2 Classificação dos Antibióticos, 11
3* Testes de Sensibilidade In Vitro, 17
4 Mecanismos de Ação dos Antimicrobianos, 23
5 Resistência Bacteriana, 3 7
6 Efeitos Adversos dos Antimicrobianos, 53
7 Critérios para o Uso Racional dos Antimicrobianos, 61
8 Uso de Antin1icrobianos em Situações Especiais, 75
9 Uso Profilático dos Antimicrobianos, 117
} Q Penicilinas. Inibidores de Beta-Lactamases, 149
J} Cefalosporinas, 179
15 Rifamicinas, 253
1 7 Lincosamidas, 289
2 Ü Drogas Antifólicas. Sulfonamidas, Sulfonas e Diaminopirimidinas, 319
21 Quinolonas, 343
24 Drogas Antiprotozoárias, 381
Drogas Anti-helmínticas, 425
I
HISTÓRICO
homem e os micróbios partilham uma vida em comum que se perde na som­ bra do tempo, e, certamente, desde a
pré-história, os micróbios provocam doença no homem. Entretanto, as causas destas doen­ ças só começaram a ser descobertas no século XIX, a partir de 1878, graças, sobretudo, aos t rabalhos de Pasteur e Koch, e de seus contem­ porâneos, que demonstraram a origem infec­ ciosa de várias enfermidades do homem e de outros an imais.
Embora só recentemente a natureza in­ fecciosa de muitas doenças tenha sido desco­ berta, a história da humanidade tem mais de 50.000 anos e desde longo tempo o homem utiliza substâncias para combater as infecções. Chineses, hindus, babilônios, sumérios e egíp­ cios empregavam plantas medicinais e seus derivados, e, também, produtos de origem ani­ mal, como a gordura, toucinho, mel, ou de ori­ gem mineral, como o sal de cozinha e sais ou óxidos simples, contendo cobre, antimônio, chumbo e outros.
As primeiras descrições sobre o uso de an­ timicrobianos datam de 3.000 anos, quando os médicos chineses usavam bolores para t ra­ tar tumores inflamatórios e feridas infectadas, e os sumérios recomendavam emplastros com uma mistura de vinho, cerveja, zimbro e amei­ xas. O valo r terapêutico desta última mistura, certamente, era decorrente da ação antimicro­ biana do álcool contido no vinho e na cerveja, e do ácido acético contido no zimbro. Já o va­ lor dos bolores, possivelmente, devia-se à ação
produzidos pelos fungos neles e absolutamente desconhecidos na-
quela época. Aliás, as propriedades terapêuti­ cas dos fungos existentes nos mofos e bolores foram também aproveitadas pelos médicos indianos antigos, que há mais de 1.500 anos re­ comendavam a ingestão de certos mofos para a cura de disenterias, pelos índios norte-ame­ ricanos, que utilizavam fungos para o trata­ mento das feridas, e pelos Maias, que também usavam fungos para o tratamento de úlceras e infecções intestinais. Até mesmo Hipócrates, que viveu cerca de 400 anos antes de Cristo, empregava a lavagem de ferimentos com vi­ nho, para evitar a infecção, e recomendava o uso de bolores tostados para o tratamento das doenças genitais femininas.
Utilizados de maneira empírica na época, sabe-se hoje em dia que várias plantas e produ­ tos indicados na Antigüidade e na Idade Mé­ dia apresentam propriedades antiinfecciosas graças a substâncias presentes em sua compo­ sição. É assim que a romã (Punica granatum), utilizada como anti-helmíntico desde a mais re­ mota Antigüidade, e referida por Dioscórides, deve suas propriedades a alcalóides denomina­ dos peletierinas, presentes, sobretudo, na casca da raiz. A cebola e o alho contêm a alicina, e o rabanete contém a rafanina, substâncias com ação antimicrobiana e anti parasitária. O vinho, utilizado por Hipócrates para a lavagem de feri­ mentos e pelas legiões romanas sob a forma de compressas, exerce efeito antibacteriano e an­ tiviral devido à ação do álcool e de polifenóis existentes em sua composição. Já o mel, utili­ zado em bandagens, exerce efeito anti-séptico graças à sua alta osmolaridade, desidratando as bactérias, c à liberação de água oxigenada, letal para os microrganismos. Da mesma maneira, a geléia real, segregada por abelhas-obreiras e
ter 8~'30 tó . a'll-0 ·~.,- d .,... Pica ,. ..... fe . etn -ou e banda ~~ r1-• . Yersão lllais lllod gens com titui-se num etir~.. erna, com açúca mel fj 'd · ~método d rcons-en as Cirúrgicas infect d e tratamento d taque a mistura de gord~ as. Merece ainda des~ que se produz um dos r~s ~om cinza, com o dutos Utilizados na r 013ls Importantes pro- h. . . Impeza do b.
