ANTIDIABETICOSEl 8% de población adulta costarricense tiene diabetes, y la prevalencia va a tender a aumentar en la

medida que la incidencia de la obesidad también aumente.Hasta 1995 solo había insulinas, sulfunilureas y metformina, pero a partir de 1995 se tienen 7 grupos

terapéuticos nuevos.Están aquellos agentes que tienen que ver con secreción de insulina, por lo tanto se les llama

secretagogos: Sulfunilureas Meglitinides

Los que actúan en la sensibilidad a la insulina son: Biguadinas: básicamente Metformina Tiazolinedonas

Otros dos agentes que son: Inhibidores de α-glucosidasa Inhibidores de DPP IV (Dipeptilpeptidasa IV)

A pesar de que siempre que se habla de diabetes se piensa en resistencia a la insulina, la resistencia a la insulina es un fenómeno temprano, y esto llega en un momento determinado a un punto máximo pero luego se queda estable

El componente que fluctúa a través del tiempo y que progresa tiene que ver con el fallo a la célula beta. En el momento del diagnostico se estima que la célula beta esta aproximadamente a un 50% de su funcionamiento basal provocan un hiperinsulinismo, y en la evolución natural de la diabetes este 50% tiende a progresar y a fallar, por eso es que eventualmente la gran mayoría de los diabéticos van a terminar requiriendo insulina, aun siendo diabético tipo 2.

Dentro de los medicamentos se tienen los que mejoran la resistencia a insulina, por lo tanto la secreción de insulina para compensar esta resistencia va a ser menor. Por otro lado se tienen los agentes que actúan sobre los niveles de insulina, que son básicamente los secretagogos.

Mecanismo de secreción de insulina

La glucosa va a entrar a la célula beta del páncreas a través de los GLUT-2 a favor de gradiente de concentracion; la expresión de estos transportadores no va a depender de insulina sino que se expresan de forma constitutiva. Cada vez que se come, se da una hiperglicemia postprandial, y esta glucosa entra a favor de gradiente de concentración y se metaboliza a través de la glicolisis para generar ATP, entonces la relación ATP/ADP aumenta y esto es una señal para el cierre del canal de K+ATP dependiente. Al bloquear el movimiento normal de K+ del intracelular al extracelular, va a aumentar la concentración del K+ intracelular y la electronegatividad de la membrana celular disminuye (despolariza) y por lo tanto la célula se despolariza. Una vez que se despolariza la célula se abren canales de Ca+

voltaje dependientes y entra Ca+, lo cual favorece la migración de los lisosomas que contienen insulina hacia la membrana celular, dándose la liberación de insulina. Esto lo que se da normalmente.

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Además, hay que recordar que cada vez que se come se van a dar dos picos de secreción de insulina: Pico de secreción temprano: por la liberación de los lisosomas que están más próximos de la membrana

celular. Se da en los primeros 5- 15 minutos luego de comer. Pico de secreción tardío: de los lisosomas que están un poco más profundos en la célula. Se produce entre

30-60 min después de comer. Hay una serie de vías de señalización por medio de acetil colina y colesistoquinina que puren producir

liberación de insulina pero lo que a asquirido mayor relievancia es el péptido similar al glucagón 1. Este puede activar la protein quinasa a y provocar liberación de insulina

Hasta el momento no se ha generado ninguna terapia que restaure estos picos de secreción de insulina.

SULFUNILUREAS

Es el grupo terapéutico oral más viejo que existe.

Mecanismo de acciónEl canal K+ATP dependiente tiene dos subunidades: la Kir 6,2 y la SUR-1 (receptor de sulfunilureas).

Evidentemente las sulfunilureas llegan, actúan sobre el SUR, cierran el canal K+ y por lo tanto despolariza la célula, aumenta ca intracel porque se da la entrada de este y favorece la secreción de insulina. El problema es que la activación del SUR se va a llevar a cabo independientemente de cómo este la vía de la entrada de la glucosa y su glicolisis. Entonces independientemente de los niveles de glucosa se va a despolarizar la célula y liberara insulina. Por esto, el efecto adverso mas frecuente de la sulfunilureas es la hipoglicemia. Aun con niveles de glucosa bajos, la sulfunilurea va a actuar y va a producir la despolarización. Entonces, el mecanismo se basa en la acción sobre el SUR-1.

Hay que tener varias consideraciones. El receptor SUR-1 no se localiza únicamente en la célula beta del páncreas, sino que esta expresado en diferentes tejidos:

Miocardio: al aumentar los niveles de K intracel tiene un efecto antiarricmogenico Musculo liso vascular: en el caso de las arterias coronarias la acción sobre este receptor produce

vasoconstricción. Desde el punto de vista practico, la respuesta un miocardio normal ante la isquemia es la vasodilatación a esto se le llama condicionamiento cardiaco, y las sulfunilureas impiden esa vasodilatación por lo que puede emporar en alguna medida la isquemia miocárdica la cual es un problema inherente al diabietico. Sin embargo, parte de la génesis de las arritmias se relaciona con hipokalemia intracelular, y si el medicamento actúa bloqueando el canal de K+ y aumentando los niveles intracelulares de K+, teóricamente tiene un efecto protector desde el punto de vista de arritmias.

Cerebro: no se ha identificado repercusiones clara de la despolarización del canal de K+ ATP dependiente. Otros efectos: mejoran la resistencia a la insulina pero es minimo

Ya que se tienen diferentes localizaciones de este receptor, no todas las sulfunilureas van a ser iguales. Algunos van a tener mayor especificidad de tejido y otros con distinta afinidad. Lo que se busca son medicamentos que sean

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mas específicos y con menos afinidad por el receptor (para que se quede menos tiempo pegado al receptor y tener menos riesgo de hipoglicemia).

Las sulfunilureas, al igual que todos los antidiabéticos orales, son para DM-2. Todas las sulfunilureas lo que hacen es secretar insulina.

Van a haber dos grandes grupos de sulfunilureas: Primera generación. Segunda generación.

Primera generación Aparecieron en la década de los 40, y se utilizaron como hasta los 70. Tenia 100% excreción renal. M

Básicamente había dos agentes en este grupo: tolbutamida y clorpropamida. Tolbutamida

Prácticamente ya no se consigue. El problema es que en los 70s apareció un estudio que asocio el uso de tolbutamida con riesgo cardiovascular, y entonces a partir de ahí el uso de tolbutamida cayo. El mecanismo para explicar este resultado tiene que ver con la vasodilatación inducida por isquemia (recondiconamiento cardiaco), que se bloquea con la tolbutamida.

Tiene una vida media muy corta de 6 horas, que requería administrarse hasta 3 veces/día.

ClorpropamidaTodavía se consigue en algunos lugares. Fue el agente que se utilizo de manera mas extensa hasta hace

20 años.Uno de los problemas de la clorpropamida es su vida media sumamente prolongada de 72h. La ventaja

es que se puede administrar 1 vez/día, lo malo es que si producía hipoglicemia, esta podría durar hasta varias semanas. Era muy problemático en algunas poblaciones muy susceptibles como los adultos mayores.

El otro problema es que produce secreción inadecuada de ADH, que no es un efecto inusual pero tampoco es muy frecuente. Era una ventaja en aquellos pacientes que padecen diabetes insípida y DM-2, siendo el único agente que trata las dos condiciones. Pero por otro lado, en un paciente que no tiene diabetes insípida esto se vuelve deletéreo, porque va a llevar a hiponatremia y a edemas. El mecanismo es igual al de célula beta, pero el estimulo promueve la secreción de los gránulos de vasopresina en las neuronas hipofisiarias.

Además, cuando interactúa con alcohol da flushing.

Segunda generaciónSon los que se utilizan hoy en día. Son cuatro agentes. Todos comparten que tienen mayormente excreción renal (50-85%), por lo tanto

esto agentes se pueden utilizar hasta un limite máximo de 2mg/dL creatinina, a niveles mayores no se debe utilizar porque la respuesta se vuelve poco predecible, y puede empezar a presentar hipoglicemias mas severas.

GlibenclamidaEs el más utilizado. En la literatura norteamericana se encuentra como gliburide. Es el menos selectivo por el lecho pancreático. La afinidad por el receptor es mucho mayor para la

glibenclamida. Es el que más produce hipoglicemia, con una tasa de 7%/año (7% de los pacientes que usan

glibenclamida en cada año están haciendo hipoglicemias).Desde el punto de cardiovascular, tiene mayor riesgo, pero es cuestionable. Hay diferentes meta-análisis,

en los que, dentro de la sulfunilureas, la glibenclamida es la que se asocia más a Síndrome coronario agudo e IAM sin mortalidad cardiovascular. Un estudio muy reconocido del Reino Unido, demostró que a

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pesar de que la glibenclamida disminuye la hemoglobina glicosilada, pero no produce una diferencia en el riesgo cardiovascular, lo cual es contradictorio porque si se esta mejorando el control glicemico debería observarse cierta tendencia hacia disminuir riesgo cardiovascular. Podría ser que la sulfunilurea este neutralizando el efecto que se gana de reducir la hemoglobina glicosilada. Produce mas de peso porque es muy anabolico

GlicazidaEs muy similar a la glibenclamida, eventualmente no tienen mayores diferencias. La glicazida en estudios in-vitro, tiene ciertas propiedades hemobiologicas: inhibir la agregación

plaquetaria y favorecer fibrinólisis. En la practica, estos efectos hemobiologicos no se traducen en disminución de eventos cardiovasculares; hay un estudio muy grande, publicado el año pasado, de glicazida contra otros agentes, que demuestra que no reduce los eventos cardiovasculares.

