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ANTIFÚNGICOS Y NEONATOLOGÍA
Dra. Alejandra Sandoval Comité Consultivo de Infecciones Neonatales
SOCHINF 18 y 19 de abril 2016
II CURSO INFECCIONES NEONATALES
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DIRECTRIZ DE LA PRESENTACIÓN: Relevancia de las IFI. Características del RN. Familias de antifúngicos: Antifúngicos en neonatología y dosis recomendada. Profilaxis antifúngica.
Resumen
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Incidencia 1,5-3,5/1000 RN.
Causa importante morbimortalidad prematuros <1500 g.
Sepsis tardía: <1500 g. 2-5%. <1000 g. 4-16%. <750 g. 20%.
Mortalidad atribuible 25-55%.
Trastornos neurodesarrollo 57% (PC, ceguera, hipoacusia, déficit cognitivo y LPV).
Otras secuelas: DPC, ROP.
Oeser C. Clin Microbiol Infect. 2014 Sep;20(9):936-41 Infante-López ME. Rev Iberoam Micol. 2009 Mar 31;26(1):56-61
Kelly MS. Clin Perinatol. 2015 Mar;42(1):105-17 Cleminson J. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850
Ericson J.
RELEVANCIA DE LAS IFI EN NEONATOLOGÍA
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Candida albicans. Norte de Europa, USA y Canadá: Candida glabrata. Sur Europa, Asia y América del Sur: C. parapsilosis. C. parapsilosis y C. krusei: menos virulentas. C. albicans, C. tropicalis y C. Glabrata: más virulentas.
C. krusei: pacientes con inmunodeficiencia severa y exposición previa a un azoles.
Kullberg BJ. N Engl J Med. 2015 Oct 8;373(15):1445-56.
PATÓGENO
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HUÉSPED: MODIFICABLES
NPT
VM
CVC
MANOS
CATÉTER UMBILICAL
MEDICAMENTOS:
ATB Cefalosporinas 3G Anti H2 Corticoides
Kullberg BJ. N Engl J Med. 2015 Oct 8;373(15):1445-56 Kelly MS. Clin Perinatol. 2015 Mar;42(1):105-17
Austin N. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:38-52
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- Suceptibilidad genética (toll-like, interferón-γ, desbalance interleuquinas): hasta 19 veces más.
-RNPT y/o de bajo peso: PIEL
Barrera GI Inmunidad innata y adquirida
- Translocación tracto GI: ECN, gastrosquisis, perforación intestinal espontánea y cirugía abdominal previa.
Kullberg BJ. N Engl J Med. 2015 Oct 8;373(15):1445-56 Kelly MS. Clin Perinatol. 2015 Mar;42(1):105-17
Austin N. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:38-52
HUÉSPED: NO MODIFICABLES
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Kullberg BJ. N Engl J Med. 2015 Oct 8;373(15):1445-56.
endocarditis
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Hope W. J Infect Dis. 2008 Jan 1;197(1):163-71
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> VEC y agua corporal total.
Disminución afinidad de fármaco a proteínas.
< concentración plasmática albúmina.
> concentración sérica de fármaco libre.
> capacidad atravesar membranas.
Aumento penetración a SNC
Mayor disponibilidad de fármaco libre (< unión proteína)
Barreras inmaduras y mas permeables en neonatos
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No combinar datos eficacia en adultos con estudios bien diseñados FK en RN. RNPT evidencia clínica o microbiológica de candidiasis: enfermedad diseminada. Epidemiología local: guía empírica. Predisposición compromiso SNC: difícil diagnóstico, silente, lesiones focales a nivel de meninges. Ningún antifúngico aprobado por FDA para neonatos.
Hope W. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jun;54(6):2633-7 Austin N. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:38-52
Manzoni P. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Sep;100(5):F454-9
PRINCIPIOS DE LA TERAPIA
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MECANISMO DE ACCIÓN DEL ANTIFÚNGICO (AF)
Fungicidas ANFOTERICINA B DEOXICOLATO ANFOTERICINA FORMULACIÓN LIPÍDICA EQUINOCANDINAS
Fungiestático Fluconazol SOLO en RN con candidasis urinaria. completar tratamiento en paciente estable candida sensible
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C. parapsilosis: >R a Caspofungina C. krusei: R a Fluconazol C. Guillermondii: I-R Fluconazol C. Glabrata: I-R Fluconazol C. lusitaniae: R Anfotericina
Cuenca-Estrella M. Rev Esp Quimioter 2010;23(4):169-176
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Toxicidad
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Fluconazol Voriconazol Posaconazol: no niños ni neonatos
AZOLES
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Excelente perfil de seguridad. Eficaz > 90% de los aislamientos de Candida.
Baja unión a proteínas, excelente llegada LCR y se elimina, casi sin cambios en orina. Fungiestático para Candida.
