FREQUÊNCIA DAS MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS … · Frequência das manifestações...

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS

FREQUÊNCIA DAS MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS DURANTE O

TRATAMENTO DA HEPATITE C CRÔNICA

SANDRA ADOLFINA REYES ROMERO

MANAUS

2015


FREQUÊNCIA DAS MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS DURANTE O


Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção grau de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas

Orientador (a):Profª Drª Monica Nunes Souza Santos

MANAUS

2015

Ficha Catalográfica

R763f Romero, Sandra Adolfina Reyes . Frequência das manifestações dermatológicas durante o

tratamento da hepatite C crônica./Sandra Adolfina Reyes Romero. -- Manaus : Universidade do Estado do Amazonas, Fundação de Medicina Tropical, 2015.

Xii, 41f. : il.

Dissertação (Mestrado) apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas – UEA/FMT, 2015.

Orientadora: Profa. Dra. Monica Nunes Souza Santos 1.Manifestações dermatológicas2. Hepatite C crônica 3.

Interferonpeguilado4. RibavirinaI. Título. CDU: 616.36-002(043)

Ficha Catalográfica elaborada pela Bibliotecária Maria Eliana N Silva,lotada na Escola Superior de Ciências da Saúde - UEA

iii

FOLHA DE JULGAMENTO

MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS DURANTE O



“Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.

Banca Julgadora:

______________________________________

Presidente

______________________________________

Membro

______________________________________

Membro

iv

DEDICATÓRIA

Dedico a realização deste estudo aos meus pais Hugo e Sandra que batalharam pela minha formação. As minhas irmãs Ana Claudia e Nicole pela amizade e amor e

ao meu esposo Wilson e enteada Luiza pelo apoio nas horas de estudo

v

AGRADECIMENTOS

Agradeço a Deus pela oportunidade de exercer a profissão que escolhi e de

poder aprimorá-la com a finalização desta pós-graduação. Levo a certeza de que as

conquistas só foram possíveis porque Deus tem permitido que elas aconteçam.

Agradeço a minha família pelo apoio na realização dos meus sonhos.

Agradeço aos profissionais do ambulatório de Hepatologia da Fundação de

Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado que atuaram como colaboradores e

foram essenciais para que essa pesquisa pudesse ser realizada: enfermeira Roberta

Danielli, Dr. Flamir Victoria, Dr. Paulo Ferreira, Dr. Wornei Braga e Dra. Marilu

Victoria.

Meu obrigada também aos professores e funcionários do curso de Pós

Graduação em Medicina Tropical da FMT-HVD/UEA que deram os ensinamentos

básicos e somaram para a formulação deste estudo.

Agradeço a minha orientadora Dra. Monica Nunes pela paciência e ensinamentos

valiosos durante a pesquisa.

Agradeço a Universidade do Estado do Amazonas, à Fundação de Medicina

Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, à Suframa, ao CNPq , à Capes e à FAPEAM,

instituições que ajudaram de maneira importante na realização desse trabalho.

E finalmente, agradeço espacialmente aos pacientes, objeto deste estudo, motivo

pelo qual batalhamos para a qualidade de atendimento e conhecimento cientifico

atualizado.

vi

RESUMO

A infecção crônica pelo vírus da hepatite C está relacionada com surgimento de diversas manifestações dermatológicas. Os esquemas terapêuticos utilizados no seu tratamento podem também ocasionar uma série de efeitos adversos cutâneos. O objetivo deste estudo foi avaliar a frequência das manifestações dermatológicas decorrentes da infecção crônica pelo vírus da hepatite C e/ou do seu tratamento. O estudo foi realizado na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado no período de agosto de 2012 a agosto de 2013. Os pacientes foram encaminhados para avaliação dermatológica pela equipe de hepatologia do hospital apos decisão do esquema terapêutico. A consulta foi realizada por medico dermatologista antes do inicio do tratamento, aos 3 e 6 meses, bem como realização de registro fotográfico. Foram incluídos no estudo 36 pacientes, os quais foram alocados em três grupos de acordo com esquema terapêutico utilizado: grupo 1 pacientes que iniciaram tratamento com interferon peguilado e ribavirina, grupo 2, interferon peguilado, ribavirina e telaprevir e grupo 3, interferon peguilado, ribavirina e boceprevir. Foram solicitados exames laboratoriais, quando necessários, a fim de correlacionar os achados dermatológicos com a terapêutica empregada ou com outras possíveis causas. Dos pacientes analisados, 63,8% eram do sexo feminino. A maioria (83,1%) dos casos tinham infecção por genótipo 1. As manifestações clínicas mais encontradas na analise pré-tratamento foram: xerose (55,6%), xerostomia (44,4%), prurido (27,8%) e alopecia (27,8%). Apos 3 meses de tratamento, 52,8% dos pacientes apresentaram reação cutânea localizada a aplicação do interferon, sendo o eritema a mais comum. Houve aumento da frequência de xerose (80,6%), prurido (72,2%) e alopecia (52,8%) e piora de dermatoses preexistentes como psoríase e poroceratose. Após 6 meses de tratamento a reação local ao uso de interferon diminuiu para 36,1% dos pacientes e houve diminuição da das manifestações dermatológicas de forma geral. Quatro pacientes apresentaram rash cutâneo grau 1 aos 3 e 6 meses. As manifestações dermatológicas são comuns em pacientes com hepatite C e a frequência dessas manifestações adversas aumentaram com uso de medicamentos, principalmente nos três primeiros 3 meses de tratamento específico da hepatite C.

PalavrasChaves:1.Manifestações dermatológicas. 2. Hepatite C crônica. 3. Interferon peguilado. 4. Ribavirina. 5. Boceprevir. 6. Telaprevir.

vii

ABSTRACT

Chronic Hepatitis C virus infection is associated with a wide series of cutaneous manifestations. The therapeutic regimens used in the treatment can also cause a number of cutaneous adverse effects. The aim of this study was to evaluate the frequency of dermatologic manifestations due to chronic infection with hepatitis C and / or its treatment virus. The study was conducted at the Hospital de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado from August 2012 to August 2013. The patients were referred for dermatological evaluation by hepatologist team from the hospital after decision of the treatment regimen. The consultation was conducted by a dermatologist before starting the treatment, at 3 and 6 months, and conducting photographic record. 36 patients were divided into three groups according to treatment regimen used: group 1 patients who started treatment with pegylated interferon and ribavirin, group 2, pegylated interferon, ribavirin and telaprevir and group 3, pegylated interferon, ribavirin, and boceprevir. At each consultation was conducted complete dermatological examination and laboratory test requested when necessary in order to correlate the findings with dermatological therapy employed or other possible causes. Of the patients studied, 63.8% were female. The majority (83.1%) patients had genotype 1 infection Clinical manifestations found in most pre-treatment analysis were: xerosis (55.6%), dry mouth (44.4%), pruritus (27.8% ) and alopecia (27.8%). After 3 months of treatment, 52.8% of patients had local cutaneous reaction due to interferon, being the most frequent erythema. There was an increased frequency of xerosis (80.6%), pruritus (72.2%) and alopecia (52.8%). It ocurred worsening of preexisting dermatoses such as psoriasis and porokeratosis. After 6 months of treatment the local reaction to the use of interferon decreased to 36.1% of patients and decreased the frequency of events in general. Four patients presented skin rash grade 1 on third and sixth months. We conclude that the skin manifestations are common in patients with hepatitis C, the frequency of adverse events increased with the use of medications and are more common in the first three months.