La tasa de hipoglicemia probablemente sea de 1%/año. Es menos afin pero mas especifico. No produce hiperinsulinemia por lo que es el q menos aumenta de peso

GlimepirideTienen propiedades diferentes a la glibenclamida. Son los más selectivos para el lecho pancreático. Se supone que glimepiride es el que puede tener cierto efecto sobre sensibilidad periférica a la insulina,

aunque esto se ha demostrado únicamente en animales de experimentación y no en humanos. No produce reducción de eventos cardiovasculares.

La tasa de hipoglicemia probablemente sea de 1%/año.

GlipizinaSe parece mucho a glibenclamida.

Efectos secundarios Obesidad Hipoglicemia

Otros efectos secundariosSon muy raros: Colestasis. Dermatitis. Anemia hemolítica. Trombocitopenia. Agranulocitosis: asociado prácticamente a todas las sulfunilureas. Secreción inadecuada de ADH. Flushing asociado a alcohol.

Falla terapéuticaSe refiere al porcentaje de pacientes, sea desde un principio o secundariamente, que no responden al

fármaco.

Falla terapéutica primariaAproximadamente de 20%. Son los pacientes que desde el principio no responden al medicamento. Esto

puede suceder debido a: Mutaciones del receptor SUR: no es muy frecuente. Fallo en célula beta: porque la diabetes esta muy avanzada y no hay casi células beta. Glucotoxicidad: ocurre que cuando el paciente esta muy hiperglicemico, pueda que no responda a

sulfunilureas inicialmente. Hay que reducir la glicemia, disminuir un poco la glucotoxicidad y en ese momento introducir las sulfunilureas.

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Clorpropamida

Falla terapéutica secundariaAproximadamente de 5-10% por año de uso. Esto se da por la progresión de la enfermedad. Cada vez que la célula beta se va dañando, en un

momento determinado no va a responder a sulfunilureas. En un estudio que se comparando con metformina y glitazonas, las sulfunilureas son las que producen agotamiento pancreático de forma más rápida.

SULFUNILUREAS

Cardiovascular Lípidos Ganancia de peso Glicemia

Ninguno ha demostrado factor protector

NeutrosNo producen cambio en el perfil de lípidos

AumentoFavorecen secreción de insulina, que es

anabólica

A medida que se reduce la glicemia

disminuyen las complicaciones

microvasculares

Agotamiento pancreáticoCada vez que la célula beta secreta insulina lo hace junto con amilina. La amilina se deposita en el tejido

pancreático como amiloide pancreático. El problema es que el amiloide es una señal de apoptosis de célula beta.

Evidentemente con el uso de sulfunilureas va a haber mayor secreción de insulina, mayor secreción de amilina y mayores depósitos de amiloide pancreático. Esto va a estimular apoptosis de las células adyacentes, entonces las que quedan se ven forzadas a producir mas insulina y se repite el ciclo hasta que se produce el daño de célula beta. Precisamente por esto las sulfunilureas es el grupo terapéutico que más produce agotamiento pancreático entre a 8 y 10 años.

MEGLITINIDES

Son usados como secretagogos, pues favorecen la secreción de insulina. Realmente son muy similares.Estos agentes lo que hacen es actuar sobre un receptor en el mismo canal de K+ATP dependiente, que no

es el SUR no es en el mismo citio en este receptor, pero que produce los mismos efectos que las sulfunilureas, con un par de diferencias.

La vida media plasmática y efecto terapéutico de las metiglinides es mucho más corto de 1 hora por lo que hay q administrarla 3 veces al dia, lo cual se traduce en menos riesgo de hipoglicemia. En caso de que halla una hipoglicemia seria más fácil de manejar, más corta y menos severa. También, si el paciente se salta una comida simplemente no se la toma para evitar hipoglicemia. Sin embargo, la desventaja de una vida media corta es que se administra mas seguido, antes de cada comida. Necesita de comida para secretar insulina por lo que produce menos hipoglicemia.

Son metabolizado por dif CYP.Inicio de acción mas rápido por lo que las hipoglicemia es menos frecuente menos fuerte y por menos

tiemporPermite ser usado en ptes con IR con creat de hasta 2Son medicamentos mas caros y no han mostrado mejoriasSon tres: repaglinide, nateglinide y mitiglinide.

Repaglinide Actúa sobre el mismo receptor aunque un sitio diferente. Puede tener más de un sitio de acción.

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Requiere en alguna medida que halla pequeños niveles de glucosa para que actúe, por lo tanto el riesgo de producción de hipoglicemias sigue siendo menor que con las sulfunilureas.

Este grupo terapéutico se esta estudiando en la prevención de diabetes, para ver si de alguna medida preserva la vida de la célula beta. Teóricamente, estimula menos la producción de insulina que lleva a menos producción de amiloide.

Nateglinide Derivado de la fenilalanina. Produce un bloqueo mas rápido del canal de K+ATP dependiente. Mínima secreción de insulina en estados de ayuno. Metabolismo a través de 2C9 y 3A4.

A pesar de que estos dos medicamentos salieron al mercado mundial hace más de 10 años, no han

significado mayor cambio en el manejo de la diabetes. Esto se debe a que las meglitinides son muchísimo mas caros que las sulfunilureas, la mayoría de las personas no tienen un horario tan variable como para que estos se vuelvan una ventaja. Por lo tanto, tal vez corresponde a menos del 1% de las prescripciones para diabetes en todo el mundo.

Ventajas Inicio de acción más rápido y de menor duración. Severidad de las hipoglicemias es menor. Vida media corta: ventaja en la reducción de las hipoglicemias. Desventaja en el cumplimiento, pues

tendría que tomarse inmediatamente antes de cada comida. Metabolismo hepático: esto le da cierta ventaja con respecto a las sulfunilureas, como opción en algunos

pacientes con insuficiencia renal pero hasta 2-3 de creatinina.

BIGUANIDAS

A pesar de que la biguanidas está catalogadas en el grupo de sensibilizadores de insulina, la biguanidas no son sensibilizadores puros, pues su mecanismo de acción es otro.

Dentro de las biguanidas, históricamente existió la fentormina, que se retiro en los años 60. Por lo tanto, lo que se tiene disponible desde hace más de 40 años es metformina.

La metformina es el agente mas utilizado a nivel mundial. Es la terapia base para DM-2. Ninguno de los agentes nuevos ha demostrado ser superiores a la metformina.

Mecanismo de acciónSu mecanismo de acción principal es a través de la inhibición de la gluconeogenesis hepática. Lo que

pasa es que esta gluconeogenesis hepática no se suprime en DM-2 en los estados postprandiales, como debería suprimirse en una persona sana. Estos agentes actúan a este nivel y suprimen esas glicemias postprandiales. La inhibición de la gluconeogenesis se hace por varios mecanismos:

El sustrato principal de la gluconeogenesis es el lactato, y va a bloquear la conversión hepática de lactato a piruvato, si hay daño renal no se va a eliminar el lactato por lo tanto se ve aumentando el riesgo de producir acidosis lactica (por eso se retiro la fentormina del mercado).

A nivel del hepatocito reduce los niveles de ATP, lo que aumenta la activación de la piruvato quinasa, favoreciendo la degradación de la PEP-piruvato hacia piruvato lo que inhibe gloconeogenesis.

Además, favorece la conversión de piruvato hacia alanina.

Por todas estas vías, se esta disminuyendo la disponibilidad de piruvato para utilizar como sustrato de la gluconeogénesis. Todos estos procesos se dan en el hepatocito y esto también elimina el ciclo de Krebs ahí por lo que no hay energia

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El mecanismo de acción molecular no esta bien identificado, pero se sabe que su sitio de acción es mitocondrial disminuyendo los niveles de AMPc intracelular, por medio de la inhibición de la fosforilacion oxidativa.

Los efectos finales que se van a ver son: Mejorar la utilización periférica de la glucosa, a través de la actividad del receptor de insulina. Mejoría de la utilización intestinal de glucosa: en animales, sobretodo en ratas, ha demostrado reducir la

utilización intestinal de glucosa, porque se ha visto que parte de metformina se acumula en la pared intestinal de estas ratas.

Retarda la absorción intestinal de glucosa. Puede favorecer la secreción de insulina en la medida en que reduzca la glucotoxicidad sobre la célula

beta.Esto hace q al reducir hiperglicemia evita glucotoxicidad

Farmacocinética No sufren metabolismo hepático. Prácticamente todo se elimina a través del riñón. Biodisponibilidad 50-60%. Se reduce en presencia de comida sin embargo para mejorar la tolerancia se

da con comida

BeneficiosVan más allá del control glicemico: Perfil de lípidos: ↓ LDL 10-15%, ↓ triglicéridos 10-20% y ↑ HDL. Buen efecto cardiovascular. Produce perdida de peso (efecto adverso): los pacientes pierden de 2-3 kg cuando están con metformina.

