&&

&&

ภาควชาเภสชวทยา คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยขอนแกน

อ.ดร.ลดดาวลย เสงกนไพร

353 331 Module RS/2555

วตถประสงคนกศกษาสามารถ :•••• บอกกลมและชนดของยาท)ใชในการรกษาอาการไอ ยาตานฮสตามน และยาลดอาการคดจมก

•••• บอกกลไกการออกฤทธ1, ฤทธ1ทางเภสชวทยา, การนาไปใชทางคลนก และอาการขางเคยงของยาแกไอ ยาตานฮสตามน และยาลดอาการคดจมก

References1. วรพล คคงวรยพนธ, บญเกด คงยงยศ, ลดดาวลย เสงกนไพร. เภสชวทยา สาหรบนกศกษาวทยาศาสตรสขภาพ เลม 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยขอนแกน, 2554. 2. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, eds. Basic and clinical Pharmacology 11th

ed. McGraw Hill Medica, 2009. 3. Waller DG, Renwick AG and Hillier K, eds. Medical Pharmacology and Therapeutics 2nd ed. Edinburgh, 2005.4. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutic 12th ed. New York: McGraw Hill.

COUGHCOUGHสาเหตสาเหต::

•••• โรคของระบบทางเดนหายใจ- ตดเช8 อ- ไมตดเช8 อ

•••• โรคอ)นๆนอกระบบทางเดนหายใจ•••• การระคายเคองจากส)งกระตนตางๆ•••• โรคมะเรง•••• จากการใชยา

- ไมตดเช8 อ•••• โรคอ)นๆนอกระบบทางเดนหายใจ

•••• อ)นๆ

Cough reflexCough reflex ::- Cough receptors > afferent impulses

- Cough center (medulla)- integration

- Efferent impulses > motor nerves

NTS

CNS

Vagus Nerve

Cortex

Cough and respiratory

pattern generator

Respiratory

motorneurons

Respiratory

muscles

Cough

Reflex

Nucleus tractus solitarius

Vagus Nerve

Airway

Epithelium

muscles

COUGH

Drugs with proven or potential antitussive effect currently available to clinicians

Centrally acting

Narcotic opioids: Codeine, hydrocodone, morphine

Non-narcotic opioids: Dextromethorphan

Older-generation antihistamines

Peripherally acting

Benzonatate

Levodropropizine

Moguisteine

Agents approved as antitussives

Moguisteine

Guaifenesin

Centrally acting

Amitriptyline, Baclofen

Peripherally acting

Tiotropium

Theobromine

Dicpinigaitis PV. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 22 (2009) 148-151.

Drugs approved for other indication; not approved as antitussives

Non-pharmaceutical agents with possible antitussive activity

Management of cough

- หาสาเหต รกษาท)ตนเหต

- รกษาตามอาการ กรณท)ไมรสาเหตหรอไมสามารถแกไขท)ตนเหตได

Cough suppressants (Antitussives) (กดการไอ) :I. Narcotic antitussives (ชนดเสพตด):

Opioids : Codeine, hydrocodone

Drugs affecting cough

Expectorants (ยาขบเสมหะ) :Guaifenesin, Potassium iodide, Terpin hydrate, Ammonium chloride

Mucolytics (ยาละลายเสมหะ) :Bromhexine, Ambroxol, Acetylcysteine

Opioids : Codeine, hydrocodoneII. Non-narcotic antitussives (ชนดไมเสพตด) :

Dextromethorphan, noscapine, diphenhydramine, benzonatate

I. Narcotic antitussivesCodeine, Hydrocodone

•••• ขนาดยาท)ใชสาหรบแกไอ ไมคอยมผลทาใหเกดการเสพตดยาและกดการหายใจ และขนาดยาน8 ไมมผลลดอาการปวด

•••• ถกดดซมไดด เม)อใหโดยการรบประทาน ยาถกเปล)ยนแปลงท)ตบCodeine : half-life ประมาณ 4-6 h

ประมาณ

•••• ออกฤทธ1โดยกดศนยควบคมการไอท)สมอง ทาใหไอนอยลง

ประมาณ

Hydrocodone : half-life ประมาณ 3-4 h

Uses: อาการไอแหงๆท)คอนขางรนแรง หรอเม)อใชยาอ)นแลวไมไดผล

อาการขางเคยง: - CNS depression มนงง, งวงนอน - คล)นไส, อาเจยน, ทองผก

Drug interactions: แอลกอฮอล, ยากดระบบประสาทสวนกลางAntidote for overdose: Opioid antagonist; naloxone

