentá-los de forma transitória e a seguir retornar a seus valores basais.

Os níveis de HDL aumentam de 4 a 5%.

Efeito sobre as lipoproteínas○

São seguras (não sofrem absorção sistêmica).

Raros casos de acidose hiperclorêmica

Contraindicados no caso de hipertrigliceridemia grave.

Dispepsia e distensão; pode ocorrer prisão de ventre (fazer hidratação e usod e Psyllium SN)

É prudente administrar todos os fármacos 1h ANTES ou 3h/4h APÓS a dose de colestiramina ou colestipol.

Efeitos adversos e interações medicamentosas○


Nunca devem ser tomadas na forma seca. As formas em pó da colestiramina (4g por dose) e do colestipol (5gpor dose) são misturadas com líquido (água ou suco) e ingeridas como pasta ou misturadas com gelo picado no liquidificador.

○

Sequestradores de ácidos biliares (resinas)•

É um dos mais antigos e afeta de modo favorável praticamente todos os parâmetros lipídicos. É uma vitamina do complexo B, que funciona como vitamina após sua conversão em NAD ou NADP. Apenas a niacina afeta os níveis de lipídios (embora a niacina ou sua amina possam ser administradas para tal fim).

○

É o melhor agente para aumentar os níveis de HDL (incrementos de 30 a 40%). Além disso, reduz os TG em 35 a 45% (tão efetiva quanto fibratos e estatinas mais potentes) e reduz os níveis de LDL em 20 a 30%.

○

Diminui os níveis de Lp(a) em cerca de 40% (embora esses níveis altos sejam pouco relevantes com os outros parâmetros lipídicos controlados).

○

Possuem efeitos colaterais importantes que limitam seu uso.

Niacina (ácido nicotínico)•

Outros fármacos - G&Gdomingo, 29 de abril de 201213:31


Possuem efeitos colaterais importantes que limitam seu uso.

No tecido adiposo, ela inibe a lipólise de TG pela lipase sensível a hormônio. Isso reduz o transporte de ácidos graxos livres para o fígado e a síntese hepática de TG. Esse efeito pode ser ao inibir a adenilciclase dos adipócitos. A niacina também diminui a produção de AMPc, diminui a atividade da lipase sensível a hormônio, a lipólise dos TG e a liberação dos ácidos graxos.

No fígado, a niacina reduz a síntese de TG ao inibir tanto a síntese quanto a esterificação dos ácidos graxos, efeitos que aumentam a degradação da apoB. Ela ainda faz com que haja menor produção hepática de VLDL, responsável pelos níveis reduzidos de LDL.

No fígado, ela ainda aumenta a atividade da LPL, que promove a depuração dos quilomícrons e dos TG VLDL. Além disso, ela eleva os níveis de HDL ao diminuir a fração de depuração de ApoA-I (aumenta o transporte reverso do colesterol e o conteúdo de ApoA-I no plasma).

Mecanismo de ação:○

Em doses de 2 a 6g por dia reduz os TG em 35 a 50%, sendo o efeito máximo observado em 4 a 7 dias.

Redução de 25% do LDL (4,5 a 6g/dia), sendo observado em 3 a 6 semanas o efeito máximo. Com resinas esse efeito pode chegar de 40 a 60% dos níveis de LDL.

HDL aumenta menos em pacientes com baixos níveis de HDL (< 35mg/dL) do que com níveis mais altos. 15 a 30% em pacientes com níveis mais baixos de HDL.

Efeito sobre as lipoproteínas: ○

Absorção e excreção: concentração plasmática máxima em 30 a 60min. Meia vida é de 60min e exigem-se doses diárias de 2 a 3. Metaboliza no fígado e sai como ácido nicotinúrico na urina.

○

Rubor, dispepsia, prurido na face e na parte superior do tronco, exantemas cutâneos, e acantose nigricans. Rubor e prurido é mediado por PG. Rubor tende a desaparecer dentro de 2 semanas com dose estável (pode ser aliviado com ácido salicílico)

Ressecamento da pele (usar cremes).

Acantose nigricans (loções ou cremes com ácido salicílico).

JAMAIS utilizar em pacientes com qualquer história de úlcera péptica (pode reativar doença)

Pacientes acometidos apresentam fadiga, fraqueza que podem lembrar uma gripe.

–

Redução de LDL de 50% ou mais deve ser considerado sinal de toxicidade de niacina, bem como níveis altos de Aspartato transaminase e ALT, baixos níveis de Albumina e redução nos níveis de colesterol total e de LDL.

–

Efeitos colaterais mais comuns e clinicamente graves: Hepatotoxicidade(transaminases elevadas e hiperglicemia).

Em pacientes com DM, usar com cautela, pois causa resistência à insulina e pode levar a hiperglicemia grave. Se usar deve ser monitorado 1x/semana até que comprove a sua estabilidade


Niacina de liberação prolongada é a única aprovada pelo FDA para tratamento da dislipidemia. Libera continuamente niacina durante 6 a 8 horas após ingestão.

Indicada para hipertrigliceridemia e níveis elevados de LDL, sendo particularmente útil em pacientes com hipertrigliceridemia e baixos níveis de HDL.