Esta se da tanto por la reducción de grasa visceral como de grasa subcutánea. En la medida que halla perdida de peso se va a reducir la insulinemia. Sin embargo, más bien es un efecto adverso, eso quiere decir que no se produce en todas las personas que la utilizan. Metformina es un antidiabético, no un medicamento para manejo de obesidad.

Reducción de oxidación de ácidos grasos libres. Disminuye el inhibidor del activador del plasminogeno tisular (PAI-1) y aumenta la actividad del

plasminogeno tisular (tPA): favorece un estado fibrinolitico, anticuagulante. Se cree que la perdida de peso es porque tienen un efecto supresor del aetito a nivel hipotalamico

Parte de la perdida de peso, se produce porque hay cierto efecto supresor de apetito. Hay algunas personas que asocian la perdida de peso con los efectos adversos gastrointestinales, sobretodo nauseas y diarrea, y además produce sabor metálico; la persona termina comiendo menos. En conclusión, la explicación para la perdida de peso es por un mecanismo mixto.

Entonces, la combinación de beneficios desde el punto de vista lipidico, de la pérdida de peso y de la parte de coagulación, ha llevado a que la metformina sea el único agente que ha demostrado reducción de eventos cardiovasculares. Básicamente, es por esto que en todos los algoritmos de tratamiento de DM-2, metformina se encuentra como terapia de base, y por eso es el agente mas ampliamente utilizado a nivel mundial.

Efectos adversos

GastrointestinalesEl 30% de los pacientes. Van a tener: Nauseas. Diarreas. Flatulencias. Distensión abdominal.

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Sabor metalicoNo produce hipoglicemia

Estos están relacionados a la acumulación de metformina en la pared intestinal.Del 30% de los pacientes que tienen estos efectos adversos, solo 5% no lo toleran del todo. El otro 25%

eventualmente se acostumbra. Hay formas de mejorar la tolerancia. Hay una formulación de metformina, que es de liberación

prolongada, que mejora un poco la tolerancia, pero no quita los efectos adversos; se conoce como XR.Aunque los efectos gastrointestinales son los más comunes, no son los más graves.

Acidosis lácticaEs lo mas grave, porque las personas que la desarrollan por uso de metformina, tienen una mortalidad

del 50%, pero por dicha la tasa es baja 3:100 000 personas/año.Para evitarla, se usan una serie de criterios para escoger adecuadamente al paciente. Se ha demostrado

que 90-95% de los que hacen acidosis láctica, es porque tenía alguna contraindicación para el uso de metformina. Si se selecciona bien al paciente el riesgo es muy muy bajo

Ventajas No produce hipoglicemia, y en general todos los sensibilizadores. La célula beta del páncreas se

preserva, y si disminuyen los niveles de glucosa se secreta menos insulina.

Contraindicaciones Creatinina > 1,4 en hombres o > 1,3 en mujeres: son niveles discretamente elevados. No se debe a que la

excreción renal tienda a acumular metformina, el problema es con el acido láctico. Al bloquear el uso del lactato para gluconeogenesis, la única vía de eliminación del lactato va a ser a través del riñón; con disfunciones renales leves, el lactato empieza a acumularse.Todas las otras contraindicaciones están en relación a aquellas condiciones que favorezcan la producción de acido láctico:

Cualquier condición donde halla glicolisis anaerobia: todo lo que lleve a hipoxia y/o hipoperfusion tisular y que por lo tanto aumente procuccion de acido lactico.

o Por ejemplo, si el paciente es asmático intermitente leve con crisis 1 vez/año, se puede utilizar, pero se le quita en el momento de una crisis severa; situación diferente seria si el paciente es un EPOC oxigeno dependiente.

o No es lo mismo tener una obstrucción de una arteria coronaria, donde la hipoperfusion es en un sitio muy localizado, contra la obstrucción de la arteria femoral proximal, donde la hipoperfusion es de toda la extremidad inferior.

Insuficiencia hepática: porque no va a tener donde metabolizar el lactato Cualquier condición q lleve a acidosis

Si se seleccionan bien estos criterios, el riesgo de acidosis láctica se vuelve mínimo.

IndicacionesSe ha autorizado metformina para muchas indicaciones: DM-2: la única condición aprobada. Los demás son usos inadecuados pero que si funcionan aunq no se ha

demostrado nada como tal. Poliquistosis: solo aumenta la inducción de ovulación x lo que aumenta la probabilidad de embarazo. No

mejora el hiperandrogenismo. Disminuye la resistencia a la insulina, disminuye hiperinsulinemia Prevención de DM: principalmente lo que se hace es retardar la aparición de diabetes, porque en el

momento en que se suspende el fármaco vuelve a aparecer la diabetes. Obesidad: mas bien la pérdida de peso es un efecto adverso de estos medicamentos, en todo caso usar

otros fármacos para esto.

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Síndrome metabólico: si es síndrome metabólico normoglicemico no tiene absolutamente ninguna indicación.

Tiene muchas otras indicaciones, en las cuales no ha demostrado mayor cosa.

TIAZOLIDINEDIONAS (TZD) O GLITAZONAS

Troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona. Están disponibles comercialmente los últimos 2. La troglitazona se retiro del mercado mundial en 1999.

Mecanismo de acción: Actúan sobre el receptores PPAR = Receptor (Rc) proliferador de activación de peroxisomas, en ratas se vio que

aumentaban la proliferación de peroxisoma. Tenemos 3 subtipos de este Rc:1. PPAR Alfa (localizado en hígado) 2. PPAR Gamma (se expresa predominantemente en tejido graso y en mucho menor grado en el tejido muchular) tiene que ver en el metabolismo lipidico

3. PPAR Delta (se expresa constitutivamente en casi todos los tejidos)

PPAR gamma es el sitio donde van a actuar las glicazonas, van a actuar como ligandos de este Rc, este es un Rc nuclear y lo que vamos a tener es que las glicazonas actuan en este Rc, cuando se unen se dimerizan con el Rc X de ácido retinoico (RXR), y activan el elemento de respuesta PPAR (PPRE) y se favorece o se inhibe la activación de diferentes genes, predominantemente en el tejido graso.

A nivel hepático produce mnor producción de triglicéridosEn el musculo esquelético la activación aumenta la captura de glucosa porque aumenta la activaicon de glut 4Si los Rcs están localizados en el tejido graso, como es que obtenemos mayor sensibilidad a la insulina? Hace que el adipocito se haga mas maduro por lo que aumenta la sensibilidad a la insulina se refiere a mejor captación de glucosa por tejidos periféricos, el músculo es el sitio periférico que capta mayor glucosa. Entonces como pasamos de grasa a músculo? Si el Rc está expresado predominantemente en la grasa, como es que el efecto final es en el músculo? Básicamente lo que hacen esos Rcs a nivel de tejido graso es que modulan la expresión de genes que tienen que ver con la diferenciación del adipocito y con el metabolismo de la grasa. Se ha vista que el tejido adiposo produce ácidos grasos libres que llegan al músculo y producen resistencia a la insulna. Parte del problema que vamos a tener con el tejido adiposo en las pesonas obesas es que este tejido adiposo se vuelve mas inmaduro, menos diferenciado y por lo tanto se vuelve resistente a la acción de diferentes hormonas, incluso a la misma insulina que tiene un efecto antilipolítico.Al volverse resistente, este adipocito secreta más ácidos grasos libres que llegan al músculo y van a inhibir la captura de glucosa por parte del músculo. Este grupo terapéutico lo que va a hacer es favorecer la diferenciación del adipocito y por lo tanto menor liberación de estos ácidos grasos libres, entonces si ud tiene menor cantidad de ácidos grasos libres que van hacia el músculo, el músculo va a tender a capturar más glucosa. Por otro lado, tiene que ver con una hormona que produce el tejido adiposo, aumentan la secreción de la adiponectina, es una hormona que sensibiliza a la insulina, entonces típicamente los pacientes con DM tipo2 más bien tienen niveles bajos de adiponectina, entonces al tener niveles bajos favorece resistencia, si ud aumenta los niveles de adiponectina más bien favorece la sensibilidad, disminuye la resistencia.

Un fármaco que actua a nivel de tejido graso hace que uamente la adiponectina y que se de una disminución de acidos grasos lo que permite que el musculo sea mas sensible a la insulina y meta mas glucosa

Después de la acción sobre los ácidos grasos libres, después de favorecer la secreción de adiponectina, los efectos finales que uno ve en los pacientes es:

1. Aumentan la traslocación de GLUT 4 en la membrana del músculo, favorece la entrada de glucosa al

tejido muscular.2. Inhibe gluconeogenesis

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3. Las personasdiabeticas tienen neveles bajos de adiponectinas por lo que tienen poca sensibilidad a la insulin por lo que si esta aumenta mejora la sensibilidada a la insulina

4. Aumenta adipocitos, los hace más maduros, más diferenciados5. Inhibe lipólisis y por lo tanto inhibe la lipotoxicidad6. Produce menos ateroesclerosis en la teoria

Los ácidos grasos libres también pueden actuar a nivel de la célula beta del páncreas e inhibir la secreción de insulina.