• • • • D-isomer of Levorphanol

•••• ออกฤทธ1ทาให threshold สาหรบการไอมคาสงข8 น

•••• ไมมฤทธ1แกปวดหรอฤทธ1ทาใหเสพตด

•••• ไมยบย8งกระบวนการ mucociliary clearance

•••• ใชสาหรบบรรเทาอาการไอแหงๆท)ไมมเสมหะ

DextromethorphanII. Non-narcotic antitussives

อาการขางเคยง: เกดนอยในขนาดยาท)ใชในการรกษา ไดแก คล)นไส, อาเจยน, มนงง

Overdose: stupor, ataxia, euphoria

ใชสาหรบบรรเทาอาการไอแหงๆท)ไมมเสมหะ

- ขนาดยาสง หลอดลมหดตว, ภาวะความดนโลหตต )า (เน)องจากกระตนการหล )งของ histamine)

Noscapine - Opium alkaloid, no other opioid effects on CNS

• Suppresses cough center

• An antihistamine

• Anticholinergic effect

II. Non-narcotic antitussives

** มขอเสยเร)องการเพ)มความหนดของ mucus

ระวงการใชรวมกบแอลกอฮอล, ยากดระบบประสาทสวนกลาง

• Anticholinergic effect

II. Non-narcotic antitussives

• Peripherally acting antitussive

• a long chain polyglycol derivative chemically related

to procaine

- Suppresses cough reflex

(inhibits voltage-gated Na+ channels action potential

•••• อาการขางเคยง: เกดนอยในขนาดยาท)ใชในการรกษา- nausea, vomiting, constipation, headache,

vertigo, hypersensitivity

Uses: อาการไอแหงๆท)คอนขางรนแรง (พบการเกด tachyphylaxis)

(inhibits voltage-gated Na+ channels action potential

afferent nerve conduction to medulla)

Expectorants (ยาขบเสมหะ)

Mechanism of action:

ออกฤทธ1กระตนตวรบในกระเพาะอาหาร ทาใหม gastropulmonary

vagal reflex ซ)งไปทาใหคดหล )งน8าและของเหลวมากข8 น (guaifenesin, ammonium chloride, potassium iodide)

ออกฤทธ1กระตนท) bronchial glands และ secretory mucosa cells

โดยตรง (terpin hydrate, potassium iodide)

Clinical uses : ใชรกษาอาการไอในผท)มอาการไอแบบมเสมหะ โดยอาจใชเปนยาเด)ยว หรอผสมกบยากดการไอ หรอยาขยายหลอดลม

Side effects:

Guaifenesin (glyceryl guaicolate)

- อาการขางเคยงนอย ท)พบไดแก คล)นไส อาเจยน ลดการเกาะกลมกนของเกลดเลอด

Ammonium chloride

Expectorants (ยาขบเสมหะ)

Ammonium chloride

- ในขนาดยาสง metabolic acidosis, mental confusion, hypoK+

- หามใชในผปวยโรคตบ ซ)งอาจมการสะสมของ ammonium

จนเกดพษ และหามใชในผปวยโรคไต

- คล)นไส อาเจยน ระคายเคองกระเพาะอาหาร

Side effects:Potassium iodide

•••• Long-term high dose ทาใหเกดพษจาก iodide เรยกวา iodism และมการกดการทางานของตอมไทรอยด

Expectorants (ยาขบเสมหะ)

•••• ใจส )น, ผ)นคน, ตอมน8าลายโต, ทองเสย, metallic taste, คล)นไส อาเจยน

iodism และมการกดการทางานของตอมไทรอยด

•••• หามใชในหญงมครรภ, ผเปนโรคไต, ภาวะ hyperthyroidism

Terpin hydrate

•••• กดการหายใจ งวงนอน การเคล)อนไหวผดปกต ทองผก ปสสาวะค )ง

Mechanism of action:

ออกฤทธ1ทาใหโมเลกลของเสมหะซ)งเปน mucopolysaccharides

แตกออกเปนทอนเลกลง ทาใหเสมหะมความเหนยวหนดนอยลง และถกขบออกโดยการไอไดงายข8 น

Mucolytics (ยาละลายเสมหะ)

Acetylcysteine, Carbocysteine,

Methylcysteine

Bromhexine, Ambroxol

Enzymes: Deoxyribonuclease, trypsin, chymotrysin

Bromhexine

Side effects: คล)นไส, เวยนศรษะ, มนงง

•••• ออกฤทธ1โดยการเพ)ม lysosomal activity ทาใหเอนไซมท)ยอยโมเลกลของเสมหะถกหล )งออกมามากข8 น

