Hepatite C:Tratamento de pacientes

Genótipo 1Giovanni Faria Silva

Prof. Adjunto de Gastroenterologia Faculdade de Medicina de Botucatu

INFECTOESTE – 21/10/2016Presidente Prudente

Declaração de conflitos de interesse

• Empresas para quem presta consultoria/educação médica:• MSD; Janssen; Bayer Shering Pharma; Roche; Bristol Myers-Squibb;

Boehringer Ingelheim; Abbvie; Ferring; Gilead.

• Serviço público:• Declaro que sou Prof. de Gastroenterologia da FMB – UNESP.

• Chefe do Ambulatório de Hepatites Virais da FMB - UNESP .

• Pesquisa clínica:• MSD; Janssen; Roche; Bristol Myers-Squibb; Abbvie.

RVS vs EAs

%

1991 2016

>90

<5

Δ Tempo de tratamento Gt1

1/4

1/3

DAAs no tratamento Hepatite C:

RVS

Evento Adverso

Tempo de Tto

Tradução e processamentoda poliproteínaInibidores de protease

NS3/4

Ligação ao receptor e endocitoseTransporte e liberação

Empacotamento

Replicação do RNA

Fusão e liberação

(+) RNA

Inibidores da polimerase NS5BNucleos(t)ideos

Não-nucleosideos

Inibidores de NS5A

Replicação e empacotamento

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000.

Ciclo replicativo do HCVAlvos para os antivirais de ação direta (DAAs)

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e Coinfecções

Material destinado exclusivamente aos profissionais de saude habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos

Sofosbuvir + Ribavirin± PegIFN

Sofosbuvir+

Simeprevir+/- RBV

Sofosbuvir+

Daclatasvir+/- RBV

PCDT, Jul2015

Resultados de vida real no tratamento da hepatite C crônica com os agentes de segunda geração – Registro da

Sociedade Brasileira de Hepatologia

Hugo Cheinquer, Fernando Wolff, Eloiza Quintella, Hoel Sette Jr, Henrique Sérgio Coelho, Paulo de Tarso Pinto, José Eymard Medeiros, Giovanni Silva, Edmundo Lopes,

Raymundo Paraná, Paulo Abrão Ferreira, Edison Roberto Parise

SBH 2015; TL-99

DAAs de 2ª geração no Brasil...

População ITT (N=361)

Seguimento ≥4s pós-tto.

(n=279)

Ainda sem dados para avaliar

RVS (n=82)

Genótipo 1

(n=245)

Genótipo 2 (n=4)Genótipo 4 (n=3)

Genótipo 3(n=27)

Características dos pacientes G1: n=245

Metavir:F0-F2: 49%F3: 19%F4: 32%

Tratamento:

SOF+SMV: 47%

SOF+DCV: 29%

Outro regime c/ SOF: 20%

SOF+PEG/R: 4%

RV

S (%

)

SOF+SMV SOF+DCV Outro regime c/ SOF

*Uso de RBV a critério do médico assistente

G1: RVS com esquemas sem IFN*

n=99 n=60 n=42

CIR: 30%EXP: 83%G1a: 77%3m: 65%

CIR: 40%EXP: 72%G1a: 18%3m: 92%

CIR: 15%EXP: 67%G1a: 36%3m: 93%

RV

S (%

)

Total Cirróticos

*Uso de RBV a critério do médico assistente

G1: RVS de acordo com estágio*

n=68n=201

Vida realVida real

Silva GF et al 2016

Perfil de pacientes CIRRÓTICOS com hepatite crônica C aguardando terapêutica com drogas antivirais de ação direta em um Serviço Universitário.

54 ±12 anos

Alb 3,5 ±0,6

BT 1,6±1,8

Pl 123,4±59K

Inr 1,22±0,2

Cr 0,96±0,91

MELD 10,5±3,5

Tempo

11,2±3,2

214 F3/F4 => 129 F4

n=129

Silva GF et al 2016

Mortalidade em 11±3,2 meses: 6,9% (F4 aguardando DAAs)

Perfil de pacientes CIRRÓTICOS com hepatite crônica C aguardando terapêutica com drogas antivirais de ação direta em um Serviço Universitário.