Siendo este mecanismo de acción, qué tan rápido es el efecto de las glitazonas? Es lento, efectos pueden durar hasta 3 meses en aparecer.Cuando este grupo de medicamentos salió en 1997, se creó toda una expectativa porque era el primer grupo terapéutico diferente para diabetes, venía con mecanismo de acción diferente y traía una serie de promesas por una serie de efectos que iban más allá de la secreción de insulina y la resistencia a la insulina, entonces se pensaba que podía tener diferentes efectos a nivel de hepatocito, de músculo esquelético, tejido adiposo y músculo liso vascular, por ejemplo, a nivel hepático podía tener efecto sobre el metabolismo de lipoproteínas, a nivel de músculo esquelético favorecía el catabolismo de los ácidos grasos y favorecía la captura de glucosa, en tejido adiposo se vio que no solo diferenciaba adipocitos si no que producía menor liberación de citoquinas y por lo tanto menos efecto inflamatorio, se decía también que disminuía los niveles de moléculas de adhesión por lo tanto el estímulo para que haya progresión de aterosclerosis iba a ser menor, se decía que disminuía los niveles de endotelina que es un factor vasoconstrictor, entonces todo esto teóricamente se iba a traducir en reducción de eventos cardiovasculares. Sin embargo en el 2006 salió el primer estudio que decía que la pioglitazona tendía a reducir levemento los eventos cardiovasculares sin llegar a ser estadísticamente significativo, en el 2007 salió un metanálisis de rosiglitazona (Avandia) en el New England Journal of Medicine donde mostraba la asociación de rosiglitazona con un poco más de riesgo de mortalidad cardiovascular, mortalidad y eventos cardiovasculares.

Pioglitazona y rosiglitazona son los dos agentes con los que disponemos hoy en día, a pesar de ser el mismo grupo terapéutico comparten propiedades diferentes:

Pioglitazona NO es selectivo para PPAR gamma, tienen ciertos efectos en el PPAR alfa. Disminuye trigliceridosRosiglitazona (avandia) SI es más selectivo para PPAR gamma y no actúa sobre PPAR alfa

PPAR alfa es el Rc donde actúan los fibratos (hipolipemiante) entoces realmente la pioglitazona comparte ciertas propiedades con fibratos, por ejemplo desde el punto de vista de perfil lipídico hacen una gran diferencia:

Desde el punto de vista LDL: Pioglitazona es neutro y rosiglitazona aumenta 15% los niveles de LDL = aumenta riesgo cardiovascular. La gente creía que el LDL que aumentaba era un LDL más grande y menos denso y por lo tanto menos aterogénico, esa era la teoría.Desde el punto de vista HDL: Pioglitazona produce un aumento del 10% y rosiglitazona aumenta 5% los niveles de HDL.Desde el punto de vista de Triglicéridos: pioglitazona disminuye TG y rosiglitazona se mantiene neutro.

Pioglitazona RosiglitazonaLDL Neutro Aumenta 15%HDL Aumento 10% Aumenta 5%Triglicéridos Disminuye 20% Neutro

Por lo general se absorben bien VO, los alimentos no interfieren.Tienen un extenso metabolismo hepático (CYP2C8, 3A4), pero no tienen ninguna interacción medicamentosa, no son inductores enzimáticos.

Efectos adversos: Los 3 (Troglitazona, Pioglitazona y Rosiglitazona) han sido asociados con casos de Hepatitis aguda

fulminante. Troglitazona se retiró del mercado mundial por un riesgo inaceptable de hepatitis, el riesgo

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con pio y rosi es muchísimo menor pero siempre existe. Durante el primer año de uso hay que estar monitorizando transaminasas cada 2 a 3 meses, si las transaminasas aumentan por arriba de 3 veces el valor basal del paciente hay que suspender el fármaco. Si no lo hizo durante el primer año no lo va a hacer.

Edemas: uno de los problemas es que produce retención hídrica, tiende a producir edemas, entonces no debe utilizarse en pacientes con ICC, los pacientes con clases funcionales III o IV no deben utilizar glitazonas. Se ha visto que los pacientes que más edema hacen, lleva a aumentar entre 10-12 kilos, es la combinación de glitazonas más insulina, en la mayor parte del mundo se ve contraindicado la combinación con insulina. Pueden insucir ICC aun en pacientes sin cardiopatía de base

Aumento de peso: al producir un adipocito más maduro llega a producir redistribución de la grasa corporal, las personas aumentan entre 2 y 3 kilogramos de peso con el uso de estos agentes. Desde el punto de vista de obesidad abdominal o de grasa visceral tiende a bajar un poco y lo cambia a producción de grasa subcutánea (baja un poquito de panza y lo deposita en las caderas), la grasa subcutánea es metablicamente menos activa que la grasa visceral, entonces estamos mejorando la resistencia a la insulina en ese sentido.

Alteracion PFH sin llegar a ser hepatitis Más frecuente: Cefalea, Mialgias, IVRS, Problemas odontológicos inespecíficos

Contraindicaciones: NYHA III-IV

Qué pasa con la parte cardiovascular?Estudios demostraron que el riesgo cardiovascular de rosiglitazona era neutro, no que era peor como el metanálisis del 2007 y a principios de este año hace un par de meses, en junio se publicó un estudio prospectivo bien diseñado para ver riesgo cardiovascular de rosiglitazona y mostró que comparado con placebo es exactamente igual desde el punto de vista cardiovascular, entonces ni mejora ni empeora. Hoy en día se considera que EL RIESGO CARDIOVASCULAR DE ROSIGLITAZONA ES PRACTICAMENTE NEUTRO. Lo que pasó fue muy mal manejo de prensa en el 2007.

Con pioglitazona la cosa es diferente, en el 2006 mostraba que la tendencia era reducción, era mejor si llegaba a ser estadísticamente significativo, en el transcurso del año pasado mostró datos diferentes con respecto a aterosclerosis, son estudios comparativos de pioglitazona contra glimepiride (sulfonilurea) mostró que desde el punto de vista de aterosclerosis con pioglitazona tiende a haber cierta estabilización de la placa aterosclerótica mientras que con glimepiride hay progresión de la placa aterosclerótica, este mecanismo teórico de la pioglitazona aparentemente si tiene cierto efecto en producir que no haya empeoramiento de la aterosclerosis. En cambio las sulfonilureas si producen empeoramiento de la aterosclerosis. Disminución de hasta un 10% de enfermedad cardiovascular.

Además de eso empezaron a salir otros reportes de efectos adversos, insuficiencia cardíaca ya sabiamos, ya se había mencionado, los pacientes con clases funcionales III y IV, por eso está contraindicado, incluso en pacientes sin factores de riesgo cardiovascular, sin cardiopatía estructural, también puede producir insuficiencia cardíaca nada más que es muy raro. La mayoría de veces son descompensaciones de pacientes que ya venían con IC.

Fracturas: Se ha visto que el hueso expresa PPAR gamma, lo que no sabemos es que hace el PPAR gamma a nivel del hueso. Se ha visto que los pacientes que toman glitazonas tienen mayor riesgo de fracturas especialmente en extremidades, a nivel distal tanto en manos como en pies, se producen más en mujeres que en hombres, y estos sitios de fractura no son sitios clásicos asociados usualmente a osteoporosis como dedos taso o carpo. No sabemos cual es el mecanismo.

Sin embargo no todo es malo con las glitazonas. Es el UNICO GRUPO TERAPEUTICO QUE HA DEMOSTRADO PRESERVACION DE LAS CELULAS BETA = menor agotamiento pancreático. Estudio Record compara rosiglitazona, contra metformina, contra glibenclamida, Qué porcentaje de los pacientes falla más rápidamente al control con monoterapia. El grupo que falla más rápidamente son las sulfonilureas, el segundo es la metformina y el grupo que falla menos es la rosiglitazona. En alguna

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medida preserva la célula beta y lo que ha demostrado es que el control glicémico se vuelve muy estable a través dle tiempo.

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASASu mecanismo de acción es en tracto gastrointestinal. Al igual que las meglitinides, realmente no ha tendido a cambiar gran cosa en el tratamiento de la diabetes.