Igienização pessoal b am Iente e na D -osa ão
urante a Idade M 'd· . . e Ia sub tA . ongem vegetal, animal e ~ s anelas de
ram a ser usadas sem mhm~ral continua- d o con ec1m t . e suas propriedades , . en o maJor confundindo-se freqü~u;mico-farmacêuticas, com a · 0 emente a Medicina m. magta. As doenças eram atribuídas aos fi .Iasmas, aos maus espíritos, aos humores de
a das das Prin-...:__ .
. ern doses ade -·---~ tru1r os rn· qlladas, h Icrorga · urnana D n•srnos &eJn d . esta forrn . o século XIX a?
cas 'as condtçõ . que Permitiram
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quimioterapia. nascunento da Umada · b · s Pnmeiras b • Ianas assim d b su Stàncias
de u , esco erta foi a .. ma arvore chamada . quinina, obti.L
no Peru e de a - cmchona e,: "&\\ii
I , . çao notável ' "'stente ma ana. Seu uso ;·a, na terapêutica da
era conh ·d empregada sob a forma d ecJ o desde 1633 chona p e Pó da casea d . ' ara o tratamento de f; b a CJn. 1820 a substância ativa, a ~ .res; m~ só ern laboratorialmente U qumma, foJ ISOlada bém isolada de pl;nt:s afio.utra su~stância tam.
OI a emetma il" contra a amebíase e obt"d d . 'ut J.Zada h 1 a a raiz da ip n a, um arbusto nativo do B il ecacua.
I · d' ras e usado
ez~~oso_s do corpo humano (sangue, bile) ; rea IZaçao. de atos maldosos e, nesta época de o~scuranttsmo, a prática médica pouco evo­ lu~~· Pelo contrário, métodos violentos eram utthzados no trata~ento das doenças, empre­ g~ndo-se as sang:I~s. profusas, os purgantes v~olentos~ os vomztonos enérgicos e as cirur-
os m lgenas no tratamento d d. ,. pe. d · . as tarre1as Nos
las atuats, substâncias com atividade ·. . crob · · · antlmJ-
gzas, mutzlantes, muitas vezes acompanhados de formulas mágicas e preces misteriosas. Tais métodos de tratamento permaneceram em uso até o século XIX, acrescidos, porém, de novas drogas introduzidas na prática médica após o ano de 1500.
Iana ongmadas de plantas voltam . . . a Inte-
ressar os Cientistas, considerando a possibilida- d~ ~e seu emprego na terapêutica de infecções VIrais, bactenanas, protozoárias e helmínticas, ou mesmo como estimuladoras imunitárias.