Keywords: 1. Cutaneous manifestatiions 2. Chronic Hepatitis C 3. Pegylated interferon 4. Ribavirin 5. Boceprevir 6. Telaprevir

viii

LISTA DE TABELAS

Página

Table 1 Frequency of sociodemographic data, epidemiological and clinical status of patients

20

Table 2 Distribution of patients included in the study according to the presence of cutaneous changes and evaluation period

22

Table 3 Cutaneous Manifestations according to evaluation period 22

ix

LISTA DE ABREVIATURAS

ALT – Alanino aminotransferase

AST – Aspartato aminotransferase

BOC – Boceprevir

CM – Crioglobulinemia Mista

DRESS - erupção à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos

DST – Doenças Sexualmente Transmissíveis

FMT-HVD – Fundação de Medicina Tropical Dr. Heiitor Vieira Dourado

FNT-α – Fator de necrose tumoral alfa

GGT – gamaglutamiltransferase

HBV – Vírus da Hepatite B

HIV – Vírus da Imunodeficiência Adquirida

IFN – Interferon

IL-2 – Interleucina 2

LP – Líquen Plano

MS – Ministério da Saúde

NET – Necrólise Epidérmica Tóxica

OMS – Organização Mundial de Saúde

PCT – Porfiria Cutânea Tarda

PEG-INF – Interferon Peguilado

RNA – Ácido Ribonucléico

RBV – Ribavirina

TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Th1 – T helper 1

TPV – Telaprevir

VHC – Vírus da Hepatite C

x

SUMÁRIO

1INTRODUÇÃO .......................................................................................... 01

1.1 Agente etiológico .......................................................................... 01

1.2 Epidemiologia .............................................................................. 02

1.3 Modo de transmissão e período de incubação ............................ 02

1.4

Manifestações clínicas da infecção pelo VHC ............................. 04

1.4.1

Manifestações extra-hepáticas não dermatológicas relacionadas a infecção pelo VHC...............................................

04

1.4.2

Manifestações extra-hepáticas dermatológicas relacionadas a Infecção pelo VHC ......................................................................

05

1.4.2.1

Manifestações dermatológicas relacionadas a infecção pelo VHC..............................................................................................

05

1.4.2.2

Manifestações dermatológicas relacionadas aos medicamentos usados no tratamento da Hepatite C ...........................................

07

1.5 Diagnóstico .................................................................................. 08

1.6 Tratamento ................................................................................... 09

2 OBJETIVOS .............................................................................................. 12

2.1 Gerais ............................................................................................ 12

2.2 Específicos .................................................................................... 12

3 MATERIAIS E MÉTODOS.......................................................................... 13

3.1 Modelodeestudo .......................................................................... 13

3.2 População de referência ............................................................... 13

3.3 População de estudo ..................................................................... 13

3.4 Critérios de Elegibilidade ............................................................. 13

3.5 Critérios de exclusão ................................................................... 13

xi

3.6 Assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido .......... 13

3.7 Preenchimento da ficha clínica .................................................... 13

3.8 Realização de exame dermatológico ........................................... 13

3.9 Realização de Fotografias ........................................................... 14

3.10 Análise estatística ........................................................................ 14

3.12 Fluxograma .................................................................................. 15 3.13 Aspectos éticos ............................................................................ 16

4 RESULTADOS ......................................................................................... 17

4.1 Abstract ........................................................................................ 17

4.2 Introduction .................................................................................. 28 4.3 Material and Methods ................................................................... 19 4.3 Results ......................................................................................... 20 4.3 Comments .................................................................................... 23

5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................... 30

6ANEXOS .................................................................................................... 35

6.1 Anexo A - Termo de consentimento livre e esclarecido ............... 35

6.2 Anexo B – Ficha Clínica ............................................................... 39

6.3

Anexo C – Termo de consentimento para realização de fotografias .................................................................................

41

1

1 INTRODUÇÃO A hepatite C é uma doença inflamatória crônica do fígado, causada pelo vírus da

hepatite C (VHC). Desde a descoberta do VHC, em 1989, a hepatite C passou a

ganhar especial relevância entre as causas de doença hepática crônica no mundo.

Estima-se que existem entre 130 e 150 milhões de pessoas infectadas no mundo

sob risco de desenvolver complicações pela infecção crônica pelo VHC.1

1.1 Agente Etiológico

A hepatite C é causada por um vírus RNA (ácido ribonucleico) de fita simples,

pertencente ao gênero Hepacivirus e à família Flaviviridae, identificado

primeiramente em 1989.2É formado por uma cadeia simples de RNA com uma única

região de leitura, a qual produz uma proteína de cerca de 3000 aminoácidos,

posteriormente clivada em proteínas estruturais e não estruturais.3

O vírus da hepatite C (VHC) é classificado em seis diferentes genótipos

designados por números de 1 a 6, e mais de 50 subtipos designados por letras

minúsculas os quais são chamados “quasispecies”. Essa classificação é baseada

nas diferenças genômicas, decorrentes da alta taxa de mutações.4

A determinação do genótipo é importante por apresentar valor preditivo em

termos de resposta a terapia antiviral, com melhor resposta associada aos genótipos

2 e 3 em relação ao genótipo 1. Além disso, o genótipo 3 tem sido associado ao

surgimento de esteatose hepática, enquanto que o genótipo 1 estaria mais

relacionado ao surgimento de carcinoma hepatocelular.5 A frequência relativa dos

genótipos varia significativamente entre diferentes regiões geográficas. O genótipo

1b é o mais prevalente no Brasil, seguidos pelos genótipos 2 e 3. Em 2011, num

estudo com 69 pacientes com hepatite C, residentes em Manaus e em

acompanhamento na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, o

genótipo 1 foi encontrado em 54,2% dos pacientes, seguido dos genótipos 3 (25%) e

2 (20,8%).6 Num outro estudo realizado em centro de referência da região nordeste

do país o genótipo 1 foi o mais prevalente ocorrendo em 47,4% dos pacientes,

seguido pelo genótipo 3 (34,7%) e genótipo 2 (8,4%).7

2

1.2 Epidemiologia

Estima-se que cerca de 3% da população mundial tenha hepatite C crônica, que

atualmente é a principal causa de transplante hepático em países desenvolvidos,

além de ser responsável por 60% das hepatopatias crônicas.A Hepatite C e suas

complicações são responsáveis por 350.000 a 500.000 óbitos anualmente, segundo

dados da Organização Mundial de Saúde (OMS).1

A prevalência da hepatite C tem ampla variação de acordo com a região

geográfica. De forma global, a doença é mais comum em regiões da África e Oriente

Médio, destacando-se o Egito, no qual a prevalência pode chegar entre 20 a 30%,

provavelmente em decorrência da utilização de agulhas não esterilizadas para

tratamento de esquistosomose.8,9

Observa-se ainda variação de prevalência dentro do mesmo país, como pode ser

demonstrado no estudo transversal de base populacional das infecções pelos vírus

das hepatites A, B e C, realizado nas capitais brasileiras em 2009, o qual encontrou

as seguintes prevalências de anti-VHC: na região Norte, 2,1%; no Nordeste, 0,7%;

no Centro-Oeste, 1,3%; no Sudeste, 1,3% e na região Sul, 1,2%.10 No Brasil, no

período de 1999 a 2011, foram notificados no Sistema Nacional de Notificação de

Agravos (SINAN) 82.041 casos confirmados de hepatite C no Brasil, a maioria dos

quais nas Regiões Sudeste (67,3%) e Sul (22,3%). A taxa média de detecção foi de

4,5 casos por 100 mil habitantes no ano de 2010, com a maioria dos casos (80,7%)

ocorrendo em indivíduos com mais de 35 anos.10 Ainda de acordo com dados

doMinistério da Saúde (MS), foram notificados no período de 2011 a 2013 no Brasil

56.574 novos casos e destes, 997 pacientes procedentes do Amazonas.Na última

década, a hepatite C foi a principal causa de morte no Brasil entre as hepatites

virais. Entre os anos de 2000 e 2010, aproximadamente 14.900 mortes foram

atribuídas à infecção pelo VHC.