Tres agentes: Acarbosa, Miglitosl, Voglibosa. En el país tenemos Acarbosa.Lo que hacen como el nombre lo dice, inhiben un grupo enzimático que se llama alfa glucosidasa lo que hace es que se da mas lento, lo que pasa con las alfa glucosidasas es que cada vez que nosotros comemos carbohidratos, a través de diferentes enzimas pancreáticas por ejemplo la amilasa pancreática y otras enzimas que degradan los casrbohidratos pasamos de polisacáridos a oligosacáridos, estos oligosacáridos tienen que ser degradados a monosacáridos y disacaridos para poder ser absorbidos, este paso de los oligosacáridos a monosacáridos o disacáridos se produce por un complejo enzimático que se llama alfa glucosidasa, dentro de estas tenemos maltasas, sucrasas, dextrinasas, glucoamilasa, amilasa pancréatica, y estas alfa glucosidasas se localizan en duodeno y en parte alta de yeyuno. Entonces si nosotros inhibimos la acción de estas enzimas los carbohidratos se quedan en forma de oligosacáridos y por lo tanto se absorben más lentamente, estos fármacos actúan en glicemias postprandiales disminuyendolas y para que logren funcionar por lo menos el 40% de la dieta debe consistir en carbohidratos y usualmente uno limita el consumo de carbohidratos al paciente diabético a un 50-55% entonces solo funciona para el que come mucho carbohidrato y no se cuida mucho. El paciente no pierde peso, porque ENLENTECE, no inhibe la absorción, a medida que se expone intestino distal a los oligosacáridos se estimula la expresión de las alfa glucosidasas a ese nivel entonces al final de cuentas lo carbohidratos terminan absorbiendose entonces el paciente no aumenta de peso pero tampoco pierde peso, es practicamente neutro.

Si los carbohidratos quedan más tiempo en TGI, bacterias fermentan esos carbohidratos y lleva a flatulencias y eventualmente diarrea osmotica. Entonces el paciente se da cuenta que comiendo exceso de carbohidratos y con esos medicamentos le da eso, entonces lo que hace es quitar carbohidratos entonces si restringe carbohidratos para qué toma el medicamento, como que no hace mucha lógica, no. Obviamente si reduce los carbohidratos va a reducir la glicemia, bajan los picos de insulina no van a ser tan altos y esto favorece que el paciente no aumente de peso.

La acarbosa tiene una estructura similar a los oligosacáridos por lo que hace es inhibir competitivamente la alfa glucosidasa con los oligosacáridos, entonces hay que dar el medicamento cada vez que coma, dado que es ahí donde sería efectiva la inhibición.

Entonces al disminuir la glicemia y lipemia postprandial puede que disminuyan un poco los triglicéridos, y así pareciera que disminuye el riesgo cardiovascular, pero esto no está probado en estudios, solo la acarbosa en un estudio pequeño, mal diseñado, mal hecho donde los pacientes además eran pre diabéticos.

La absorción es muy baja, el efecto prácticamente es tópico a nivel gastrointestinal, Acarbosa un 2%, Viglibosa un 3-5% y Miglitol un poquito más. Lo que va a pasar es que las bacterias las pueden degradar y generar metabolitos que si se absorben más y estos productos de degradación al absorberse y entrar en la circulación entero-hepática pueden producir elevación de transaminasas como efecto adverso.

Acarbosa y Viglibosa tienen estudios en el retardo en la aparición de la diabetes y como les decía efectivo solo se consume 40% de la dieta en carbohidratos complejos, son muy mal tolerados, igual que Meglitinidas. Es menos efectivo que modificación de estilos de vida

Efectos adversos Flatulencias Distención abdominal Diarrea

INHIBIDORES DE LA DPP-IV

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El grupo terapéutico más nuevo de los orales son los inhibidores de la DPP-IV (dipeptidilpeptidasa IV), aparecen en el 2006, estuvimos involucrados en el estudio en CR. Vino a cambiar cosas desde el punto de vista fisiopatológico de la enfermedad, dado que siempre antes se enfocaba en el concepto de resistencia a la insulina.

Si se le hace una curva de tolerancia de glucosa a un paciente diabético vemos que maneja niveles post prandiales de glicemia mucho más altos que un paciente normal. El problema está con glucagón.

Una persona no diabética en el estado post prandial inmediato suprime la secreción de glucagón, lo cual es necesaria para producir inhibición de la gluconeogénesis hepática (lo vimos con Metformina) y además es fundamental para que no haya glucogenolísis en el hepatocito. En DM tipo 2 no se suprimen los niveles de glucagón (queda igual) por lo que los niveles de glicemia se elevan aún más. El efecto incretina está disminuido en un paciente diabético tipo 2 en comparación con una persona normal. A qué se refiere este efecto incretina? Si doy 200mg/dL de glucosa a algunos VO y a otros vía IV ¿quien produce más insulina? ORAL, xq? Por el efecto incretina. Su nombre viene de increased, cuando se da glucosa oral, algún factor liberado a nivel gastrointestinal favorece la secreción de insulina, de hecho el 80% de la secresion de insulina se da por este paso por el TGI. Se ha visto que los dos factores predominantes que aumentan los niveles de insulina cuando se da glucosa VO son el GLP-1 (Péptido Similar al Glucagón) y GIP (Péptido Insulinotrófico dependiente de Glucosa, antiguo Péptido Inhibidor Gástrico), estos 2 agentes tienen receptores en la célula beta pancreática acoplados a una proteína Gs, entonces cuando estos actúan en el receptor aumentan AC, AMPc, PKA y es esta la que estimula la exocitosis de los gránulos de insulina, produciendo secreción de insulina en presencia de glucosa. Llamativamente, cuando nosotros actuamos en este Rc para que haya exocitosis de insulina, tiene que haber glucosa, por más acción de GLP-1, GIP si no hay niveles adecuado de glucosa no va a haber secreción de insulina, entonces a diferencia de las sulfonilureas no va a haber riesgo de hipoglicemias. No es secretagogo porque sus efectos van más allá. El GLP-1 y el GIP producen saciedad a nivel de SNC y producen enlentecimiento del vaciamiento gástrico, disminuyendo así la glicemia postprandial y así puede disminuir de peso. Además vimos que suprimen niveles de glucagón, evitando producción hepática de glucosa.

El problema de las incretinas es que su vida media plasmática es de 2-3 minutos, entonces usarlos desde el punto de vista farmacológico es muy difícil, habría que tener una bomba de infusión. Para usarlos hay 2 estrategias que se basan en que la enzima encargada de degradar GLP-1 y GIP es la DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV), entonces o bloqueamos la enzima para que no degrade las sustancias y que sus niveles sean altos o utilizamos un análogo sintético que sea resistente a la acción de esta enzima.

Entonces GLP-1 actúa en célula beta por medio de receptor ligado a proteína Gs, efectos insulinotróficos favorece la secreción de insulinas que son dependiente de glucosa y aparentemente en modelos animales favorece la proliferación de células beta, teóricamente a largo plazo se puede traducir en regeneración de células beta y se podría modificar la progresión natural de la diabetes, pero es teoría, no está comprobado. También retarda el vaciamiento gástrico x lo que encentece el metabolismo de CHO además disminuye el apetito, suprime los niveles de glucagón por lo que disminuye gluconeogénesis por lo que todo esto reduce las glucosas postpandriales. Los efectos de perdida del apetito y disminución del met de CHO requiere altas concentraciones de GLP1 por lo que el paciente va a disminuir peso

Si usamos inhibidores de DPP-IV vamos a producir secreción de insulina a diferencia de los análogos, los inhibidores de DPP-IV no tienen efectos significativos a nivel de peso, xq los niveles de GLP-1 y GIP van a estar dentro de los normales, entre comillas, no suprime el apetito más allá de lo normal y no enlentece el vaciamiento gástrico más allá de lo normal.

Uno de los problemas es que el efecto a largo plazo es desconocido, xq la enzima no es específica para GLP-1 ni GIP, por lo que se puede encontrar a largo plazo que haya efectos secundarios peligrosos por dicha inhibición.

Hoy en día hay 3 medicamentos de este grupo. Hasta hace 8 días habían 2 y el 3 acaba de ser aprobado por FDA. Sitagliptina está disponible en Centroamérica, Europa, Costa Rica. Vitagliptina ha sido aprobado únicamente en Europa y Saxagliptina como les digo acaba de ser aprobado por FDA, en CR no está disponible. Porque

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Vitagliptina está aprobado únicamente en Europa y no en Norteamérica? Xq se vio que una especie específica de monos cambió la coloración de la cola, entonces se está investigando!!!!!

Saxagliptina aparentemente no tiene ningún problema aún. Una de las ventajas de este grupo en general es que la tolerancia es muy buena, la tasa de efectos adversos es prácticamente igual que placebo, incluyendo hipoglicemias. Una de las ventajas es que se da de forma oral, entonces se da la el medicamento para inhibir la enzima y no se produce hipoglicemia.la vildagliptina tienen una inhibición irreversible los otros dos son normales.

Al ser glucosa dependiente no va a producir hipoglicemia. Son de administración oral

Si se usa un análogo resistente a la acción de la enzima, que sería un péptido habría que darlo parenteral. Entonces la otra estrategia que existe es utilizar los análogos de GLP-1. Son Exenatide y liraglutideEn estos momentos el único disponible es Exenatide, el cual está disponible en nuestro país. Es un péptido que se saca de la saliva del monstruo de Gila. Cuando se utiliza, resiste la acción de DPP-IV, y se ve que los niveles de GLP-1 y GIP están más arriba de la normalidad, por lo que suprime aún más el apetito y favorece el enlentecimiento del vaciamiento gástrico, por lo que se ha visto que pierde peso, pero como efecto adverso es que si enlentece el vaciamiento gástrico puede provocar nauseas. Los efectos terapéuticos son los mismos: aumenta secreción de insulina, disminuye liberación de glucagón, enlentece vaciamiento gástrico y reduce ingesta alimentos.