AUC mínimo de 400 mg * h/L para tratamiento eficaz. Efectos adversos sólo evaluados en profilaxis. Parece seguro en RNPT.
FLUCONAZOL
Turner K. Curr Med Chem. 2012;19(27):4617-20 Piper L. Pediatr Infect Dis J. 2011 May;30(5):375-8
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Primeros 90 días de vida, <30 semanas:
-Dosis 12 mg/kg/d, exposición eficaz (AUC >400 mg * h/L y un AUC/CIM> 50 para cepas Candida con CIM <8 mg/ml) > 90% pacientes. Graves: AUC >400 mg * h/L.
-T½ prolongada (30-50 hrs), niveles séricos después día 5 de tratamiento: Dosis de Carga (25 mg/kg) para AUC el 2 día.
FLUCONAZOL
Turner K. Curr Med Chem. 2012;19(27):4617-20 Piper L. Pediatr Infect Dis J. 2011 May;30(5):375-8
Wade. KC. Pediatr Infect Dis J.2009 Aug; 28 (8): 7171-23
Concentraciones subterapéuticas pueden
contribuir a elevada morbimortalidad.
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Pediatr Infect Dis J. 2009 August ; 28(8): 717–723
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Anfotericina B: Penetra SNC, LCR variable (RNPT 27 sem 40% aprox.).
Respuesta clínica: 75% en RN. Sin estudios RCT. Útil en candiduria. Bien tolerado RN. Menor riesgo toxicidad nefrotoxicidad e hipokalemia.
Anfotericina liposomal, Anfotericina complejo liposomal. Eficacia similar. Respuesta clínica: aprox. 80%.
Penetra SNC, no LCR. No útil en ITU. Menor toxicidad renal.
POLIENOS
Ascher SB. Pediatr Infect Dis J. 2012 May;31(5):439-43 Pappas PG. Clin Infect Dis. 2016 Feb 15;62(4):e1-e50
Pediatr Drugs 2007;9:311-21
Pocos datos FK/FD, antiguos.
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Ascher S. Pediatr Infect Dis J 2012;31: 439–443
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Penetración variable en SNC y riñón
Limitaciones de estudio retrospectivo Reconsiderar su uso en RN
Ascher S. Pediatr Infect Dis J 2012;31: 439–443
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Anidulafungina: sólo case report. Caspofungina Micafungina
Equinocandinas
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ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2009, p. 869–875
CASPOFUNGINA
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ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2009, p. 869–875
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Penetra el biofilm. Metabolismo hepático, por vía citocromo P450, pero principalmente por vía extra citocromo P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C, CYP3A4). Vía eliminación: fecal. 1.000 g. ~ 1,7 veces mayor clearance que niños 2-8 años y ~ 2,6 veces la de los adultos y niños de 9 a 17 años.
Menor unión a proteínas plasmáticas en más pequeños.
MICAFUNGINA
Ascher S. Expert Opin Drug Saf. 2011 Mar;10(2):281-6 Heresi G. Pediatr Infect Dis J 2006;25: 1110–1115
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Requiere dosis más elevadas: -Basadas en peso para lograr AUC con exposiciones sistémicas comparables a adultos.
-Para concentraciones de fármaco eficaces para penetrar SNC (mayoría compartimentos): meningoencefalitis hematógena.
Manzoni P. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Sep;100(5):F454-9 Ascher S. Expert Opin Drug Saf. 2011 Mar;10(2):281-6
Hope W. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jun;54(6):2633-7
MICAFUNGINA
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Desconocimiento a cerca de: seguridad a largo plazo. Excelente perfil de seguridad en adultos, pero carece de grandes estudios en lactantes. Recientes ensayos de seguridad y farmacocinética en los bebés pueden ayudar a guiar la dosificación óptima.
MICAFUNGINA
Ascher S. Expert Opin Drug Saf. 2011 Mar;10(2):281-6.
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Pediatr Infect Dis J 2006;25: 1110–1115
1,7-2,6 veces mayor Cl P <0,0167
AUC 0-24: 166,5 mg · h/l (modelo conejo)
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Hope W. J Infect Dis. 2008 Jan 1;197(1):163-71
AUC 0-24: 166,5 mg · h/l (modelo conejo)
-reducción de casi máxima carga fúngica cerebral.
-Penetra SNC.
-Trata meningoencefalitis.
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Hope W. J Infect Dis. 2008 Jan 1;197(1):163-71
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ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2633–2637
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ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2633–2637
RN 10 mg/kg: CIM/AUC 1.332. CIM: 0,007-0,0625 mg/l. Menor número neonatos objetivo farmacodinámico con CIM de 0,125 mg/l. Logro objetivo farmacodinámico: 99,56%.