1.3 Modo de Transmissão e Período de Incubação

A transmissão do VHC ocorre pelo contato com sangue infectado em virtude de

exposição percutânea, transfusão de sangue e/ou hemoderivados e transplantes de

3

doadores infectados. Atualmente, destacam-se como importantes formas de

transmissão do VHC o compartilhamento de equipamentos para uso de drogas

ilícitas injetáveis, confecção de tatuagens e colocação de piercing, além da utilização

de objetos de uso pessoal contaminados, tais como lâminas de barbear ou depilar,

escovas de dente e instrumentos para pedicure e manicure. 3,11

Em países desenvolvidos, a principal forma de transmissão é o compartilhamento

de agulhas por usuários de drogas intravenosas. Nos países em desenvolvimento, o

uso de materiais médicos indevidamente esterilizados e histórico de transfusão

prévia são os principais fatores de risco.9O VHC é transmitido de forma menos

eficiente por exposição a secreções mucosas ou contato com fluidos corporais. A

transmissão sexual ocorre principalmente em pessoas com múltiplos parceiros e

com práticas sexuais desprotegidas. A coexistência de alguma doença sexualmente

transmissível (DST), incluindo o HIV (vírus da imunodeficiência adquirida), constitui

relevante facilitador para a transmissão.12

O tempo de incubação (entre o contato com o vírus até o desenvolvimento da

hepatite aguda) é de 15 a 60 dias (média de 50 dias), mas a pessoa já pode

transmitir a doença mesmo antes disso. A história natural da hepatite C é

influenciada por fatores tais como: quantidade de inóculo, genótipo viral, idade,

status imunológico e genético, número de quasispecies presentes, co-infecção com

outros vírus, uso de álcool e outras drogas.13

Diferentemente dos vírus das hepatites A e B, o VHC não gera uma resposta

imunológica adequada, o que faz com que a infecção aguda seja na maioria das

vezes assintomática ou oligossintomática (80-90%). Apenas 15 a 30% das pessoas

infectadas pelo VHC curam espontaneamente, enquanto 70 a 85% evoluem para

hepatite C crônica. Desse modo, a maioria dos infectados tornam-se portadores de

hepatite crônica, com suas consequências a longo prazo, sem manifestarem

sintomas que gere suspeição para o diagnóstico.11,13

A lesão hepática produzida pelo VHC decorre da replicação viral dentro dos

hepatócitos e por sua hepatotoxicidade. A conversão da infecção se dá entre seis a

oito semanas após o contato com o vírus.4

4

1.4 Manifestações clínicas da infecção pelo VHC

As principais consequências da hepatite C crônica são a fibrose hepática

progressiva que pode levar à cirrose, a insuficiência hepática e o carcinoma

hepatocelular.11

A progressão da hepatite C crônica é lenta e o aparecimento de complicações

graves se dá tipicamente duas a três décadas após o contágio. Estimam-se que 10 a

15% dos pacientes evoluirão para cirrose e hepatocarcinoma. Alguns fatores podem

contribuir para acelerar a progressão da doença, como idade avançada à época do

contágio, sexo masculino, ingestão de álcool e drogas hepatotóxicas, contaminantes

ambientais, co-infecção pelo vírus da hepatite B (VHB), sobrecarga de ferro,

esquistossomose e doença gordurosa do fígado de etiologia não alcoólica.14

1.4.1 Manifestações extra-hepáticas não dermatológicas relacionadas à infecção pelo VHC

Além das alterações hepáticas específicas, várias manifestações extra-hepáticas

têm sido relacionadas à infecção pelo VHC, embora o seu mecanismo de

aparecimento ainda não tenha sido totalmente elucidado. Uma das hipóteses para a

ocrrência dessas manifestações seria a replicação do vírus dentro das células do

tecido linfático (linfotropismo). Outra teoria indica que devido à infecção crônica e

impossibilidade de eliminação viral, ocorra a formação e circulação de

imunocomplexos e anticorpos que se depositam nos tecidos, iniciando uma resposta

antinflamatória e fenômenos auto-imunes.15

Dentre as manifestações extra-hepáticas, encontram-se alterações endócrinas

como hipotireoidismo, hipertireodismo, tireoidite de Hashimoto e intolerância

glicêmica, doenças hematológicas e linfóides (crioglobulinemia mista, vasculites,

anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, linfoma de Hodgkin), neuromusculares,

especialmente a polineuropatia periférica e auto-imunes (síndrome de sjogren,

fibrose pulmonar, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, hepatites auto-imunes).16–

19

5

1.4.2 Manifestações extra-hepáticas dermatológicas relacionadas à Hepatite C

As manifestações dermatológicas nos pacientes com hepatite C são

classicamente divididas em manifestações associadas à presença do próprio VHC e

alterações ocasionadas pelos medicamentos usados no tratamento da hepatite C.

1.4.2.1 Manifestações Dermatológicas Relacionadas à Infecção pelo Vírus da Hepatite C As alterações cutâneas podem ocorrer pela presença do próprio VHC,

constituindo muitas vezes os primeiros sinais dessa infecção. São divididas em

manifestações comumente associadas, manifestações associadas e manifestações

incomuns.20

Dentre as manifestações comumente associadas, destacam-se a

crioglobulinemia, porfiria cutânea tarda, vasculite leucocitoclástica (púrpura palpável)

e livedo reticular. Nas manifestações associadas, pode-se encontrar o líquen plano,

síndrome de Sjögren, prurido persistente de causa inespecífica, xerodermia, urticária

(em especial à urticária vasculite) e a poliarterite nodosa. Menos frequentemente,

tem-se relatos de algumas doenças associadas à infecção pelo VHC, como eritema

nodoso, eritema multiforme, telangiectasia nevoide unilateral, pioderma gangrenoso,

granuloma anular disseminado superficial, síndrome de Behçet.20

A crioglobulinemia mista (CM) é a manifestação mais estudada dentre as

dermatoses relacionadas à infecção pelo VHC. Caracteriza-se pela tríade clínica

clássica de púrpura, artralgia e fraqueza. Ocorrem ainda glomerulonefrite, neuropatia

periférica e vasculite generalizada. É mais frequente em infecções de longa data

pelo VHC, em pacientes com idade mais avançada e do sexo feminino.