A demonstração, no século XIX, da ori­ gem infecciosa de várias doenças estimulou a pesquisa no sentido de se descobrir substân­ cias específicas no combate aos germes. Em re­ sultado destas pesquisas, no início do século XX, surgiram os primeiros quimioterápicos de ação sistêmica. Os trabalhos pioneiros neste campo devem-se a Paul Ehrlich, que elaborou as teorias sobre a ação das drogas antimicrobia­ nas (ligação a receptores específicos na célula sensível) e estabeleceu os princípios básicos da quimioterapia (a droga deve ter ação seletiva sobre o agente agressor em dose tolerad~ pe­ los tecidos do hospedeiro agredido). Ehrbch e seus colaboradores, no Instituto Ex-perimental de Frankfurt dedicaram-se ao estudo da ação , . . antimicrobiana de um composto do arsemco
. · · · des· chamado atoxil. Tms estudos permitiram a
Embora o uso de substâncias químicas e derivados de plantas seja tão antigo quan­ to a humanidade, somente a partir do século XVI, com o desenvolvimento da alquimia, as drogas medicinais passaram a ser obtidas por métodos laboratoriais. Data desta época o em­ prego do mercúrio para o tratamento da sífi­ lis, introduzido por Fracastorius; a difusão do uso terapêutico dos sais de antimônio, potás­ sio e arsênio, e de tinturas de plantas, popula­ rizados por Paracelso; o surgimento do ácido clorídrico, do amoníaco e de substâncias orgâ­ nicas como os fenóis e cresóis. O maior conhe­ cimento dos métodos laboratoriais permitiu, também, o estudo das plantas com proprieda­ des terapêuticas, procurando-se isolar os seus princípios ativos. De início, as substâncias ex­ perimentadas (fenóis, formo] e outras) revela­ ram-se eficazes na destruição dos germes, mas Mm na terapêutica antiinfeccio­
coberta da açiio anti-sifilítica do 60611 compo: to derivado do atoxil denominado Salvarsan ' o qual foi introduzido por Ehrlich em 1910
para a terapêutica da sífilis e da f~bre re.cor;e:;: te. Graças aos trabalhos de Ehrhch (Fig. · verificou-se ser possível a obtenção de toxicidade para seres superiores.
a n
de ~ansformações quími­ básicas, o que conduziu à
e síntese química dos derivados sul­ faxn{dicos, utilizados inicialmente como coran­ teS. Por tais descobertas, iniciando a moderna terapêutica das infecções, Ehrlich é considera­ do o pai da quimioterapia.
As descobertas de Ehrlich e de seus cola­ boradores revolucionaram a terapêutica e pro­ vocaram o desenvolvimento da pesquisa e da indústria químico-farmacêutica, objetivando a obtenção de novas substâncias medicamen­ tosas sintetizadas em laboratório. A finalidade principal era a de se obter drogas ativas contra os microrganismos, mas de baixa toxicidade para o homem, de tal modo que pudessem ser utilizadas nas infecções sistêmicas.
Em 1912, Gaspar Vianna, notável pesqui­ sador brasileiro, demonstrou que o tártaro emético (tartarato de antimônio e potássio) apresentava atividade terapêutica na leishma­ niose tegumentar, iniciando, assim, o trata­ mento racional das doenças parasitárias. Mais tarde, esse medicamento passou a ser utiliza­ do, também, na cura do calazar e da esquistos­ somose. Na década de 1920, surgiram a pama­ quina, de ação antimalárica, e a suramina e a
triparsamida, drogas ainda hoje utilizadas no tratamento da tripanossomíase africana. Data também desta época a introdução de drogas antiamebianas de síntese, como o glicobiarsol e outros.
O próximo grande passo na história das drogas antimicrobianas ocorreu na década de 1930, com a demonstração da atividade tera­ pêutica das sulfonamidas contra as infecções bacterianas sistêmicas. Já conhecidas desde o início do século XX, as sulfas eram utiliza­ das como corantes, e, embora Eisenberg, em 1913, tivesse verificado que estas substâncias exerciam um efeito antibacteriano in vitro, os produtos então existentes eram muito tóxicos para o homem. Foi graças a Gerhard Domagk que as sulfas ganharam o destaque como dro­ gas medicamentosas. Domagk (Fig. 1.2), em 1932, pela primeira vez demonstrou a ativida­ de antibacteriana das sulfas in vivo, utilizando a sulfamidocrisoidina (Prontosil rubrum®) no tratamento de infecções em camundongos. O Prontosil® foi, também, o primeiro derivado sulfamídico empregado na terapêutica das in­ fecções bacterianas humanas, tendo sido usa­ do, com sucesso, pela primeira vez, na própria filha de Domagk, que apresentava uma infec-
Gehard Johanes Paul Domagk (1895-1964}.
Em 1933, a droga foi em um paciente com sepse es­
curando-o, estabelecendo-se em definitivo o valor do novo medicamento. Logo depois, foi demonstrado que a substância ativa do Prontosil® era a sulfanilamida, composto químico já conhecido desde 1908, sintetizado por Gelmo e que constitui a base de obtenção das sulfonamidas.