Exenatide ha sido estudiado en ratas, perros, monos y chanchos y ha demostrado proliferación de células beta, por lo que tiene potencial muy alto para disminuir la progresión de la enfermedad, pero igual sería muy difícil verlo porque habría que estar haciendo biopsias de páncreas a cada rato.

Está disponible en nuestro país desde hace como 6 meses y se da BID y hay una de liberación prolongada. Hay un segundo análogo que se llama Liraglutide se utiliza una vez al día, pero no ha sido aprobado, tiene una cida mendia meyor porque esta unido a un acido graso que se une a proteínas y aumenta su vida plasmática tiene una alta unión a proteínas y una biodisponibilidad del 55%, pero se demostró que produjo cáncer de tiroides en ratas, con un mecanismo desconocido, pero no se ha reportado nada en humanos, pero por ello no ha sido aprobado todavía. Por lo demás es muy parecido al Exenatide.

Desde el punto de vista cardiovascular y de los otros factores de riesgo, Exenatide es muy llamativo. Se ve que la pérdida de peso es sostenida hasta por 3 años, disminuye transaminasas (tanto ALT como AST) quiere decir que hay cierta mejoría en pacientes con hígado graso. El control glicémico se mantiene estable y desde el punto de vista del perfíl lipídico vemos que disminuye triglicéridos, colesterol total, LDL, aumenta HDL y una muy leve disminución de presión arterial (4mmhg), pero no hay datos concretos de estudios a nivel cardiovascular. La perdida de peso aumenta mientras menos administraciones se tiene que dar osea entre mas larga la vida media mas suprime el apetito.

Básicamente hay 2 problemas: las nauseas dado que un 40% de pacientes las presentan con Exenatide, las cuales mejoran a medida que el paciente utiliza el medicamento. El otro problema es que se asoció a mayor riesgo de pancreatitis, pero la FDA en estudios el año pasado vio que la tasa de pacientes con pancreatitis era la esperable para pacientes con DM tipo 2 entonces no hay un riesgo significativo, por lo que el problema hoy en día es las nauseas. Además se ha visto que entre mas larga la vida del medicamento produce un estimulo contiguo a las células C y esto se ve asociado a carcinoma medilar de tiroides en seres humanos no se ha demostrado pero en ratoas el liraglutide si se vio.

Efectos adversos Nauseas transitorias y leves el uso continuo disminuye las nauseas pero esto hace que se s/s el

medicamento

Entonces las diferencias son:Características Inhibidores DPP IV Análogos GLP-1Ruta administración Oral ParenteralEfecto en peso Neutro Reducen peso

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Efectos adversos Bien tolerados en general Nausea, vómito, anorexiaDosificación OD BID OD-BIDExperiencia Limitada Más extensaCumplimiento Excelente BuenoAlgunas considraciones Poca especificidad de enzima Desconocido

Son bastante caros. Se estudian para pérdida de peso y síndrome metabólico. Pueden alterar la historia natural de la enfermedad pero está por verse. Las formas de depósito producen más pérdida de peso.

Lo que hemos visto hasta ahora:Niveles insulina Hipoglicemia Peso

Sulfonilureas Aumento Si AumentoMeglitinides Aumento Si AumentoMetformina Disminuye No DisminuyeTZD Disminuye mucho No Aumento ()Inhibidores glucosidasa Disminuye o neutro No NeutroInhibidores DPP IV Aumento No Neutro

ANÁLOGOS DE LA AMILINA

La amilina que se produce junto con la insulina realmente no tiene mucha lógica que fisiológicamente se produzca algo que nos provoque daño sino que esta debe cumplir alguna función. La amilina lo que hace es que llega a nivel de SNC y produce una señal de saciedad y también enlentece el vaciamiento gástrico, entonces sí tiene ciertas propiedades similares al GLP-1; pero qué es lo que pasa? Que a veces nosotros comemos y se produce un poco de amilina, ya estamos llenos y no queremos comer. En los diabéticos tipo 1, en el que se pierde el efecto de la célula beta pancreática, se pierde el efecto insulina y se pierde el efecto amilina, y en los diabéticos tipo 2 cuando hacen insuficiencia de célula beta también tienen el efecto amilina.

Entonces, la amilina es una proteína de 37 aa que se produce en la célula beta y está ausente en el tipo 1 e insuficiencia del tipo 2. Además, suprime los niveles de glucagón postprandial, por lo que tiene efectos muy similares a los de las incretinas, excepto el de aumentar la secreción de insulina, pero eso es lo que hace la diferencia con respecto a las incretinas. El problema es que la amilina como tal, tiene una muy baja solubilidad y tiende a precipitar y tiende a agregarse y formar el amiloide pancreático que provoca apoptosis de la célula pancreática. Entonces, ¿cuál es la alternativa farmacológica? ¿Qué podemos hacer? Hacer algo para que no se precipite, si no se precipita no provoca apoptosis. NO ESTIMULA LA LIBERACION DE INSULINA.

Es poco soluble y tienede a agregarse y cuando se agrega produce el amiloide pancreático que cuando se precipita prodice apoptosis en la cel beta del pancreas

PramiprideEs un análogo y lo que hace es una sustitución de la cadena de la amilina, en los aa 28 y 29. Tiene una vida

media corta de 50 min, se elimina por el riñón y produce un nivel pico a los 20 min de haberse inyectado y los niveles bajan en las siguientes 3 horas. Entonces, hay que darla justo antes de cada comida para que ejerza su efecto. Lo novedoso que tiene es que es la primera terapia aprobada para diabéticos tipo 1 que no es insulina desde que se descubrió la insulina en 1921. Es lo único que está aprobado para diabéticos tipo 1. La reposición preprandial junto a insulina en los diabéticos tipo 1 reduce los niveles de glucosa postprandiales, reduce los niveles de hemoglobina glicosilada y el diabético tipo 1 pierde peso. Lógicamente también se puede utilizar en diabéticos tipo 2, pero lo nuevo es que lo podemos utilizar en el diabético tipo 1. El único problema que tiene, y por el cual el medicamento no ha sido más ampliamente utilizado es que no se puede combinar con insulina en la misma amilina. ¿Y un diabético cuántas veces al día se está inyectando? R/ de 3 a 4 durante el día; entonces además tendría que hacer 3 inyecciones más de pramipride, es decir 7 punzadas diarias, entonces eso limita el uso. Y la segunda razón es porque al utilizar el pramipride, el pramipride lo produce la compañía que produce las insulinas y lógicamente tiene un mercadeo gigantesco; este medicamento lo produce una

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compañía que sólo produce pramipride, y esta lo comercializa únicamente en el mercado norteamericano y el aparato de mercadeo es mucho más pequeño entonces el mensaje se lleva menos.

Los otros efectos: retrasa el vaciamiento gástrico y reduce las hiperglicemias postprandiales, produce una señal de saciedad y reduce la ingesta de alimentos a corto plazo y por lo tanto el paciente pierde peso y más bien las ratas con deficiencia de amilina tienden a tener mayor peso. Entonces tiene propiedades como la clase de las incretinas pero no es una incretina.

Pregunta: ¿no podría nada más como darse al almuerzo que es cuando comen más? Teóricamente sí, pero ese tipo de esquema no ha sido estudiado y no sabemos, en el tramipride no sabemos los efectos secundarios.

INSULINASSon de las terapias más ampliamente utilizadas, de las que han venido a revolucionar el tratamiento de la medicina; porque recuerden que antes de 1921 todos los diabéticos tipo 1 se morían, hacían cetoacidosis, no se trataban y en menos de 6 meses estaban muertos. Hoy los diabéticos tipo 1 tienen una vida relativamente normal.

Es la única molécula en medicina que tiene 4 premios Nobel. Cuatro investigadores diferentes trabajando sobre insulina han recibido este premio. Los que la descubrieron en chanchos y perros, hasta cuando pudieron secuenciar los 51 aa de la insulina humana, después cuando lograron hacer la insulina recombinante, ah y cuando lograron extraer ya en grandes cantidades insulinas animales. Han sido investigadores en química, física, biología y medicina que se lo han llevado.

Es muy obvio en diabéticos tipo 1 pero en diabéticos tipo 2 en el momento en que se detecta la enfermedad las células del páncreas están funcionando al 50% nada más, y conforme va progresando la enfermedad la historia natural es que tienda a producir menos insulina. Eventualmente, todos terminan utilizando insulina; 90% de los diabéticos tipo 2 a los 10 años están utilizando insulina.

La insulina tiene dos cadenas peptídicas, una cadena alfa de 21 aa y una cadena beta de 30 aa. Se sintetiza como proinsulina, y tiene una secreción bifásica. Esa secreción difásica se caracteriza por una primera secreción en los primeros 10-15 min después de comer y una secreción tardía que se produce aproximadamente a los 30 – 60 min. El primer pico de secreción de insulina tiene grandes efectos fisiológicos y uno de ellos es suprimir los niveles endógenos de glucagón. Si suprime los niveles endógenos de glucagón entonces lo que hace es disminuir las glicemias postprandiales. Ese es precisamente uno de los primeros defectos que se produce en los diabéticos tipo 2, se pierde ese pico de secreción temprana. Hasta este momento nosotros no tenemos ninguna alternativa farmacológica que nos simule este pico de secreción temprana de insulina, sino que con el tratamiento lo que se hace es estimular el pico de secreción tardío de insulina a los 30-60 min.