METODOLOGIA:

Biópsia Clinica Imagem Elastografia

Diagnóstico de Cirrose:

“end point”

Inicio tratamento DAAs óbito

Critérios de inclusão

F4 Indicação DAAsPacientes follow up

Follow up> 2 mesesSilva GF et al 2016

RESULTADOS

Log-Rank= 0,03 Log-Rank= 0,0006 Silva GF et al 2016

RESULTADOS

Log-Rank= 0,007

Silva GF et al 2016

RESULTADOS

Log-Rank < 0,0001

Silva GF et al 2016

RESULTADOS: análise regressão COX

Variable HR CI

Idade 0,99 0,9 – 1,08

Sexo F 0,99 0,08 – 11,3

Ascite não 5,1 0,2 – 94,1

HDA não 12,3 0,3 – 397

Alb 2,9 2,96 0,2 – 35,5

Pl 75K 1,01 0,08 – 12,1

MELD 15 0,04 0,001 – 3,0

αFP 40 0,09 0,01 – 0,7

Silva GF et al 2016

Resultados Ambulatório de Hepatites Gastroenterologia UNESP Botucatu

DAAs no Protocolo Clínico Brasileiro

Daclatasvir

•NS5A

•Pangenotípico

Sofosbuvir

•NS5B Nucleotídeo

•Pangenotípico

Simeprevir

•Protease

•Genótipos 1 e 4

Casuística de pacientes:12/2015 – 09/2016

Gt1 •80 pacientes SOF / DCV

Gt3 •37 pacientes SOF / DCV

Gt1 •74 pacientes SOF / SIM

n=191/201

Resultados GastroenterologiaBotucatu

Gt 1 com SOF / DCV

Gt 1 tratados com SOF / DCV

80 pacientes iniciados

45% F4 / 40% F3

F4: 32% Child-Pugh B

NR IP: 83%

Gt 1 tratados com SOF / DCV

31 com dados de RVS4/12

Gt 1 tratados com SOF / DCV

31 com dados de RVS4/12

27/31NR = 2

Obitos = 2

Sulkowski M, et al. NEJM 2014

AI444-040 (Fase 2): GT1 sem cirrose SOF/DCV±RBV 12 vs 24 semanas • Naïve • Experimentados IP

4141

4041

2929

1515

2121

2020

N=167 pacientes~ 1% de interrupção por evento adverso

RV

S-1

2 (

%)

RV

S-1

2 (

%)

Poordad F, et al. Hepatology 2016

ALLY-1 (Fase 3): GT1 cirróticosSOF/DCV + RBV por 12 s• Cirrose avançada

26/34 11/11 30/31 9/10

RV

S12

(%

)

Quanto mais tarde deixar para tratar, menor a RVS~ 2% de interrupção por evento adverso

ALLY-1 (Fase 3): GT1 cirróticosSOF/DCV + RBV por 12 s

Poordad F, et al. Hepatology 2016

Child-Pugh

Não Sim >2,8 <2,8

Ascite Albumina

11/12 30/32 9/16 21/23 29/37 40/42 10/18

RV

S12

(%

)

Gt 1 NR IP tratados com SOF / DCV

26 com dados de RVS4/12

23/26NR = 2

Obitos = 1

* Todos F4

Aproximadamente 1% de interrupção por evento adverso

SVR 24 = resposta virológica sustentada na semana 24 pós tratamento

AI444-040 (Fase 2) -braços com GT 1 SOF/DCV ± RBV por 12 e 24 s

Sulkowski M, et al. NEJM 2014

SOF/DCV

SOF/DCV+RBV

Semana 0 Semana 24 Semana 48

RVS24=100%

RVS24=100%

n=21

n=20

• 41 GT1• Falha a IP• Sem F4

HEPATHER (Vida real na França):SOF/DCV ± RBV 12 ou 24 semanas• Cirróticos Experimentados a IP

• 173 previamente tratados com PEG+RBV+TVR ou BOC

Pol S, et al. EASL 2015

RV

S-4

(%

)