O período de 1938 a 1942 caracterizou-se pelo surgimento de inúmeros derivados sulfa­ mídicos dotados de atividade antibacteriana e com diferentes propriedades farmacodinâ­ micas e toxicológicas. Muitas das sulfas desta época são ainda utilizadas, destacando-se a sul­ fadiazina, o sulfatiazol e a sulfamerazina.
A Segunda Guerra Mundial provocou um grande desenvolvimento da indústria quími­ co-farmacêutica de síntese, originando-se daí inúmeros novos quimioterápicos. Surgiram, no decorrer da guerra e logo após o seu tér­ mino, novas sulfas de ação mais prolongada, como o sulfametoxazol; novos antimaláricos, co­ mo a cloroquina, a amodiaquina e a primaqui­ na; novos anti-helmínticos, como a piperazina (já empregada anteriormente no tratamento da gota) e a dietilcarbamazina; e inúmeras outras inovações na quimioterapia antiparasi­ tária, caracterizadas pela alta eficácia, melhor comodidade posológica e baixa toxicidade, uti­ lizadas atualmente contra diferentes helmin­ tíases e protozooses. Foi também coincidindo com a Segunda Guerra Mundial que o mundo assistiu ao surgimento de uma nova era no tra­ tamento das infecções, com a introdução dos antibióticos na prática médica.
O termo antibiose foi criado por Vuille­ min, em 1889, para designar o processo natu­ ral de seleção pelo qual um ser vivo combate um outro para assegurar sua sobrevivência. Dez anos mais tarde, Ward estendeu o termo para significar o antagonismo microbiano. Tal processo já era conhecido desde o surgi­ mento da era bacteriana, com a verificação de que certos germes não cresciam na presença de outros, conforme assinalado por Pasteur e Joubert, em 1877, em suas experiências com o bacilo do antraz. Entretanto, deve-se a Er­ nest Duchesne o primeiro trabalho científico
foi demonstrado que os fungos exer­ terapêutica contra os germes.
Em seus estudos publicados em Lyon, França, este autor descreveu ~ngos, especialmente o Penicilliu,:u~ moculados em um animal 1· unt g ueu,., . amente certas bacténas patogênicas, eram ca COfll
atenuar a virulência dos micróbios .Pazesfi de . In ectan
tes; e conclum que a concorrência bioló . - entre fungos e bactérias seria de utilid dgica h. . fil , . a e na Igiene pro atlca e na terapêutica.
A descoberta da penicilina G, 0 prim · "b"ó · d ·1·d d euo anti 1 t1co e Utli a e clínica, ocorreu quan-
do Alexander Fleming estudava culturas de Staphylococcus aureus no St. Mary's Hospital de Londres. Em setembro de 1928, observou que culturas desta bactéria deixadas sobre uma bancada tinham-se contaminado por um fungo do ar e que ao redor do fungo con­ taminante não existia crescimento do estafilo­ coco. Fleming (Fig. 1.3) estudou o fenômeno observado, verificando que o fungo pertencia ao gênero Penicillium, mais tarde identificado como o P. notatum (atualmente denominado P. chrysogenum), o qual elaborava uma subs­ tância que, difundindo-se no meio de cultura, exercia efeito antimicrobiano sobre a bactéria ali presente. Constatou, ainda, que a substân­ cia era filtrável, não-tóxica para animais e que exercia atividade antibacteriana não só contra os cstafilococos, mas também contra os estrep­ tococos, bacilo diftérico, gonococo e menin-
I ig. 1 .. \ Alcxander Fleming ( 1881-1955 ).
Capítulo 1
ta da
• auv téri
• seria de das mfecções.
de Fleming não foi· ap . rovei- clialtO, po~que não havia tecnologia
para cultivar o fungo em rand .aele, separar o antibiótico do ; · de "fi , 1 Cio e
ltUJra e pun ca- o. Em 1939 Dubos t b . ' , ra a- Jbando no Instituto Rockefeller nos EUA · . . . d I , ISO- lou a ttrotncma c cu turas do Bacillus br · . d I ~ evzs, uma bacténa o so o. Esta substância most
d . . b" rou
ativida e antnmcro 1ana potente contra ba _ . . c térias gram-posittvas, mas revelou-se muito tóxica para uso nas infecções sistêmicas de ani­ mais. A descoberta da tirotricina, entretanto, estimulou a pesquisa sobre substâncias antimi­ crobianas diferei~tes das sulfonamidas e que tivessem uma ongem natural. E foi em razão desse interesse que Floreye Chain, pesquisado­ res da Universidade de Oxford, retomaram as pesquisas de Fleming sobre a penicilina.