La otra diferencia que vamos a tener desde el punto de vista farmacológico con respecto a la secreción endógena, es que recuerden que la secreción endógena al producirse en el páncreas, el páncreas va a secretar directamente a la circulación sanguínea a la vena porta, la vena porta pasa por el hígado y en ese primer paso de metabolismo hepático se aclara el 50% de insulina que se secreta esto va a suprimir la gluconeogeneseie hepatica. Pero eso que se aclara no va a disminuir los efectos periféricos, sino que el efecto principal de esa insulina a nivel del hígado es que va a inhibir la gluconeogénesis y va a suprimir la glucogenolisis, además de los efectos sobre glucagón. Entonces, fisiológicamente es normal e inclusive beneficioso tener niveles más altos en la porta que a nivel sistémico.

Cuando damos insulina farmacológicamente, los niveles de insulina van a ser mayores a nivel sistémico que en la vena porta, y para alcanzar efectos que queremos a nivel hepático vamos a tener que aumentar la dosis de insulina y a nivel de tejido periféricos vamos a tener hipoglicemia por eso. Entonces vean que todavía a pesar de que ya llevamos 88 años de la insulina, todavía nos queda mucho para llegar a hacer un reemplazo fisiológico de insulina.

¿Qué es lo que hace la insulina?

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La insulina a nivel hepático estimula la acción de la glucógeno sintasa así que favorece el depósito de glucógeno, inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cuerpos cetónicos, estimula la degradación de glucógeno (estimula la glicólisis) y además inhibe la glucogenolisis.

En el músculo favorece la translocación del GLUT4 y por lo tanto la captura de glucosa a nivel periférico y va a estimular la acumulación de glucosa en forma de glucógeno a nivel de tejido muscular. Además, recuerden que estimula la actividad ribosómica y la síntesis proteica.

En el tejido graso favorece el depósito de grasa: hay una enzima que se llama la Lipasa intracelular que es la encargada de degradar los triglicéridos del adiposito en ácidos grasos libres. Esta lipasa es sensible a la insulina y es inhibida por insulina. Entonces cuando se tiene resistencia a la insulina a nivel de tejido graso, la insulina no logra inhibir la lipasa como debería, y entonces hay degradación de triglicéridos hacia ácidos grasos libres y estos salen a la circulación y producen resistencia a la insulina y ya no a nivel de tejido graso sino a nivel de tejido muscular. Por lo tanto si usted tiene un diabético tipo 1 que tiene no tiene secreción de insulina, ud no inhibe la lipasa, la lipasa empieza a degradar los triglicéridos hacia ácidos grasos libres, esos llegan al hígado y son el sustrato para producir cuerpos cetónicos, y por lo tanto caen en cetoacidosis diabética.

Tipos de InsulinaEn 1921 se aislo en perros. Inicialmente hasta los 70´s se utilizaban insulinas de extraídas de animales: bovinas que generalmente lo que tienen son 3 aa de diferencia con respecto a la humana y posteriormente se empezó a utilizar insulina porcina que era más similar porque tenía sólo un aminoácido de diferencia. El riesgo con estas insulinas era la producción de anticuerpos antiinsulinas, además de las alergias debido a las técnicas de purificación, estos anticuerpos hacían que se requirieran dosis más altas de insulina para cumplir los requerimientos adecuados. Hoy en día, desde finales de los 70´s lo que existe a nivel mundial es insulina humana recombinante. Ya prácticamente en ningún lugar del mundo se utiliza insulina animal. Esta insulina humana recombinante se produce mediante ARN recombinante en E.coli, entonces es una molécula con los mismo 51 aa de la insulina humana obtenida con técnicas de extracción mucho más purificadas, por lo que no hay mayor problemas.

Lo que va a pasar ahora con respecto a tiempos es que a final de cuentas lo que a nosotros nos interesa es ver el efecto en reducción de glucosa, entonces aquí no vamos a hablar de Tmax ni de tiempo en que se produce la concentración máxima de insulina, no el efecto farmacodinámico sino de el tiempo en que se reduce la concentración de glucosa. Entonces, la idea es que este efecto farmacodinámico tiene un retraso de más o menos 20-40 min con respecto a la cinética, y es lógico ya que la insulina debe actuar sobre su receptor, dar tiempo para hacer la translocación del GLUT y eso lleva tiempo. Entonces, los tiempos que vamos a ver son los tiempos farmacodinámicos, los tiempos con respecto a la glucosa.

Hoy en día, con respecto a la insulina humana, existen únicamente 2 formulaciones: la insulina simple y la insulina NPH (lento y ultralento ya no existen). Una es insulina de acción corta y otra es una insulina de acción intermedia. Cual es la diferencia? Ambos contienen 51 aa y son lo mismo, insulina humana recombinante, la diferencia es que la NPH tiene un buffer que es la PROTAMINA, entonces se llama NPH de neutral protamine hagedorn (neutral porque está buferizada y es con protamina y hagedorn del señor que la inventó); entonces la NPH es la misma insulina simple pero con la diferencia de que está con un buffer que es protamina. La protamina es un péptido que tiene alta cantidad de arginina, la insulina se une a la arginina; lo que pasa es que cuando se inyecta la insulina unida a protamina, a través de diferentes proteasas se rompe el enlace entre la insulina y la protamina y se libera la insulina. Por esto es que funciona como una formulación intermedia, como si fuera una formulación de depósito que va a ir liberando poco a poco a la circulación la sangre.

Tipo Inicio de acción Pico de acion Duración de acciónSimple 30-60 min 2-4 horas 6-8 horasNph 1-2 horas 5-7 horas 13-18 horas

La NPH se usa como una insulina basal y no se usa en relación con las comidas. Se pone en la noche a las 10 pm porque el pico es como a las 5 de la mañana donde muchas hormonas tienden a producir hiperglocemia se le llama efecto de alba.

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La insulina simple utiliza como estabilizador único al Zinc, y el zinc es lo mismo que estabiliza a la insulina en la célula beta del páncreas, es decir que la insulina simple tiene exactamente el mismo buffer que tenemos todos nosotros. ¿Podría alguien hacer alergia a la insulina + zinc? En teoría no debería, en casos extremadamente raros lo podría hacer y probablemente tengan que ver con la técnica de purificación más que por la insulina. En cambio, ¿alguien podría hacer alergia a la NPH?, sí, por la protamina. La protamina le confiera la propiedad a la NPH de ser una insulina lechosa mientras que la simple es de carácter transparente.

Estos son los tiempos farmacodinámicos, una vez que ud inyecta insulina simple, empieza a actuar 30-60 minutos después con un pico de acción que se produce entre 2-4 horas y una duración de entre 6 y 8 horas. La NPH empieza a actuar 1- 2 horas después de haberse inyectado, el pico de acción se da entre 5-7 horas, y la duración de acción es entre 13 y 18 horas.

Es imperdonable no manejar los tiempos de acción de la insulina. Si ud no maneja los tiempos de acción no puede saber cómo usar la insulina, así de sencillo.

Uno de los problemas por lo que hay un retardo en el inicio de acción es que una vez que se inyecta la insulina tiende a formar hexámeros, de los hexámeros tiene todavía que pasar a dímeros, de dímeros a monómeros y como monómeros se pueden absorber, y eso retarda la acción de la insulina. Si tenemos que el inicio de acción es entre 30-60 min después, cuánto tiempo antes habría que administrar la insulina? Media hora antes, para que cuando el paciente coma esté más o menos coincidiendo con el inicio de la acción y el pico de acción se da más o menos 1 hora después, que coincide más o menos con el segundo pico de secreción de insulina.

¿Cuanto tiempo antes de comer tiene que inyectarse la NPH? La NPH es una insulina basal, trata de simular la secreción de insulina basal de todos nosotros y no tiene ninguna relación con comidas.

¿A qué horas se inyecta el NPH? 10 pm. Si se inyecta a las 10pm el pico de acción es a las 5 am, que coincide con el fenómeno del alba, que es el pico de acción de las hormonas contrarreguladoras como cortisol, hormona de crecimiento, que son hiperglicemiantes; es decir que si estoy con hipoglicemia la disminuyen. Si ud se inyecta NPH a las 6 de la tarde hace el pico a la 1 am, ( y nadie está comiendo a la 1 am excepto nosotros!!). Una persona normal no come a esa hora, por lo que no se va a regular esa glicemia.

Evidentemente, cuál es el riesgo de las insulinas:Hipoglicemias.Tienden a aumentar el peso con las insulinas.