Aproximadamente de 33% a 50% dos pacientes com hepatite C têm crioglobulinas

circulantes, sendo que alguns desses desenvolverão quadro típico de CM.21Nesses

pacientes, os sintomas cutâneos podem aparecer em 60% a 100% dos casos e são

decorrentes do depósito de imunocomplexos. Os principais sintomas da CM são

6

púrpura palpável (decorrente da vasculite leucocitoclástica), livedo reticular,

acrocianose, bolhas hemorrágicas, placas de urticária e ulcerações cutâneas.22

A porfiria cutânea tarda (PCT) caracteriza-se pela deficiência da enzima

uroporfobilinogênio decarboxilase, que prejudica a metabolização pelo fígado do

grupo heme, gerado a partir da degradação da hemoglobina, da mioglobina e de

proteínas da cadeia respiratória. Pode ser de origem hereditária ou adquirida. A

forma adquirida é mais frequentemente desencadeada por infecções virais, em

especial, a infecção pelo VHC. A deficiência dessa enzima leva ao aumento do nível

sérico das porfirinas, com consequente depósito na pele. A exposição solar gera as

lesões dermatológicas características: aumento da fragilidade da pele, com

formação de bolhas subepidérmicas, que podem adquirir pigmentação e aspecto

esclerodermiforme com o passar do tempo.O mecanismo pelo qual o VHC induz a

PCT é desconhecido, porém são propostos quatro mecanismos: 1 - a diminuição

intracelular da concentração de Glutation e o aumento do estresse oxidativo; 2 -

diminuição da atividade da uroporfirinogênio descarboxilase; 3 - elevação do ferro

hepatocelular; 4 - deficiência na produção do inibidor da uroporfirinogênio des-

carboxilase. A prevalência de anti-VHC e VHC viremia foi demonstrada em vários

casos de pacientes com PCT, principalmente na Itália, Espanha, França e Estados

Unidos.No Brasil, em especial na região amazônica, estes estudos ainda são

escassos.23

O Líquen plano (LP) é uma doença de curso benigno, caracterizada clinicamente

pela presença de pápulas e placas eritêmato-violáceas, intensamente pruriginosas.

Alguns trabalhos associam o LP com doenças crônicas do fígado, em especial a

hepatite C. A ocorrência concomitante de LP e infecção pelo VHC foi descrita pela

primeira vez em 1991.Em estudo recente realizado pela com pacientes com VHC

associado à LP, foi observado que as lesões de LP estão relacionadas à doença de

longa duração, distribuição generalizada e alto índice de acometimento de mucosa.

Observou-se ainda que a associação de tabagismo e hipoalbuminemia aumentou o

risco de desenvolvimento de lesões de LP. Apesar do papel do VHC no

desenvolvimento de LP não estar muito claro, é importante recomendar a pesquisa

sistemática de infecção pelo VHC em pacientes com LP, particularmente aqueles

7

com acometimento oral ou distribuição generalizada, onde essa associação é mais

encontrada.24

O prurido persistente, sem causa definida, pode ser uma manifestação clínica da

infecção pelo VHC. Esses pacientes costumam apresentar intenso prurido, que é

seguido por feridas ásperas e dolorosas. O prurido relacionado a infecção pelo VHC

causado pelo aumento da concentração de sais biliares na pele, pelos acúmulo de

imunocomplexos na pele e estímulo de neuropeptídeos (devido ao

epidermotropismo do vírus ou pela sua atuação nos receptores agonistas opiódes).

Em estudo realizado na Turquia com 50 pacientes demonstrou-se prevalência de

53% do sintoma entre os pacientes portadores de hepatite C.25

1.4.2.2 Manifestações Dermatológicas Relacionadas aos Medicamentos Usados no Tratamento da Hepatite C Além de doenças cutâneas relacionas à infecção pelo VHC, podemos observar

manifestações dermatológicas relacionadas ao tratamento da hepatite C. Os efeitos

adversos desses medicamentos são comuns, incluindo principalmente alterações

hematológicas, perda de peso, depressão, febre, síndrome gripal e manifestações

dermatológicas diversas.25

Alguns estudos sugerem ainda que o uso do Interferon (IFN) e da ribavirina

(RBV) esteja relacionado ao aparecimento de complicações dermatológicas,

provavelmente decorrentes de efeitos imunomoduladores dessas drogas.26

Os efeitos colaterais reconhecidos da terapia com IFN convencional e Interferon

peguilado (PEG-IFN) são: anemia, distúrbios autoimunes, depressão ou transtornos

do humor, diarreia, sintomas semelhantes aos da gripe, reações nos locais da

injeção, retinopatia, transtornos do sono, trombocitopenia e neutropenia, alopecia,

disfunção da tireoide e perda de peso.27

Com relação à ribavirina, os efeitos adversos mais reportados são anemia,

ferropriva e hemolítica, tosse, dispneia, crises de gota, náuseas, diversas erupções

cutâneas, alopecia e teratogenicidade. 28

8

Além disso, a terapêutica da hepatite C com IFN pode induzir ou exacerbar

doenças mediadas pelo sistema imune, como a sarcoidose, psoríase, o vitiligo, entre

outras. O papel do IFN na indução dessas doenças pode estar ligado à sua

capacidade de estimulação da resposta imune do tipo T-helper 1 (Th1), com

produção de citocinas inflamatórias, principalmente fator de necrose tumoral alfa

(TNF-α) e Interleucina 2 (IL-2).29–31

As reações adversas cutâneas com PEG-INF e ribavirina são relativamente

comuns. Quando se associa um inibidor de protease, em especial o telaprevir, essas

reações podem ficar mais frequentes e graves. Nos estudos clínicos, os tratamentos

com telaprevir resultaram em eventos adversos cutâneos mais comumente, com

surgimento de rash em 55% dos pacientes, embora em mais de 90% destes o rash

tenha sido leve ou moderado (grau 1 ou 2). A presence de rash grau 3 costuma

ocorrer em menos de 5% dos casos e as chamadas reações adversas cutâneas

graves (grau IV), como a necrólise epidérmica tóxica (NET) e a erupção à droga com

eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ocorram em menos de 1%. 32–35

1.5 Diagnóstico O diagnóstico da infecção pelo VHC pode ser feito através de métodos

sorológicos, que detectam a presença de anticorpos, ou de testes para detecção

combinada de antígeno e anticorpo do VHC, onde o anti-VHC é considerado o

principal marcador. São indicados como testes de triagem na suspeita de infecção

pelo VHC, para diagnóstico sorológico inicial. A presença de anti-VHC não define

isoladamente a presença de infecção ativa e deve ser interpretada como contato

prévio com o VHC. O resultado reagente desse marcador deverá ser confirmado por

testes moleculares para detecção de ácidos nucléicos do VHC.36

Podem ser realizados ainda testes moleculares, denominados VHC-RNA, que

amplificam ácidos nucléicos e permitem detectar o RNA viral de todos os genótipos

e subtipos descritos do VHC. O exame de VHC-RNA está indicado para confirmar o

diagnóstico de hepatite C, caracterizar transmissão vertical, para definir a

transmissão em casos de acidentes com materiais biológicos e no monitoramento

clínico, para avaliar resposta virológica. O exame de genotipagem do VHC realiza

9

amplificação do RNA viral, identificando os diversos genótipos do vírus. A

caracterização genotípica complementa a avaliação clínico-laboratorial na definição

da estratégia de tratamento da hepatite crônica.37

O diagnóstico histológico da hepatite C crônica baseia-se na presença de

infiltrado inflamatório portal predominantemente linfocitário, geralmente com número

variável de plasmócitos e histiócitos, acompanhado por grau variável de atividade

periportal, atividade parenquimatosa (lobular) e fibrose. O grau de comprometimento

hepático é avaliado através da biópsia hepática e classificado de acordo com a

classificação de Metavir utilizada mundialmente. Nesta classificação tem-se a

atividade histológica graduada de A0 a A3, nos quais a atividade A0 corresponde a

ausência de atividade histológica, A1, atividade leve, A2, atividade moderada e A3,

atividade intensa. Analisa-se ainda o grau de fibrose, com graduação de F0 a F4,

onde F0 significa ausência de fibrose, F1, fibrose portal sem acometimento de

septos, F2, fibrose portal com raros septos comprometidos, F3, fibrose portal com

vários septos comprometidos e F4, cirrose.37,38

Outros exames complementares podem ser usados na suspeição diagnóstica da

hepatite C, como alterações nos valores das aminotransferases, AST (aspartato

aminotransferase) e ALT (alanino aminotransferase) e aumento da fração não

conjugada (indireta) e da conjugada (direta) da bilirrubina, sendo predominante esta