12 semanas sem RBV parece insuficiente

128132

44

45

3232

Daclatasvir Plus Sofosbuvir With or Without Ribavirin in Patients With HCV Infection and Decompensated Cirrhosis: Interim Analysis

of a French Multicentre Compassionate Use Programme

Leroy V,1 Hézode C2, Métivier S,3 Tateo M,4 Conti F,5 Nguyen-Khac E,6 Lacoste D,7 Vergniol J,8 Truchi R,9 Guyader D,10

Riachi G,11 Michau C,12 Blaison D,13 Oberti F,14 Fontaine H,15 Di Martino V,16 Bronowicki J-P,17 Akremi R,18 Bennai Y,18

Filipovics A,18 Pageaux G-P 19

1CHU de Grenoble, Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie, Grenoble, France, 2Hépato-Gastro-Entérologie, CHU Henri-Mondor, Créteil, France.,3Department of Digestive-Gastroenterology-Hepatology, Purpan University Hospital, Toulouse, France, 4 Centre Hépato-Biliaire, Hôpital Paul-Brousse, Villejuif Cedex, France, 5Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France, 6Service d'Hépato-gastroentérologie, CHU Amiens Nord, Amiens, France ,7Médecine Interne Maladies Infectieuses, Hôpital Saint-André, Bordeaux, France, 8Centre D'investigation de la Fibrose Hépatique, Hôpital Haut-Lévêque, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, France,9Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Nice, France, 10Service des Maladies du Foie, CHU Rennes, Rennes, France, 11Department of Hepatology and Gastroenterology, CHU Charles Nicolle, Rouen, France, 12Centre Hospitalier Saint-Nazaire, Saint-Nazaire, France, 13Centre Hospitalier de Troyes, Troyes Cedex, France, 14Centre Hospitalier Universitaire d’Angers,

Angers Cedex, France, 15Hôpital Cochin, AP-HP, Université Paris-René Descartes, Paris, France, 16Service d'Hépatologie et de Soins Intensifs Digestifs, CHRU Jean Minjoz, Besançon Cedex, France, 17Centre Hospitalier Universitaire de Nancy and Université de Lorraine, Vandoeuvre-lès-Nancy, France, 18Bristol-Myers Squibb Research and Development, Rueil-Malmaison, France, 19Department of Hepato-Gastroenterology and Liver Transplantation, Saint-Eloi University Hospital, Montpellier.

34

Poster number: SAT-282

The International Liver Congress™ 2016The 51st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver

Barcelona, Spain, April 13–17, 2016

Leroy V et al., EASL 2016; poster SAT-282

62%(n = 107)

2% (n = 3)

19%(n = 33)

17%(n = 29)

16%(n = 4)

16%(n = 4)

68%(n = 17)

Overall N = 197a

Child–Pugh BN = 172

DCV+SOF, 24 weeks

DCV+SOF, 12 weeks DCV+SOF+RBV, 12 weeks

DCV+SOF+RBV, 24 weeks

Child–Pugh C

N = 25

Regimes de Tratamento

aRegimen data missing for 6 patients (5 Child–Pugh B, 1 Child–Pugh C)DCV, daclatasvir; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir.Leroy V et al., EASL 2016; poster SAT-282 35

Child–Pugh B Child–Pugh C

SVR

12

(%

) +

95

%

CI

136177

SVR

12

(%

) +

95

%

CI

Child–Pugh B Child–Pugh C

136154

1926

All Treatment Failures Included Virological Failures Only

1921

Virological failuresBreakthrough 3 0Relapse 10 1Undefined 5 1

Virological failuresBreakthrough 3 0Relapse 10 1Undefined 5 1

Non-virological failuresAE-discontinuation 9a 1Death 14 4

• Overall SVR12 rates were comparable in Child–Pugh B and Child–Pugh C cirrhosis

RVS12 global por Status Child–Pugh no Baseline

a Includes 3 patients who died after an AE-related discontinuation, counted as AE-related treatment failure onlyAE, adverse event; CI, confidence interval; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12.Leroy V et al., EASL 2016; poster SAT-282 36