ANALOGOS DE LA INSULINAA raíz desde el punto de vista de hipoglicemias con la NPH, y a raíz de tener que estarse inyectando media hora antes surgió el concepto de análogos de insulina, que es lo que empezó a desarrollarse a partir de los 90´s. Un análogo de insulina se define como aquella molécula que en su secuencia de aminoácidos tiene que ser diferente a la molécula de la insulina humana. No puede tener los mismos 51 aminoácidos. El segundo requisito para ser un análogo de insulina es que tiene que unirse al mismo receptor de insulina. Según este concepto, los primeros análogos de insulina que se utilizaron fueron los animales. Entonces, así como hay alergias y autoanticuerpos contra las insulinas animales existe el mismo riesgo con los análogos de insulina. Sin embargo, para efectos prácticos, de todos los análogos esto no es importante. A pesar de que in Vitro puede demostrarse producción de autoanticuerpos estos no se traducen en reducción del efecto de la insulina. Para efectos prácticos estos anticuerpos no tienen ninguna importancia.

Tenemos 2 grupos de análogos:- análogos de acción ultra- rápida- análogos de acción ultra lenta.

Análogos ultrarapido

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El primer análogo de insulina que existió es el Aspart B10, lo que quiere decir es que en la cadena beta en el aminoácido 10 hay una sustitución por aspartato, y lo que se vio es que este aspart b10 tenía afinidad por el receptor de IGF-1 diez veces mayor que la insulina humana. Entonces, si se empieza a estimular este receptor se empieza a estimular proliferación celular, por lo que en ratas producía cáncer de mama. Es decir, este medicamento nunca fue aprobado para su uso en seres humanos, pero fue un precedente para los que hay ahora.

El primero que salió se llama LysPro, y este en los aa 28 y 29 de la cadena beta en los que normalmente tenemos prolina y lysina, en lyspro lo que hace es darle vuelta, solo que se llama lyspro porque es donde actúa. Lyspro tiene una afinidad por el Rc´r de IGF-1 2.5 mayor que el receptor de insulina es de 60-50 %, pero no tanta como el aspart. Esto nos permite alcanzar picos que son de 2 a 3 veces más altos que la insulina humana.

Hay un segundo análogo que se llama la insulina Aspart, (no aspartb10), sino que es el aspartb28, en el aminoácido 28 en vez de una prolina tenemos un aspartato.

Después tenemos un tercer agente que se llama Glulysina que en el aa 3 de la cadena beta mete una lisina en vez de asparaginasa, y en el aa 29 mete un glutamato en vez de licina.

Cuando se inyecta insulin normal se une a zinc y forma un exameno y estos hasta q sean monomeros se demora mucho. Estos análogos lo que hacen es uqe empiean siendo dimeros por lo que al saltarse un paso son mucho mas rapidos.

Ventajas1. La biodisponibilidad es más constante, hay menos variaciones en la absorción. 2. Los tiempos varían: estas moléculas al tener variaciones en los aa 28 o 29, que son esenciales y claves para

formar el hexámero, al tener modificaciones ahí, no se puede formar el hexámero y de una vez están en forma de dímeros. De dímeros pasan a monómeros y de monómeros se absorben. Por eso la absorción es más rápida.

De los análogos ultralentos vamos a tener también 2 medicamentos: Glargina: lo que hace es que igual de los 51 aminoácidos de la insulina humana, uno, en el aa 21 de la cadena alfa sustituye asparaginasa y mete una glicina; y lugeo después del aa 30 de la cadena beta agrega 2 argininas. La “gl” es de la glicina y “argina” es de las argininas, por eso se llama glargina. ¿Qué propiedades le confiere este cambio? Este cambio hace que cambie el punto isoeléctrico a la molécula de insulina y la vuelve ácida, su punto isoeléctrico tiene un pH de alrededor de 4. En el momento en que el paciente se inyecta y se expone esta molécula a un pH de 7.4 la insulina precipita y forma microcristales. Al precipitarse, estos microcristales lentamente se van degradando y van a pasar de hexámeros a dímeros y luego a monómeros. La diferencia con respecto al NPH en este sentido es que estos microcristales no producen un pico a nivel sistémico sino que los niveles son relativamente constantes a travez de 24 horas. ¿Entonces cuál sería el beneficio? No hacen hipoglicemias porque no hace un pico de acción, esa es la ventaja principal. Se inyecta a cualquier hora ya que no depende de los picos. Tiene una acción sobre el IGF-1 es mayor a la insulina humana pero se ha visto que estimula factores de crecimiento vascular, se tiene miedo que produzca cancer. No estimula el receptor de IGF1 sino el receptor vascular. ¿entonces, bajo qué circunstancia clínica en el paciente diabético esto se vuelve relevante? ¿Qué complicación de la diabetes sobreexpresa factor de crecimiento vascular? En la retinopatía; entonces la consideración era con respecto a la retinopatía.

En un estudio que ya salió hace un par de meses descarta ese problema, y se puede usar en pacientes diabéticos aún con retinopatía. A diferencia de la NPH es una solución clara, transparente.

El problema está con la insulina glargina en que estamos hablando información de hace menos de un mes, y el 6 de junio se publica en la revista de diabetes más grande en Europa 4 artículos que hablan de riesgo de insulina glargina y cáncer. ¿Por qué es importante esto? Esto es importante ya que si además de estimular proliferación celular estimula factor de crecimiento vascular se favorece que las células. Un primer estudio demostró, en relación a los análogos ultrarrápidos, que el uso de insulina glargina entre más dosis se utilicen más el riesgo de cáncer. Entre más alta la dosis más se estimula el crecimiento y más riesgo de cáncer, tiene lógica. Un segundo estudio demostró, similar al AsparB10 que el riesgo de cáncer principal era el riesgo de cáncer de mama, y ya el estudio en animales había demostrado que se producía cáncer de mama, nuevamente tiene lógica. Un tercer estudio, que ya no tiene

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mucha lógica, dice que si usted utiliza Glargina sola vrs Glargina combinada con cualquier otra insulina, la glargina sola produce más riesgo de cáncer de mama, y no tiene por qué. Un último estudio habla de que si usted compara glargina contra otros agentes análogos de insulina y contra insulina NPH, esta aumenta el riesgo de cualquier tumor sólido, pero si es insulina NPH sola más bien este riesgo disminuye, y si usa análogos y difásicos ( por ej. Lyspro con Protamina) no hay mayor riesgo.

Otro análogo de acción ultra lenta que existe es uno segundo que se llama Detemir, nosotros sólo tenemos Glargina en el país no tenemos Detemir. Detemir lo que hace es que en el aminoácido 21 de la cadena alfa agrega una glicina en vez de asparaginasa, en el aminoácido 30 de la cadena beta sustituye una glisina por una treonina, pero además agrega un ácido graso, el ácido mirístico en el aminoácido 30. Esto lo que hace es que la insulina Detemir cambie su propiedad y sea más afín a la albúmina. Cuando se inyecta, se liga a la albúmina y esta unión sirve como una formulación de depósito, y en la medida en que la insulina se vaya separando de la albúmina esta ejerce su efecto. Uno de los problemas que va a tener es que es menos potente que el NPH 24-36%, y en segundo lugar su duración de acción es menor que la de la Glargina. Entonces si a la glargina hay que inyectarla una vez al día, el Detemir hay que inyectarlo dos veces al día. Los ácidos grasos se unen a la albúmina y forman una formulación de depósito.

Tipo Inicio de acción Pico de acción Duración de accionLispro 5-15 min 1-2 horas 4-5 horasAspart 5-15 min 1-2 horass 4-5 horasGlulisina 5-15 min 1-2 horas 4-5 horasGlargina 6-8 horas No tiene 24 horasDetermir --- 6-7 horas 12-20 horas mas cerca de 12

Con determir el aumento de peso es menor que con cualquier tipo de insulina

Desde el punto de vista cinético, o más bien glucodinámico, los 3 de acción ultrarrápida tienen exactamente el mismo perfil: Lyspro, aspart y glulisina van a tener el mismo efecto: inicio de acción a los 5-15 min, pico de acción entre 1-2 horas, duración de acción de 4-5 horas. Entonces, ¿cuánto antes de comer hay que inyectarse estos análogos? Inmediatamente porque ya empieza a actuar. La glargina tiene un inicio de acción de 6 -8 horas, no hace pico de acción y dura 24 horas, entonces se inyecta a cualquier hora pero siempre a la misma hora. Detemir hace un pico de acción de 6-7horas, y tiene una duración de 12-20 horas, entonces en algunos pacientes Detemir hay que inyectarlo dos veces al días, entonces casi no hay ventaja con respecto al NPH si no hace pico de acción pero igual hay que inyectarlo 2 veces al día. Igual hay otro estudio en el que se compara Detemir contra insulina NPH, el Detemir por un mecanismo no muy claro, produce un riesgo de aumento de peso mayor menor, aunque igual hace hipoglicemias.

Insulina inhalada

La superficie de apsorcion de los alveolos permite una biodisponibilidad de 30%. Pero cuando se estimula los receptores de IGF1 con insulina lo que produce fibrosis, por lo que disminuia las pruebas de función pulmonar. Se esta haciendo otra que viene con una serie de exipientes diferentes que hace que se de una tasa de apsorcion mayor lo mas importante es que los estudios a 3 y 4 años de seguimiento no ha demostrado cambios significativos en la prueba de función pulmonar.

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