última. Na hepatite C crônica, pode-se encontrar também a diminuição acentuada e

progressiva nos valores da albumina sérica. A fosfatase alcalina e a gama-

glutamiltransferase (GGT) pouco se alteram, exceto nas formas colestáticas, quando

se apresentam com níveis elevados.37,38

1.6 Tratamento O objetivo do tratamento de pessoas infectadas pelo VHC é reduzir a mortalidade

e as consequências advindas da infecção crônica pelo vírus. A cura é evidenciada

pelo clareamento viral por um período de 24 semanas apos término do tratamento,

denominada de resposta viral sustentada.38

10

Os pacientes com prioridade de tratamento são aqueles com alto risco de

desenvolver complicações devido a doença hepática crônica (Metavir F3 e F4),

receptores de transplante e com manifestações extra-hepáticas graves.37,38

Atualmente, no Brasil, a terapêutica envolve a combinação de 2 ou 3 drogas de

acordo com o genótipo: interferon peguilado (INF-PEG), ribavirina (RBV), telaprevir

(TPV) ou boceprevir (BOC).39

O interferon peguilado induz uma resposta imune específica e não específica

contra o HCV, inibindo assim a replicação viral. Existem dois tipos de PEG-IFN

disponíveis no mercado: alfa 2ae alfa 2b.5O mecanismo de ação da ribavirina não

foi totalmente esclarecido, mas acredita-se que exerça ação direta e indireta na

replicação viral, que é potencializada com a associação ao PEG-ING.40Os

medicamentos boceprevir (BOC) e telaprevir (TLP) são chamados antivirais de ação

direta e atuam inibindo a enzima protease serina NS3 do vírus.41 A utilização de

terapia tripla incrementa a taxa de resposta virológica sustentada em

aproximadamente 70% dos pacientes com genótipo 1, ao passo que com a terapia

dupla (PEG-INF e RBV) essa é de aproximadamente 40%.36Por outro lado, os

pacientes com genótipos 2 e 3 respondem numa porcentagem de aproximadamente

80% ao esquema de tratamento com duas drogas.41

No Brasil, devido ao alto custo dos medicamentos, os inibidores de protease

foram reservados para pacientes que preencham todos os critérios a seguir: mono-

infecção com HCV; genótipo 1; fibrose hepática avançada (Metavir F3 ou F4) ou

evidências de cirrose; doença hepática compensada, sem histórico de

descompensação prévia e ausência de tratamento prévio com IP. O telaprevir está

recomendado como IP preferencial para os pacientes com fibrose avançada e o

boceprevir pode ser considerado para pacientes com fibrose avançada, de acordo

com critérios de individualização de tratamento, considerando relatório médico

detalhado, relação risco‐benefício e autorização dos comitês estaduais.42

Embora a hepatite C seja uma doença comum na região amazônica e o seu

tratamento possa ocasionar efeitos adversos sistêmicos e/ou cutâneos, essas

manifestações, em especial as dermatológicas, ainda são pouco estudadas.

11

Conhecer a frequência, as características e a evolução das principais alterações

dermatológicas apresentadas por pacientes em tratamento da hepatite C pode

contribuir para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes e redução da

morbidade.

No Brasil, em especial no estado do Amazonas, são poucos os estudos

relacionados às manifestações dermatológicas nos pacientes com hepatite C, em

especial naqueles em tratamento específico da doença.

O diagnóstico e tratamento precoces dessas manifestações podem contribuir

para melhoria na qualidade de vida, além de favorecer a adesão ao tratamento da

hepatite C, pois muito pacientes abandonam ou interrompem o tratamento específico

devido aos efeitos colaterais apresentados.

12

2 OBJETIVOS 2.1 Geral Avaliar a ocorrência de manifestações dermatológicas em pacientes com hepatite

C em tratamento na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-

HVD) no período de agosto de 2012 a agosto de 2013.

2.2 Específicos - Caracterizar as manifestações dermatológicas encontradas;

- Correlacionar as manifestações dermatológicas encontradas com o tratamento

específico para hepatite C;

- Identificar outros possíveis fatores para surgimento das manifestações

dermatológicas, como uso de outras medicações concomitantemente e

comorbidades

13

3 MATERIAIS E MÉTODOS 3.1 Modelo de Estudo Trata-se de estudo de coorte prospectivo e descritivo, para identificar as

manifestações cutâneas nos pacientes em tratamento da hepatite C.

3.2 População de Referência Pacientes atendidos no ambulatório de hepatopatias e dermatologia da FMT-

HVD.

3.3 População de Estudo Pacientes atendidos no ambulatório de hepatopatias e de dermatologia da FMT-

HVD em tratamento da hepatite C.

3.4 Critérios de Elegibilidade Foram incluídos na investigação os pacientes que iniciarão tratamento da

hepatite C crônica.

3.5 Critérios de exclusão Foram excluídos do estudo pacientes que necessitarem suspender o tratamento,

por qualquer motivo, antes do período de seis meses; pacientes que faltarem aos

retornos programados por período maior que 30 dias, pacientes que abandonarem o

tratamento e/ou forem a óbito no período do estudo.

3.6 Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) Todos os pacientes que aceitaram participar do estudo receberam orientações

sobre a natureza do estudo e assinarão o TCLE (Anexo A).

3.7 Preenchimento da Ficha Clínica Para todos os pacientes incluídos no estudo foi preenchida ficha padronizada

(Anexo B) com os dados clínicos, epidemiológicos, laboratoriais e terapêuticos.

3.8 Realização do Exame Dermatológico

14

Os pacientes foram avaliados antes do início do tratamento, no terceiro e sexto

mês de tratamento por médico dermatologista.

Foi realizado exame dermatológico completo da pele e da cavidade oral. Quando

necessários, foram solicitados exames complementares para diagnóstico das

alterações cutâneas. Os pacientes que foram diagnosticados doenças cutâneas

receberam o tratamento recomendado para essas dermatoses.

Nas reavaliações foram monitorizadas as mudanças nas doenças dermatológicas

pré-existentes, assim como o aparecimento de novas lesões. Em todas as consultas,

o local de aplicação subcutânea do IFN foi examinado, registrando-se as alterações

observadas.

3.9 Realização de Fotografias Nospacientes que aceitaram e assinaram o termo de consentimento (Anexo C)

foram realizadas fotografias das lesões cutâneas durante as avaliações.

3.10 Análise Estatística No caso das medidas de tendência central, foi calculada a média (quando os dados

apresentavam distribuição normal) e a mediana (quando não comprovada a hipótese

de normalidade).

15

3.12 Fluxograma Os pacientes atendidos na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira

Dourado (FMT-HVD) foram referenciados a partir de unidades básicas de saúde e

avaliados quanto a necessidade de tratamento e esquema terapêutico por

hepatologistas da FMT-HVD. Apos decisão de tratamento, o mesmo era

encaminhado para consulta com enfermagem para orientações gerais e agendada

consulta com dermatologista antes do inicio do esquema terapêutico conforme

Figura 1.