SVR

12

(%

) +

95

%

CI

D+S D+S+R D+S D+S+R12 Weeks 24 Weeks

2137

33

99124

2933

SVR

12

(%

) +

95

%

CI

33

99113

2932

12 Weeks 24 WeeksD+S D+S+R D+S D+S+R

All Treatment failures Included Virological Failures Only

2124

Virological failuresBreakthrough 0 0 3 0Relapse 1 0 8 2Undefined 2 0 3 1

Non-virological failuresAE-Discont. 7a 0 1 1Death 6 0 10 0

Virological failuresBreakthrough 0 0 3 0Relapse 1 0 8 2Undefined 2 0 3 1

• Virological failure rates were comparable between patients treated for 24 weeks with or without RBV (12% vs 9%, respectively)

• The majority of treatment failures among patients who received < 24 weeks of DCV + SOF were for non-virological reasons

RVS12 em todos Pacientes Descompensados por regime recebido

a Includes 3 patients who died after an AE-related discontinuation, counted as AE-related treatment failure onlyCI, confidence interval; D, daclatasvir; DCV, daclatasvir; R, ribavirin; RBV, ribavirin; S, sofosbuvir; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12.Leroy V et al., EASL 2016; poster SAT-282 37

DCV+SOF 24 weeks

DCV+SOF+RBV: 24 weeks

7491

1717

1217

710

912

55

All Treatment Failures Included

SVR

12

(%

) +

95

%

CI

GT 1 GT 3 GT 4

Virological Failures Only

SVR

12

(%

) +

95

%

CI

GT 1 GT 3 GT 4

7483

1717

1215

710

911

55

• 80% (4/5) SVR12 in GT 2, 5 and 6• GT 2 (1/2), GT 5 (2/2) and GT 6 (1/1) – all Child–Pugh B treated for 24 weeks

RVS12 por Genótipo e Regime terapêutico de 24 semanas

CI, confidence interval; DCV, daclatasvir; GT, genotype; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response at posttreatment week 12. Leroy V et al., EASL 2016; poster SAT-282 38

Resultados GastroenterologiaBotucatu

Gt 1 com SOF / SIM

Gt 1 tratados com SOF / SIM

74 pacientes iniciados

37/74 análise RVS 4/12

F4: 27% ; F3: 24% ; F≤2: 49%

RVS = 100%

COSMOS (Fase 2): SOF/SMV ±RBV por 12 ou 24 semanas

Lawitz E, et al. Lancet 2014

• Coorte 2 (N=87): F3/F4; naives e nulos a PR

2828

1616

2527

1314

1920

1414

2627

1314

Resultados excluem falhas não-virológicasInterrupção por eventos adversos: <5%

• Coorte 1 (N=80): F0-F2; nulos a PR

N = 310 pacientes (aproximadamente 1/3 experimentados)

OPTIMIST-1 (Fase 3): GT 1 sem cirrose -SOF/SMV por 12semanas

Wyles DL, et al. NEJM 2015

RV

S-1

2 (

%)

Sem diferença em pacientes 1a com mutação Q80K

112115

88103

3840

4052

112116

92116

3839

3639

5456

4648

9699

82107

Pacientes cirróticos G1 e G4 recebendo SIM + SOF ±RBV (n=946)

Dados de segurança (n=799) Dados de Eficácia (n=875)

Características basais (n=946)

Dados de Eficácia

Preditores de resposta

Conclusões: GT1 não cirrótico

•Tratamento por 12 semanas na maioria dos pacientes;

•SOF+DCV ou SOF+SMV: •NÃO precisa diferenciar o tratamento entre GT 1a/1b nem entre naïve e experimentado a PEG+RBV;

•RBV parece não adicionar eficácia em não cirróticos

Conclusões: GT1 cirrótico

• Evidências apontam para:• SOF/DCV+RBV 12 semanas (PCDT)• SOF/DCV ± RBV 24 semanas (PCDT: Child B/C e experimentado a IP)• SOF/SMV ± RBV 12 semanas (Child A “bom”)

• Subgenotipagem e história prévia de tratamento não têm impacto substancial nas taxas de RVS com SOF/DCV ou SOF/SMV

• Perfil de segurança: favorável em todos os subgrupos

PCDT=protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

Conclusões: GT1 cirrótico experimentado a IP

•Melhores evidências apontam para:•SOF/DCV ± RBV 24 semanas (PCDT)•SOF/DCV+RBV 12 semanas

•Altas taxas de RVS mesmo em pacientes descompensados Child-B.

Obrigado.