Graças aos trabalhos de Chain, Florey e co­ laboradores, a penicilina pôde ser isolada das culturas do Pe1zicíllium e desenvolveram-se no­ vas técnicas para sua obtenção. O antibiótico isolado era ativo contra bactérias gram-positi­ vas e, ainda que impuro, mostrou-se eficaz e desprovido de toxicidade no tratamento de in­ fecções em animais de experimentação, passan­ do, em seguida, a ser empregado em enfermos com processos infecciosos bacterianos.
As dificuldades técnicas para a obtenção da penicilina, em 1941, na Inglaterra, eram grandes, acentuadas pelos transtornos impos­ tos pela Segunda Guerra Mundial na Europa. Por isto, Florey e seu grupo migraram para os EUA, onde o suporte técnico e científico de outros pesquisadores e as facilidades mate­ riais e financeiras permitiram a obtenção, ~m escala industrial, do antibiótico que revoluciO­ nou o tratamento das infecções causadas por bactérias gram-positivas, treponemas e cocos gram-negativos. _
A era da antibioticoterapia estava, entao, iniciada, envolvendo novos técnicos e cientis­ tas, com novos métodos, equipamentos e mate­ riais relacionados à química, à biologia e à far­ macologia, e exigindo a montagem de novas
· 1· - da estruturas de produção c comerCia 1zaçao nova droga. O resultado final deste processo
e tecnológico refletiu-se na mudança
de expectativa de inmneraa doenças sas, antes de diftcil tratamento, apresentando agora melhor prognóstico, com elevado índice de cu~a e poucas seqüelas (Tabela 1.1 ). Todo esse gigantesco processo teve origem com o modesto trabalho iniciado por Fleming e de­ senvo_lvido por Florey c Chain, sendo os três agracm<.~o~ com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Mcdtcma de 1945 por sua contribuição pa­ ra o bem-estar da humanidade.
A demonstração do efeito terapêutico da penicilina G estimulou os cientistas na busca de novas substâncias anti infecciosas originadas de microrganismos. As pesquisas realizadas nos anos seguintes levaram à descoberta da estrep­ tomicina, da ccfalosporina C, da eritromicina, das tetraciclinas, da cloromicetina e de outros antibióticos naturais, obtidos da fermentação de fungos ou de bactérias do meio ambiente.
A descoberta de novos antimicrobianos mostrou-se importante, sobretudo pela obser­ vação de que a sensibilidade das bactérias às drogas podia sofrer variações, encontrando-se microrganismos pertencentes a urna mesma espécie nos quais algumas estirpes ou raças
, . . eram senstveis, enquanto outras eram resisten- tes à ação de um mesmo antibiótico. Com isto, verifica-se que o fenômeno da resistência bac­ teriana aos antimicrobianos, tão seriamente es-
LETALIDADE (%)
Doença
Pneumonia , .
Era Pré- Era Pós- Antibiótica Antibiótica
20-85 cerca 5
•
kífcio da antibioticoterapia. en,mJ,rur ,,.nt·n da antibioticoterapia
um novo impulso quando, em 1959, Batchelor e outros pesquisadores, dos Labora­ tórios Beecham, na Inglaterra, descobriram o método prático de obtenção do ácido 6-amino­ penicilânico ( 6-APA), substância que constitui o núcleo central da penicilina G. Tal método consistiu na interrupção, em determinada fase intermediária, do processo fermentativo de ob­ tenção da penicilina, e tornou acessível a pro­ dução industrial do 6-APA. A introdução de novos radicais sobre o 6-APA permitiu o surgi­ mento de novos antibióticos penicilínicos, ca­ racterizados por terem parte de sua obtenção realizada pelo processo fermentativo natural e parte resultante de reações químicas progra­ madas em laboratório. Inaugurava-se, assim, a era dos antibióticos semi-sintéticos.