Figura 1. Mapa de fluxograma demonstrando as etapas percorridas pelos pacientes

desde a referência até o início do tratamento

Paciente com anti-VHC reagente

encaminhado a FMT-HVD

Indicação de tratamento para VHC

Hepatologia

Consulta enfermeira Roberta setor hepatologia

Encaminhamento avaliação dermatológica pré-tratamento com alocação dos pacientes em grupos

Grupo 1: PEG-ING + Ribavirina

Revaliação com 3 e 6 meses de tratamento

Grupo 2: PEG-INF + Ribavirina + Telaprevir


Grupo 3: PEF-INF + Ribavirina + Boceprevir


16

3.13 Aspectos éticos Este estudo foi submetido à apreciação pelo comitê de ética em pesquisa da

Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado e aprovado em 18 de Julho

de 2012 sob CAAE de numero: 03081912.6.0000.0005.

17

4 RESULTADOS

Os resultados serão apresentados na forma de artigo científico

FREQUENCY OF CUTANEOUS MANIFESTATIONS DURING HEPATITIS C VIRUS

TREATMENT

Authors:

Romero, Sandra – MD, Dermatologist. Pos graduation student from University of

State of Amazonas at Tropical Medicine Foundation

Santos, Mônica – MD, PhD. Dermatologist at Alfredo da Matta Foundation

Institution at which the research was conducted: Tropical Medicine Foundation

Dr. Heitor Vieira Dourado

Corresponding author: Sandra Adolfina Reyes Romero

Adress: Avenida Efigênio Sales, 530, apto 1002 – parque dez zip code 69057-050

ABSTRACT

BACKGROUND: Chronic Hepatitis C virus infection is associated with a wide series

of cutaneous manifestations. The therapeutic regimens used in the treatment can

also cause a number of cutaneous adverse effects. The aim of this study was to

evaluate the frequency of dermatologic manifestations due to chronic infection with

hepatitis C and / or its treatment virus.

METHODS: The study was conducted at the Tropical Medical Foundation Dr. Heitor

Vieira Dourado, Amazonas, Brazil from August 2012 to August 2013. The patients

were referred for dermatological evaluation by hepatologist team from the hospital

after decision of the treatment regimen. The patients were evaluated before starting

the treatment, at 3 and 6 months, and submited to a photographic record. 36

patients were divided into three groups according to treatment regimen used: group 1

patients who started treatment with pegylated interferon and ribavirin, group 2,

pegylated interferon, ribavirin and telaprevir and group 3, pegylated interferon,

ribavirin, and boceprevir. At each consultation was conducted complete

18

dermatological examination and laboratory test requested when necessary in order to

correlate the findings with dermatological therapy employed or other possible causes.

RESULTS: Of the patients studied, 63.8% were female. The majority (83.1%)

patients had genotype 1 infection Clinical manifestations found in most pre-treatment

analysis were: xerosis (55.6%), dry mouth (44.4%), pruritus (27.8%) and alopecia

(27.8%). After 3 months of treatment, 52.8% of patients had local cutaneous reaction

due to interferon, being the most frequent erythema. There was an increased

frequency of xerosis (80.6%), pruritus (72.2%) and alopecia (52.8%). It ocurred

worsening of preexisting dermatoses such as psoriasis and porokeratosis. After 6

months of treatment the local reaction to the use of interferon decreased to 36.1% of

patients and decreased the frequency of events in general. Four patients presented

skin rash grade 1 on third and sixth months.

CONCLUSIONS: The study concluded that the skin manifestations are common in

patients with hepatitis C, the frequency of adverse events increased with the use of

medications and are more common in the first three months

INTRODUCTION

Hepatitis C is a liver inflammatory disease caused by a RNA virus of the Flaviviridae

family first described in 19891, The World Health Organization estimates that 170

million people are infected with the Hepatitis C virus (HCV)2. Approximately 80% of

HCV infected patients will develop chronic persistent infection3 and thus subjected to

complications such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma.4 It has been described

numerous extrahepatic manifestations by HCV infection, the mecanism is not well

understood but some authors believe that the HCV has the capacity to proliferate

within lymphoid cells and also the capacity to generate immune complexes induced

by its viral antigens which deposit in tissues initiating an inflammatory response and

autoimmune phenomena.5,6 The cutaneous diseases commonly associated with HCV

infection are cryoglobulinemia, porphyria cutanea tarda, leukocytoclastic vasculitis

(palpable purpura), reticularis livedo, lichen planus, Sjögren's syndrome, persistent

itching of nonspecific cause, xeroderma, urticaria (particularly urticaria vasculitis) and

polyarteritis nodosa. Less often, there are some reports describing erythema

19

nodosum, erythema multiforme, telangiectasia unilateral nevoid, pyoderma

gangrenosum, disseminated granuloma annular surface, Behcet's syndrome

associated with HCV infection.7–9 Furthermore, specific therapeutic regimens

including the combination of ribavirin and pegylated inteferon has been associated

with cutaneous adverse effects as eczematoid reactions, pigmentary disorders and

alopecia.10 IFN might induce or exacerbate immune system mediated diseases, such

as sarcoidosis, psoriasis and vitiligo.11 The role of IFN in the induction of these

diseases can be linked to the stimulation of the T helper type 1 immune response

with production of inflammatory cytokines, particularly tumor necrosis factor alpha

(TNF-α) and Interleukin 2 (IL-2).12 Recently, direct-acting antiviral agents known as

protease inhibitor boceprevir and telaprevir has demonstrated a high sustained

virological response rate compared with bitherapy.13–15 But also, the use of three

drugs has increased the prevalence of cutaneous reactions, which can interfere with

adhesion and efficacy of treatment.16,17 The use of telaprevir resulted in

dermatological reactions in 55% of patients, most of then, mild adverse events.

Rarely, it can be related to the presence of severe manifestations such as Drug

reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and Toxic Epidermal

Necrolysis (NET).18,19 The aim of this study was to evaluate the cutaneous

manifestations resulting from HCV infection and its treatment.

MATERIAL AND METHODS

This is a prospective and descriptive study conducted at the Tropical Medicine

Foundation Dr. Heitor Vieria Dourado, Amazonas, Brazil from August 2012 to August

2013. The study protocol was approved by the institutional ethical and research

committee.Patients who had treatment indication for HCV by the hepatologist team

were referred to complete dermatological evaluation by a dermatologist. The

evaluations ocurred before starting the treatment, on third and sixth months of

therapy and all them underwent photographic record. The study excluded patients

who required discontinuation of treatment for any reason before the period of six

months; missing patients for a period longer than 30 days, patients who dropped out

of treatment and / or death during the study period. Included patients were divided

into three groups according to therapeutic regimen instituted: group 1 patients who

began treatment with INF and RBV, group 2 patients treated with INF, RBV and TPV

and group 3 patients treated with INF, RBV and BOC. Data of HCV infection, such as

20

genotype, mode of infection, comorbidities, history of allergies, specific symptoms

were asked to patients. Those who presented dermatological manifestation were

treated and when necessary for diagnostic reason,it was carried out skin biopsy. In

the second and third evaluation, the INF application area was examined in order to

assess local adverse reaction by INF. Laboratory tests were also evaluated in order

to look for other causes of skin changes.

RESULTS

A total of 81 patients were included in the study. Of these, 45 were excluded: one for

death, one by referral to liver transplantation, one by abandoning the specific

treatment due to systemic side effects, a patient for lack of therapeutic response and

another for developing episode of facial paralysis and 40 for missing consultations.