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MICAFUNGINA
Benajmin DK. Clin Pharmacol Ther. 2010 Jan;87(1):93-9
Dosis alta RN-RNPT bien tolerado y proporciona exposición sistémica que proporciona la cobertura de meningoencefalitis. Se requieren más estudios para determinar eficacia y duración óptima del tratamiento. Escasez de seguridad, FK, dosificación e información sobre eficacia de otros antifúngicos, la micafungina en neonatos es una opción de tratamiento viable en el tratamiento de las IFI.
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Resumen Antifúngicos
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PROFILAXIS ANTIFÚNGICA
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Países: América del Norte, Europa, Corea e India últimos 15 años.
RCT aleatorios o cuasialeatorios, 1690 niños (<1500 g.) Buena calidad.
10 estudios, 1370 niños comparación profilaxis sistémica vs sin fármaco ó placebo. Fluconazol: Dosis: 3-6 mg/kg/dosis (ev u vo) 2 veces/semana.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850.
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Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850.
RR 0.43, 95% CI 0.31 to 0.59
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Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850.
RR 0.79, 95% CI 0.61 to 1.02
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No hubo diferencia significativa en:
RDSM, deterioro neurológico motriz y/o sensorial (16 meses).
Seguimiento a largo plazo (8 -10 años) en 45% de los niños que sobreviven.
ECN, DBP, ROP, Estadía hospitalaria y aparición de resistencia.
Datos limitados: reacciones adversas.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850.
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Nistatina y Miconazol Ventajas: vía oral, actúa a nivel entérico Disminuye la carga de Candida en el intestino y la probabilidad de la translocación en el torrente sanguíneo. Desventajas: no absorbible, por lo tanto no activa en prevenir diseminación sistémica (CVC, piel, etc). Dosis Nistatina: 1ml cada 8 horas (100.000 U/ml). Miconazol: 15 mg cada 8 horas (gel).
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Sep;100(5):F454-9
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Ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios. Profilaxis oral/tópico versus placebo o ningún fármaco. Profilaxis oral/tópico versus profilaxis sistémica. Profilaxis oral/tópico versus otro medicamento oral/tópico.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.
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1800 pacientes 3 nistatina 1 miconazol
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.
RR 0.20 (95% CI 0.14 to 0.27)
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1800 pctes. 3 nistatina 1 miconazol
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.
RR 0.87 (95% CI 0.72 to 1.05)
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No hubo diferencia significativa en:
ECN, DBP, ROP, Estadía hospitalaria.
No informadas reacciones adversas ni datos sobre el desarrollo neurológico a largo plazo. Sin información sobre morbilidades asociadas.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.
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Ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios. Profilaxis oral/tópico versus placebo o ningún fármaco. Profilaxis oral/tópico versus profilaxis sistémica: sin resultados sig. (nistatina y fluconazol). Profilaxis oral/tópico versus otro medicamento oral/tópico: no hay estudios.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.
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Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Sep;100(5):F454-9
A-I <1000 g
B-II <1500 g
Austin N. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:38-52
<1000 g., incidencia <2%: + CVC+ uso cefalosporinas 3G: profilaxis fluconazol BII. Miconazol profiláctico: DII
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Amplio espectro: Aspergillosis, Candidemia, Scedosporium, Fusarium.
Factores que afectan la eliminación del fármaco: -Edad -Polimorfismos del citocromo P450 y 2C19 (principal vía eliminación). -Función hepática e interacciones entre medicamentos.
Niveles mejor respuesta tratamiento y sobrevida: ≥ 1mcg/ml.
Aumento de los eventos adversos: > 5-6 mcg/ml.
Medir niveles luego de 5 días de tratamiento.
AI en tratamiento de Aspergillosis invasora.
VORICONAZOL
Doby EH. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):632-5
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Dosis 8mg/kg/dosis cada 12 hrs. para dosis terapéuticas. Aprobado FDA Importante monitorización terapéutica y seguimiento niveles. Mortalidad significativas AI: 2 antifúngicos activos hasta alcanzar niveles óptimos con voriconazol. Sin datos del comportamiento FK vía oral.
VORICONAZOL
Doby EH. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):632-5 Neely M. Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):27-36
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Doby EH. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):632-5
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RN asumir Candidiasis diseminada y compromiso de SNC, aunque sea ITU…hasta no demostrar lo contrario. Iniciar tratamiento empírico con fungicida hasta descartar focos de diseminación. Si se descarta diseminación y sólo ITU: fluconazol excelente alternativa. Considerar no llegada de foco renal: equinocandinas y Anfo lip. Micafungina mayor cantidad estudios neonatos, dosis más elevadas.
Lecciones para la casa y para poner en práctica
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Profilaxis fluconazol grado evidencia fuerte uso en <1000g., incidencia >5-10%. Muchos datos de seguimiento a largo plazo y eventos adversos. Profilaxis nistatina <1500g, sin datos a largo plazo ND y eventos adversos. Voriconazol sólo para AI en neonatos.
Lecciones para la casa y para poner en práctica
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