A meticilina, introduzida em 1960, foi a primeira descoberta inovadora desta nova era, por ser uma penicilina resistente à inativação pela penicilinase produzida por estafilococos resistentes à ação da penicilina G. Em 1961, surgiu a oxacilina, com propriedades antimi­ crobianas semelhantes à meticilina, mas com a vantagem da absorção por via oral. No mesmo ano, e ainda fruto do avanço das pesquisas rea­ lizadas pelo Laboratório Beecham, apareceu a ampicilina, a primeira penicilina com amplo espectro de ação, capaz de agir contra bacilos gram-negativos, especialmente enterobacté­ rias e o hemófilo. Desde então, inúmeras fo­ ram as penicilinas semi-sintéticas descobertas, com propriedades antimicrobianas e farmaco­ dinâmicas diferentes da penicilina G natural, destacando-se a carbenicilina e a ticarcilina, por sua ação sobre a Pseudomonas aeruginosa, e as modernas penicilinas, como a piperacilina e o mecilinam, com potente ação contra os germes gram-negativos. . A descoberta dos processos semi-sinté­ tico~ na obtenção de novas penicilinas pro­ duzm uma ativa pesquisa envolvendo outros antibióticos cuja estrutura natural pudesse sofrer alteraçõe~ q~ímicas. Um dos grupos de
mais mtensamente estudados foi ~os cujo princípio natura], a
é proveniente de culturas do t~m, fungo isolado
porGiuseppe Brotzu,eml94!;.Q to da cefalosporina C resultou de realizadas por cientistas da Oxford com amostras do fungo enviadas Brotzu, tendo sido comunicado por Abraha.n e Newton em 1953. Embora de fraca atiYidade antibacteriana, este antibiótico interessou . . . ' . os c1ent1stas porque era reststente a mativação la penicilinase. A continuidade das pesqu: permitiu que, em 1961, Lo der e cols. descobri _ sem o seu núcleo central, o ácido 7-aminoc:. falosporânico (7-ACA). A partir daí, da mes-
• ma mane1ra que ocorreu com as penicilinas implantaram-se modificações químicas n~ cadeias laterais do 7-ACA, surgindo as cefalos­ porinas semi-sintéticas, de notável atividade bactericida sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas, mesmo as produtoras de pe­ nicilinase. A primeira substância assim obtida foi a cefalotina, em 1962, inaugurando a classe das cefalosporinas atualmente em uso clínico ( cefalexina, ceftriaxona, ceftazidima e outras).
No mundo atual, a pesquisa, a descoberta e a produção de novos agentes antirnicrobia­ nos revelam-se crescentes e necessárias, con­ siderando que, além do seu emprego como agentes terapêuticos em medicina humana e veterinária, os antibióticos são, também, uti­ lizados para promover o ganho ponderai e rápido crescimento de animais criados para a alimentação humana. Ademais, são utiliza­ dos para a proteção contra a deterioração de alimentos mantidos no gelo ou em conservas, no combate a ervas daninhas e na preservação de plantas e na esterilização de meios laborato­ riais. Embora a quase totalidade destas novas substâncias não tenha aplicação prática, a pes­ quisa por novos antibióticos continua, princi­ palmente para combater os microrganismos resistentes aos antibióticos mais antigos.
O desenvolvimento da indústria farma­ cêutica, levando ao descobrimento de anti­ microbianos ativos contra bactérias gram-po-
• sitivas c gram-negativas, aliado ao uso mats facilitado c a menores efeitos tóxicos das dro­ gas, provocou uma modificação no receituá­ rio médico, particularmente visível no Brasil, onde cerca de 40% dos medicamentos utili­ zados são antibióticos. A facilidade de uso, o diagnóstico somente suspeitoso, a falta de controle farmacêutico, a medicina popular, as
l
ó estabelecimento do di ag- correto ~e um processo in-
a falta de fiscalização da venda de somente com receita médica
outro lado, fatores que leva . m ao uso aao e, mmtas vezes, desnecessa' . d
.... ~.. .... A- • • • no as ~uauCJas ant1m1crobianas Tal f:ato d 'd . · eve ser combati o por me10 do esclarecime t d
éd . d no a
classe m 1ca e os estudantes de Med' · d
I . " . 1cma, O onto og1a, vetennária, Enfermagem e F _ mácia e de medidas para regulamentar a co~­ pra e venda dos antimicrobianos. Deve ser l~mbra~o aos que prescrevem estas substân­ cias, assim como aos que as vendem e aos q
'I' ue as ut11zam, que os antimicrobianos não são substâncias desprovidas de efeitos nocivos ao homerr;t, sendo a maioria deles capaz de provo­ ca~ efe•.tos adversos, com freqüência, graves. Alem d1sso, observa-se que é cada vez maior 0
surgimento de infecções causadas por micror­ ganismos resistentes a um ou mais antimicro­ bianos, selecionados que foram pelo seu uso, especialmente em ambiente hospitalar.