Ambroxol

• Metabolite of bromhexine

•••• ออกฤทธ1เหมอน bromhexine และมฤทธ1กระตนใหมการสรางสารลดแรงตงผวมากข8 นดวย ทาใหผนงหลอดลมไมแฟบขณะท)หายใจออก และชวยลดการยดเกาะของ mucus กบผนงของทอหลอดลมดวย

Side effects:

ถาใหยาในขนาดสง โดยเฉพาะอยางย)งการใหยาในรปของยาสดดม อาจทาใหเกดภาวะหลอดลมตบตว จงตองระวงในผปวยโรค

Acetylcysteine, Carbocysteine, Methylcysteine

กลม sulfhydryl ท)อยในโครงสรางของยา ไปทาลาย disulfide

bonds ในโมเลกลของเสมหะ

ดม อาจทาใหเกดภาวะหลอดลมตบตว จงตองระวงในผปวยโรคหด

การใชยาบอยๆทาใหเกดการระคายเคองตอเย)อเมอกทาใหปากอกเสบ, เย)อจมกอกเสบ, กลองเสยงอกเสบและหลอดลมอกเสบ

ระวงการใชในผปวยหอบหด, หญงต8งครรภ, ใหนมบตร, ผสงอาย, ผท)มปญหาเก)ยวกบการหายใจ

ANTIHISTAMINES

H1-antihistaminesH1-antihistamines

HistamineHistamine

เปนสารส)อท)สาคญชนดหน)งของรางกาย ถกสรางและปลอยออกมาจากเซลลหลายชนด ไดแก basophils, mast cells, platelets, lymphocytes และ histaminergic neurons

Receptor subtypes Distribution

H1 Smooth muscle,H1 Smooth muscle,endothelium, brain

H2 Gastric mucosa, cardiac muscle, brain

H3 Presynaptic: brain, myentericplexus

H4 Bone marrow, peripheral hematopoietic cells

(จาก Maintz L & Novak N. Am J Clin Nutr. 2007; 5: 1185-96)

H1-antihistamines

First-generation H1-antihistamines

Second-generation H1-antihistamines

(Classic, กลมด8งเดม)

ยาตาน histamine ท)มฤทธ1อ)นๆ

(Newer, กลมใหม)

Ketotifen

Alkylamines:BrompheniramineChlorpheniramineTriprolidine

Ethanolamines: Dimenhydrinate Diphenhydramine

DoxylamineEthylenediamines: Antazoline Tripelennamine

Common component of cold medication

Used to treat

Lipophilic

Cross BBB

Half-life 4-6 hr

TripelennaminePyrilamine

Phenothiazines:PromethazineTrimepazine

Piperazines: Cyclizine Meclizine

HydroxyzinePiperidine:

Cyproheptadine

Marked sedationUsed to treatmotion sickness

Alkylamines: Acrivastine

Piperazines: Cetirizine

Levocetirizine

Lipophobicity, not cross BBB

ไมทาใหงวงนอน, long duration of action Half-life 8-24 hr

Major

Mild sedating effects

Levocetirizine

Piperidines: Loratadine

Desloratadine

Terfenadine

Fexofenadine

Astemizole

MizolastineRupatadine

metabolized by liver

Histamine H1-receptor

blockers

All-H1Antihistamine

1st generation

non-specific, non-selective

Cyproheptadine

Cholinergic(muscarinic)

receptor

Serotoninreceptor

Histamine-H1receptor

กระตนความอยากอาหาร

ปากแหง น8ามกแหง สายตาพรา ปสสาวะค )ง

αααα-Adrenergicreceptor

Reversible

competitive

binding

Postural

hypotension

Reflex

tachycardia

Others

งวงนอน มนงง

Side effects of H1-antihistamines

•••• ผลตอระบบประสาทสวนกลางมกพบในยากลมด8งเดม ไดแก อาการงวงซม มนงง มเสยงในห (tinnitus) , ลา, สายตาพรามว, ส )น >>> หลกเล)ยงการทางานเก)ยวกบเคร)องจกรหรอขบรถ

•••• ผลตอทางเดนอาหาร พบไดบอยในยากลม ethylenediamines

คล)นไส อาเจยน แนนทอง ทองผกหรอทองเสยคล)นไส อาเจยน แนนทอง ทองผกหรอทองเสยCyproheptadine มฤทธ1กระตนความอยากอาหาร

• Anticholinergic effect มกพบในยากลมด8งเดม ไดแก ปากแหง คอแหง ตาพรา ปสสาวะลาบาก

•••• อาจกอกาเนดทารกวรป (teratogenic) เชน hydroxyzine,

fexofenadine

Clinical uses of HClinical uses of H11--antihistaminesantihistamines

ใชรกษาภาวะภมแพตางๆ เย)อจมกอกเสบ ลมพษ ผวหนงอกเสบออกผ)น ลดอาการคน แตไมมขอบงใชในการรกษาโรคหอบหด