1-

Niacina cristalina - começar com uma dose baixa (100mg 2x/dia). A dose pode ser aumentada em 100 a 200mg a cada 7 dias até chegar a uma dose diária total de 1,5 a

Usos terapêuticos:○


aumentada em 100 a 200mg a cada 7 dias até chegar a uma dose diária total de 1,5 a 2g. Depois de 2 a 5 semanas com essa dose, devem-se determinar os níveis de transaminases, albumina sérica e glicose em jejum e ácido único. Aumentar a dose até obter o efeito desejado sobre os lipídios plasmáticos.

Obter semestralmente ou trimestralmente amostra de sangue para ver toxicidade. Doses particularmente acima de 2g/dia causam hepatotoxicidade, que pdoe ocorrer logo após o início da terapia ou depois de vários anos de uso.

Se usar junto com estatina - a dose de estatina não deve ultrapassar 25% de sua dose máxima.

Uso declinou muito após relato feito pela OMS de que o tratamento com clofibrato não reduziu eventos cardiovasculares fatais - embora tivesse ocorrido uma redução dos infartos não-fatais, apesar de uma redução do nível de colesterol de 9%.

○

Fibratos (ativadores da PPAR)•

Mecanismo de ação: mecanismos são incertos. Parecem ser mediados pela ativação dos receptores ativados pelo proliferador peroxissômicos (PPAR) que regulam a transcrição gênica.

○

Essa ação reduz a produçõa hepática de ApoC-III (inibidor do processamento lipídico e da depuração mediada pelo receptor) → Aumento da depuraçõa das VLDL

Aumentos dos níveis de HDL medidaods pelo fibrato devido à estimulação da expressão da ApoA-I (e também da ApoA-II)

Os fibratos ligam-se ao PPARα que é expresso primariamente no fígado e no tecido adiposo marrom.

○

Entretanto, os níveis de LDL permanecem inalterados ou declinam em outros pacientes, particularmente naqueles cujos níveis de TG não estão elevados ou que estão tomando um agente de segunda geração, como fenofibrato, bezafibrato ou ciprofibrato.

Em pacientes com hipertrigliceridemia leve (TG < 400mg/dL) o tratamento com fibrato diminui os níveis de TG em até 50%, aumenta as concentrações de HDL em 15%; os níveis de LDL podem permanecer inalterados ou aumentar. Se usarmos de segunda geração, tendência é que diminuam o nível de LDL em 15 a 20%.

No pacientes com TG elevados (acima de 400 a 1000mg/dL), observa-se aumento de 10 a 30% das LDL.

Os níveis de LDL aumentam muito em pacientes tratados com genfibrozila, particularmente aqueles com hipertrigliceridemia.

○

Em geral, os fibratos são os fármacos de escolha para tratamento da hipertrigliceridemia grave e da síndrome quilomícronemia.

○

Excretados conjugados.

Absorção: rápida, concentrações plasmáticas em 1 a 4h. Meia vida varia (1h a 20h).○

Efeitos colaterais gastrintestinais em até 5% dos pacientes.

Síndrome de Miopatia pode ser observada em até 5% dos pacientes tratados com genfibrozila e doses mais altas de estatinas.


Dose habitual do clofibrato é de 2g/dia. Pouco utilizado, mas pode ser útil em pacientes que não toleram a gengibrozila ou fenofibrato.

A genfibrozila é utilizada em dose de 600mg, 2xdia.

Parecem desempenhar papel importante em indivíduos com níeis elevados de TG e



Parecem desempenhar papel importante em indivíduos com níeis elevados de TG e baixos níveis de HDL, associados à síndrome metabólica ou ao DM tipo 2. Quando os fibratos são administrados, devemos monitorar o LDL. Se houver elevação, pode ser necessário uso de uma dose baixa de estatina. Se essa combinação for utilizada, devemos monitorizar para miopatia.

A base do tratamento da dislipidemia é a manutenção do peso corporal ideal, a ingestão de uma dieta com baixo teor de gordura saturada e colesterol e a prática regular de exercícios físicos.

•

Na ausência de doença vascular, DM tipo 2, ou SM, a adoção desses comportamentos irá afastar a necessidade de fármacos redutores de colesterol em muitos indivíduos.

•

Praticamente todo paciente com dislipidemia, constatou-se que as estatinas reduzem o risco de eventos subsequentes de CP e acidente vascular encefálico não hemorrágico.

○

Por isso elas são a primeira linha dentre as várias classes de agentes redutores de lipídeos○

Deve-se avaliar o risco futuro de evento de doença vascular e assim deve-se fazer a decisão de tratar ou não.

•

Um segundo princípio é tratar o paciente com doses de estatinas adequadas para reduzir os valores dos lipídeos para níveis alvo. A maioria dos pacientes é subtratado. Devemos sempre discutir os riscos e efeitos colaterais, mesmo que raros, pois eles são graves: hepatopatia e rabdomiólise com insuficiência renal associada.

•

Nos pacientes que necessitam de terapia de combinação, a obediência aumenta ao se utilizar uma preparação de dose fixa: lovastatina + niacina de liberação prolongada; sinvastatina + ezetimiba.

•

O tratamento de indivíduos com baixos níveis de HDL deve-se basear nos níveis de LDL e na relação colesterol total:HDL

•

RESUMO CLÍNICO


Aula 7 - Farmacologia Das Dislipidemia

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