Thus, 36 patients were analyzed, 23 (63.8%) female and 13 (36.3%) male, with a

mean age of 53.6 years. 94,4% of patients were older then 41 years. Regarding the

HCV genotype, 31 (86.1%) patients were infected with HCV genotype 1, three (8.3%)

with genotype 3, one with genotype 2 (2.8%) and one patient had coinfection by two

genotypes 3 and 4 (2.8% ). Twelve patients believed that the possible mode of HCV

infection, 12 (33.2%) was blood transfusion, two (5.6%), believed it wasa surgical

procedure, one (2.8%) by sharing needles and 21 (58.4%) patients responded that

they did not know the mode of infection.

Of the 36 patients included in the study, 25 (69.4%) had systemic comorbidities: 16

had high blood pressure, eight had diabetes mellitus, two, pulmonary tuberculosis

and glaucoma, respectively, and one patient was coinfected with HIV.

The distribution between treatment groups was as follows: 26 (72.2%) patients were

allocated to group 1, seven (19.4%) patients in group 2 and three (8.4%) patients

were included in group 3

Table 1. Sociodemographic and epidemiological data from patients in the study

(n = 36) fi %

Gender

Female 23 63,8

21

Male 13 36,2

Age (Year)

21 |--- 30 1 2,8

31 |--- 40 1 2,8

41 |--- 50 10 27,8

51 |--- 60 16 44,4

61 |--- 70 8 22,2

Genotype HCV

1 31 86,1

2 1 2,8

3 3 8,3

3 e 4 1 2,8

Mode of HCV infection

Blood transfusion 12 33,2

Needle sharing 1 2,8

Surgical procedure 2 5,6

Unknow mode of infection 21 58,4

Systemic comorbities

High blood pressure 16 44,4

Diabetes mellitus 8 22,2

Pulmonary tuberculosis 2 5,6

Glaucoma 2 5,6

HIV Infection 1 2,8

fi – freqüência absoluta

The distribution of dermatological manifestations according to the period of

evaluation are listed on Table 2. 73,1% of patients in group 1 presented with

cutaneous complaint on first evaluation. After 3 months of treatment 96,1% had some

dermatological finding and after 6 months 92,3% had cutaneous adverse effects. All

the patients treated with triple therapy had some cutaneous complaint.

Table 2. Presence of cutaneous manifestation according to period of evaluation

22

Treatment (n=36)

Pre-treatment evaluation

3 months evaluation

6 months evaluation

1 (n=26) 19 (73,1%) 25 (96,1%) 24 (92,3%)

2 (n=7) 6 (85,7%) 7 (100%) 7 (100%)

3 (n=3) 3 (100%) 3 (100%) 3 (100%)

The frequency of different cutaneous disorders according to patient evaluation is

shown in Table 3. Itching and skin xerosis were the main complaints of patients.

Alopecia affected 50% of patients after 6 months of treatment. Patients with pre-

existing skin disorders such as psoriasis and porokeratosis worsened their clinical

picture during the treatment. Local skin reaction due to application of INF and angular

queilitis were more common after 3 months of treatment. Mild skin rash (grade 1)

occurred in 5.6% of patients.

Tabela 3 – Cutaneous findings accordin to period evaluation

(n = 36)

Pre-

treatment

evaluation

3 months

evaluation

6 months

evaluation

fi % fi % fi %

Xerosis 20 55,6 29 80,6 22 61,1

Xerostomy 16 44,4 15 41,7 20 55,6

Itch 10 27,8 26 72,2 22 61,1

Alopecia 10 27,8 19 52,8 18 50

Xerophtalmia 9 25 11 30,6 17 47,2

Pigmented

purpuric

dermatosis

7 19,4 7 19,4 7 19,4

Superficial

mycosis 5 13,9

Seborreic 5 13,9

23

dermatitis

Chronic eczema 5 16,7

Urticária 3 8,3 2 5,6

Psoriasis 2 5,6

Cutaneous

amyloidosis 2 5,6

Vitiligo 2 5,6

Aphtous ulcers 1 2,8 2 5,6 1 2,8

Mibelli

Porokeratosis 1 2,8 1

Subcutaneous

mycosis 1 2,8

INF local adverse

effects 19 52,8 13 36,1

Angularis queilitis 4 11,10 1 2,8

Cutaneous rash 2 5,6 2 5,6

Acute paronychia 2 5,6

Herpes simplex 1 2,8

COMMENTS

As shown in Table 1, of the 36 patients evaluated the majority were female

(63.8%). Regarding HCV genotype, 86.1% of the patients were infected by genotype

1, the most prevalent in Brazil and Europe.20,21In developing countries the main mode

of infection is the blood transfusion, particularly where the serological analysis is not

possible, as in some countries in Africa and Asia. In developed countries the sharing

needles from drug abusers has been associated with up to 80% of cases of hepatitis

C.21In this study, 33.2% had history of blood transfusion. The 12 patients who

reported possible infection by blood transfusion, received those transfusions before

1989, during which the Brazilian blood donors banks did not perform tests for

detection of anti-HCV antibodies.

The literature shows that prurido and xerosis has a high incidence among patients

infected wih HCV. Soylu et al in 2007, evaluated 50 patients with HCV infection and

50 controls, demonstrating that the presence of itching in 25 (50%) in patients with

24

HCV infection and six (12%) control patients, difference statistically significant.22 The

xerosis was found in 14 (28%) patients with HCV infection and six (12%) controls.

Cacoub et al in 2000, evaluated 156 patients with HCV infection and found

xerostomia in 12.5%, dry eye in 10% and pruritus in 6.2% of patients.23Another study

found higher positive titers for anti HCV antibody in patients with persistent itching.24

In this study, 20 patients with xeroderma were post-menopausal female that also

contributes with the clinical picture. 21,9% of patients were diagnosed with

Pigmented purpuric dermatosis on lower limbs. Papers do not estabilish the

relationship between HCV infection and pigmented purpuric dermatosis. A case-

control study found 50% of positivity in ant-HCV antibodies among 10 patients with

pigmented purpuric dermatosis.25 Two patients had vitiligo, one of then had

previously treated with INF and RBV and stated that the vitiligo lesions appeared in

the presence of the previous tratment, some of them located in injection application

site. The appearance of autoimmune diseases such as vitiligo, has been reported in

patients treated with interferon, including reports of injuries at the site of injection, as

observed in this patient.26,27 After 3 months of therapy, patients with pre-existing skin

conditions experienced worsened of the disease, particularly disabling itching above

skin lesions of psoriasis and porokeratosis. Also 9 new patients complained about

alopecia, and it occurs commonly in ribavirin treated patients, because of secondary

anemia and because of its directing action.10,16Two (5.6%) patients also had skin

rash, characterized by erythematous macules and plaques, one from group 1 and the

othe patient from group 2. The skin rash patient from group 1 had co-infection with

HIV and was on antiretroviral therapy with efavirenz, lamivudine and tenofovir since

three years. The rash appeared 3 weeks after introduction of erythropoietin to treat

anemia. This chronology indicated that the rash was probably caused by the use of

erythropoietin. Reactions in the IFN application site were observed in 19 (52.8%)

patients, and 12 (33.3%) had erythema, five (13.9%) hematoma, one (2.8%) cutis

marmorata and localized alopecia, respectively. The local reactions from interferon

are common, occurring in up to 75% of patients, usually represented by mild

reactions.28,29 More severe reactions, such as ulcers or necrosis, are more related to

error in the application. Moreover, the PEG-IFN alpha 2b, which is in the form of a

powder that must be reconstituted, is more likely to cause local reactions compared

to the PEG-IFN alpha 2a which is ready for application.17,30 The local reaction were

less frequent after six month of treatment ocurring in 36% of patients.