Urge uma conscientização médica e de ou­ tros profissionais da saúde, e uma maior fisca­ lização pelos órgãos responsáveis pela saúde, a fim de se evitar o uso desnecessário, inade­ quado e incontrolado destes agentes. Sua uti­ lização indiscriminada é desprestigiante para os profissionais da saúde e deve ser combatida, constituindo o uso racional dos antibióticos e quimioterápicos antiinfecciosos a principal medida de oposição à seleção de germes resis­ tentes, além de contribuir para a redução da ocorrência de efeitos adversos da terapêutica
antiinfecciosa.
Antibióticos
Já mencionamos que o termo antibiose foi criado por Vuillemin, em 1889, significan­ do o processo natural de seleção pelo qual um . ' ser VIVo destrói outro para assegurar sua pro- pria sobrevivência. Mas, somente em 1942, surgiu a definição mais elaborada de antibió­
por Waksman, que assim consider~va as quimicas produzidas por micror­
de inibir o crescimento ou .c outros microrganismos.
~ conceito ~nicial foi, posteriormente, modi- cado. para mdicar as substâncias produzidas
p~r microrganismos capazes de agir como tó­ XIcos seletivos, em pequenas concentrações, sob.re outros microrganismos. Mais tarde, foi ven~cado que não só os microrganismos pro­ duziam substâncias com ação antimicrobia­ na, mas os vegetais superiores eram, também, produtores. Entre eles, citam-se o J·acarandá a . , ,
cavlUna e várias árvores e plantas existentes no ~rasil e em outras partes do mundo. Ade­ mais, s~bstâncias antimicrobianas podem ser produz1das pelo próprio organismo animal, como, por exemplo, a lisozima ou substâncias ácidas da pele e mucosas. Com o descobrimen­ to, em seguida, de antibióticos que têm ação citostática, o conceito inicial de tóxico seletivo teve.~e ser estendido aos tumores e passou-se a utilizar o termo antibiótico antineoplásico. Atualmente, com a obtenção laboratorial de vários antibióticos, verifica-se que estas subs­ tâncias podem ser enquadradas no conceito de quimioterápicos.
Quimioterápicos
Os agentes quimioterápicos são substân­ cias químicas utilizadas no tratamento das doenças infecciosas e neoplásicas, em concentra­ ções que são Loleradas pelo hospedeiro. O con­ ceito de quimioterápico abrange, essencialmen­ te, as subslâncias sintetizadas em laboratório ou de origem vegetal que apresentam toxicidade baixa para as células normais do hospedeiro e alta para o agente agressor. É por esta razão que os detergentes não são considerados quimiote­ rápicos, pois não têm toxicidade seletiva, mos­ trando-se lesivos para o hospedeiro animal. Embora os antibióticos possam ser enquadra­ dos dentro dos quimioterápicos, ao lado das sulfonamidas, das quinolonas, dos nitrofurâ­ nicos e outros, é tradicional a sua separação dentro da quimioterapia anti infecciosa, princi­ palmente porque grande número deles ainda é obtido a partir de processos de fermentação de fungos ou bactérias. O termo quimioterá­ pico será utilizado, nesta obra, no sentido de substância antimicrobiana c antiparasitária, envolvendo as sulfonamidas, as quinolonas, os imidazói e azóis e outras, discutidas na segun­
da parte do livro .