ใชกบโรคหวด: ฤทธ1 ชวยบรรเทาอาการใชกบโรคหวด: ฤทธ1 anticholinergic ชวยบรรเทาอาการน8ามกไหล และทาใหเย)อบทางเดนหายใจแหงได

ปองกนอาการเมารถเมาเรอ - ยาท)นยมใชคอ dimenhydrinate

1. Antihistamine --- Transquilizers, Hypnotics,Antidepressants, Alcohol

2. Terfenadine Astemizole

Ketoconazole,

Erythromycin,

grapefruit juice,

liver disease

Active metabolitesCYP3A4

CARDIAC TOXICITYCARDIAC TOXICITYQT prolongationTorsades de points

Erythromycin, liver disease

ยาในกลม 2nd gen. หลายตวเชน Desloratadine, fexofenadine, cetirizine

เปนพษตอหวใจ ถาระดบยาเพ)มข8 นจากการใชยารวมกบยาท)ยบย8ง CYP3A4

และ P-glycoprotein

ยาตาน histamine ท)มฤทธ1อ)นๆ

KetotifenKetotifen

เปน antihistamine ท)มฤทธ1เปน mast cell และ basophil stabilizing agents ดวย

1. Conjunctivitis

Clinical uses1. Conjunctivitis

2. Urticaria (โรคลมพษตางๆ) 3. หอบหด (ใชปองกน)

Side effectsคลายกบ classic H1- antihistamine และทาใหน8าหนกตวเพ)มได

DECONGESTANTS

(Nasal)Decongestants

คอยาท)ชวยบรรเทาอาการคดจมก (Nasal congestion,

stuffy nose) ซ)งเปนอาการปกตของหวดหรอการเกดภมแพ อาการคดจมกเปนผลมาจากเย)อบชองจมกมการบวม decongestants ชวยทาใหหลอดเลอดท)ไปเล8 ยงเย)อบน8นมdecongestants ชวยทาใหหลอดเลอดท)ไปเล8 ยงเย)อบน8นมการหดตว ทาใหบรรเทาอาการคดจมกได

Types of decongestants

•••• Systemic decongestants

Ex. Ephedrine

Phenylephrine

Pseudoephedrine

•••• Topical decongestantsTopical decongestants

Ex. Ephedrine

Phenylephrine

Epinephrine

Nephazoline

Tetrahydrozoline

Xylometazoline

Oxymetazoline

Mechanism of action

กลไกการออกฤทธ1หลกคอยาออกฤทธ1เปน sympathomimeticdrugs• กระตนระบบประสาท sympathetic ท) α-adrenergic receptors โดยตรงเชน epinephrine, phenylephrine, xylometazoline, oxymetazoline

• ทาใหมการหล )งของ norepinephrine ออกมามากข8 น เชน ephedrine

ทาใหลดการบวม (ขยายตว) ของเสนเลอดท)มาเล8 ยงท)เย)อบจมก สามารถลดอาการคดจมกได

Clinical uses

Profuse discharge from nose

Allergic rhinitis

ใชเพ)อบรรเทาอาการบวมของเย)อบจมก ในโรคตอไปน8 :

Post nasal drip

Common cold

Sinusitis

Rhinitis

Post nasal drip

Side effects

อาการขางเคยงมกพบจากการใช systemic decongestants ซ)งสวนมากเปนผลมาจากการกระตนระบบประสาทสวนกลาง อาการขางเคยงท)พบไดแก

กระวนกระวาย กระสบกระสายนอนไมหลบคล)นไส อาเจยนใจส )น หวใจเตนเรวใจส )น หวใจเตนเรวปสสาวะลาบากเพ)มความดนโลหต

อาการขางเคยงของ topical decongestants ไดแก Rebound nasal congestionอาการแสบระคายเคองเย)อบจมกเย)อบจมกแหงหรอเปนแผล

(Nasal) Decongestants

มกใชรวมกบยาอ)น เชน antihistamine

ขอดของ topical decongestants คออาการขางเคยงนอย เพราะใหผลเปน local effect และยาสามารถออกฤทธ1ได อยางรวดเรว

ขอควรระวงขอควรระวงผลการกระตนระบบประสาทจะมมากข8 นเม)อมการใช decongestant

รวมกบยา sympathomimetic drugs อ)นเชน dopamine, terbutaline, isoproterenol

การใช systemic decongestant รวมกบยากลม monoamine oxidase

inhibitor (MAOI) อาจทาใหเกดภาวะความดนโลหตสงอยางรนแรง อนตรายถงชวตได