25

All seven (19.4%) patients treated with triple therapy with TPV had some type of

adverse skin reactions, mostly mild or moderate and there were no severe adverse

skin reaction that required discontinuation of treatment. One of the patients

presented pruritus and eczematous reaction in the perianal area. The most recent

research shows that clinical hemorrhoids, anal itching, anal burning are changes that

occurred more frequently in patients receiving telaprevir compared to control groups,

usually in the first two weeks of drug therapy.17

Most patients presented dermatological manifestations in the first three months of

treatment. This can happen by the following factors: the protease inhibitors are used

in the first three months, which contributes to the emergence or worsening of some

dermatoses; after the second evaluation the treatment with emollients and topical

corticosteroids were optimized, in addition to proper dressing clothes and adequate

sun protection; some studies have also shown that cutaneous manifestations tend to

decline after the first three months of treatment.

Despite the small number of patients studied, this study reinforces the importance of

combined assistance care oh hepatology and dermatology team promoting pre-

treatment guidance to patients and also in the institution of preventive therapeutic

measures to minimize the impact of frequent adverse cutaneous manifestations, thus

facilitating the adherence to specific treatment.

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35

6 ANEXOS

6.1 ANEXO A - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Instituição: Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD)

I – DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU DO SEU RESPONSÁVEL LEGAL

NOME DO PACIENTE:

NASC:

ENDERECO:

TEL: RG:

NOME DO RESPONSAVEL LEGAL:

NASC:

ENDERECO:

TEL: RG:

II – DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA

Título da Pesquisa: MANIFESTACOES DERMATOLOGICAS DURANTE O TRATAMENTO DA HEPATITE C CRONICA

Responsável pela pesquisa: Sandra A. Reyes Romero

Cargo/função: Mestranda em Doenças Infecciosas e Parasitárias do Programa de

Pós Graduação em Medicina Tropical da FMT-HVD em convênio com a

Universidade do Estado do Amazonas.

Local de Realização da Pesquisa: Ambulatório de Dermatologia da FMT-HVD

Avaliação do Risco da Pesquisa: Risco mínimo

36

Duração da Pesquisa: 24 meses.

III – REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU RESPONSÁVEL LEGAL

O presente Termo de Consentimento informa:

1. Que o presente estudo tem por objetivo avaliar a presença de alterações na pele

dos pacientes em tratamento da hepatite C;

2. Que a hepatite C é uma inflamação do fígado que pode apresentar lesões na pele

devido à presença do próprio vírus da hepatite C ou pelas medicações usadas no

seu tratamento.

2. Que a participação neste estudo é voluntária, assim como a sua recusa, não

havendo qualquer tipo de represália ou perda de benefícios que, por acaso, o

paciente tenha direito;

3. Que se o paciente concordar em participar no estudo, serão realizadas as

seguintes etapas:

• Preenchimento de ficha individual, contendo dados relativos à identificação do

paciente e história da doença atual;

• Será realizado exame da pele do corpo, da boca e genitais dos pacientes

incluídos no estudo;

• Serão agendadas três consultas (antes do início do tratamento da hepatite C,

no terceiro e sexto mês do tratamento) para avaliar ocorrência de possíveis lesões

na pele e nas mucosas;

• Nos casos necessários, será feita uma biópsia de pele, que consiste na

retirada de pequeno fragmento de pele, para realização de exame histológico

(microscópio). Durante esse procedimento o paciente pode sentir dor leve durante a

anestesia. Podem também ser solicitados exames laboratoriais, onde será feita

coleta de sangue, podendo ocorrer dor leve no momento dessa coleta.

• Nos casos necessários, será realizada também fotografia das lesões da pele

e das mucosas. Em hipótese alguma serão feitas fotografias de áreas (como a face),

que permitam identificação dos participantes do estudo.

IV – ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE AS GARANTIAS DO SUJEITO DA PESQUISA E CONFIDENCIALIDADE DO ESTUDO

37

1. Que participando do estudo, o paciente ou sua família não obterão quaisquer

benefícios adicionais além dos já citados (diagnóstico da doença e tratamento

adequado);

2. Que a participação neste estudo será confidencial e os registros ou resultados dos

testes serão mostrados apenas aos participantes e aos representantes da FMT-

HVD, bem como às autoridades estaduais ou nacionais, com o objetivo de garantir

informações de pesquisas clínicas ou para criação de normas. A identidade dos

participantes permanecerá sempre em confidencialidade;

3. Que o participante e seus familiares têm direitos aos esclarecimentos que

julgarem necessários;

4. Que o participante tem o direito de se retirar do estudo a qualquer momento, sem

qualquer revidação e também tem o direito de manter em seu poder cópia assinada

deste documento;

5. Os sujeitos da pesquisa que vierem a sofrer qualquer tipo de dano, previsto ou

não no TCLE, terão direito à assistência integral e gratuita. Além disso, terão direito

também a ressarcimento (transporte e alimentação) e indenização, se porventura

sofram qualquer dano em sua saúde em decorrência da participação nesta

pesquisa.

V- INFORMAÇÕES SOBRE NOME, TELEFONES, ENDERÇO DO REPONSÁVEL PELA PESQUISA

• Diante de qualquer problema ou desconforto, o participante do estudo pode

procurar o pesquisador a qualquer momento, através dos seguintes telefones: (92)

9321-4571(celular pessoal da Dra. Sandra) ou (92) 9982-8169 (celular pessoal Dra.

Mônica Santos), ou (92) 2127-3489 (telefone da gerência de dermatologia);

Endereço: Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Av. Pedro

Texeira, 25, CEP 69040-000, ambulatório de dermatologia.

• Acontecendo qualquer intercorrência, o participante deverá entrar em contato

com pesquisador e, se necessário, este irar atendê-lo na Fundação de Medicina

Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (serviço de pronto-atendimento e/ou ambulatório

de dermatologia), para prestar-lhe o atendimento e tratamento adequados.

38

• Os participantes do estudo, que porventura necessitem de quaisquer

informações adicionais sobre a pesquisa, podem contatar o Comitê de Ética em

Pesquisa da Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, situado à Av.

Pedro Texeira, 25, Dom Pedro. CEP 69040-000. Fone: (92) 2127-3572.

VI – CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO Declaro que após ter recebido todos os esclarecimentos necessários e ter entendido

o que me foi explicado, consinto em participar do protocolo de pesquisa.

Data:

Assinatura do paciente: ______________________________________________

Assinatura do Pesquisador: ___________________________________________

6.2 ANEXO B - FICHA CLÍNICA

41

6.3 ANEXO C – TERMO DE CONSENTIMENTO PARA REALIZAÇÃO DE REGISTRO FOTOGRÁFICO

CONSENTIMENTO PARA REALIZAÇÃO DE REGISTRO FOTOGRÁFICO (FOTOGRAFIAS)

Eu, __________________________ RG___________________ autorizo a realização de registros fotográficos (fotografias), exclusivamente para fins acadêmicos e de pesquisa, estando ciente que será mantido o sigilo de todos os meus dados.

Manaus, ______de ____________ de 20___.

Projeto de Pesquisa:

_______________________________________________________________

Assinatura do Participante da Pesquisa

_______________________________________________________________

Assinatura do Pesquisador Responsável

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