conceito, introduzido mais &L~, é o de probiótico, inicialmen­
usado por Lilley e Stilwell, em 1965, para descrever substâncias que, segregadas por microrganismos, são capazes de estimular o crescimento de outro microrganismo. Embo­ ra conhecido o efeito benéfico do emprego de alimentos fermentados para a saúde humana e de outros animais, foi Metchnickoff, no iní­ cio do século XX, quem sugeriu a ingestão de leite fermentado com bactérias do gênero Lac­ tobacillus para reduzir a intoxicação causada pela microbiota intestinal. Conceitualmente, portanto, probióticos são microrganismos be­ néficos utilizados para melhorar a saúde do homem e de outros animais. Atualmente, os probióticos compreendem os microrganismos inofensivos, que são empregados para ocupar um nicho e, em conseqüência, excluir um mi­ crorganismo patogênico deste nicho, ou são microrganismos introduzidos no organismo que, por sua bioquímica, beneficiam o hospe­ deiro. O emprego de probióticos é feito, por exemplo, para diminuir a infecção de aves por Salmonella, introduzindo leveduras não-pa­ togênicas no alimento de frangos ou introdu­ zindo-as em ovos. Nos seres humanos, os pro­ bióticos são mais freqüentemente usados no controle de quadros de diarréias infecciosas, especialmente na redução de diarréia aguda em crianças, na terapia da diarréia dos viajan­ tes, da diarréia em pacientes infectados pelo ví­ rus da imunodeficiência humana, da diarréia provocada pelo uso de antimicrobianos e na redução de níveis sangüíneos de colesterol. Entre os efeitos benéficos controversos atri­ buídos aos probióticos, citam-se sua atividade antialérgica e antiinflamatória, o controle da doença de Crohn e a propriedade de prevenir o câncer colorretal.
Os microrganismos mais utilizados com finalidade terapêutica e de equilíbrio da mi­ crobiota intestinal no homem são as bactérias Lactobacillus acidopltilus, Lactobacillus casei, espécies de Bifidobacterium e Streptococcus
mnot)hi"j!ous.e a levedura Saccharomyces bou­ Mais recentemente, foi observado que a
da vagina por Lactobacillus rham­ ~~ como barreira à as-
censão de bactérias patogênicas ex~rce~do, assim, efeito profilático unnána. Além de produzirem VJ.t:ilinj
z~das no metabolismo humano, 08 l>ro! tem-se revelado importantes comp t"d b é . • . e 1 ores .t.. act nas patogemcas, ou produzind '111: . osubst~­oas que competem com receptores d . 'llll•
. d osmtcr gamsmos ou e suas toxinas, ou agindo d_or. ta~ente cont_ra_ o agente ~atogênico. Ademlr~­ estunulam atlvtdades enzimáticas no int :US.
. d . . estmo e os mecamsmos e 1mumdade, especial d - d I A .. d mente a pro uçao e g e a ativJ ade fagocíti d ,c d c. ca e macro1agos, exercen o e1e1to trófico benéfi
. I d . co e est1mu an o os mecamsmos de defesa. . _üs microrga~is~os utilizados como pro­
btótlcos em terapeut1ca humana sobrevivem à ação do suco gástrico e da bile e são resistentes aos antimicrobianos, exercendo sua ação na superfície da mucosa, não tendo capacidade invasiva. É rara a comunicação do isolamento destes microrganismos em cultura de sangue ou em órgãos de pacientes submetidos à bio­ terapêutica. Esta ocorrência está relacionada à deficiência imunitária, especialmente diabetes melito, ou emprego de medicação e hidratação por via intravenosa profunda. Habitualmente,a administração dos Lactobacillus, Saccharomyces e Bifidobacteri 11m não se acompanha de efeitos adversos, e a tolerabilidade é excelente.
ORIGEM DOS ANTIBIÓTICOS
Os antibióticos eram, inicialmente, obti­ dos somente a partir de determinados micror­ ganismos e, também, de certos vegetais supe­ riores. Posteriormente, com o conhecimento da sua estrutura química, alguns passaram a ser sintetizados em laboratórios, enquanto de outros foram obtidos derivados semi-sintéti­ cos que podem apresentar propriedades dife­ rentes da substância original.
Grande número de antibióticos utilizados na prática médica é, ainda hoje, obtido a pa~­ tir de microrganismos, dos quais são mctabo­ litos liberados para o meio ambiente. Recor­ de-se, aqui, de que várias bactérias habitantes normais da flora intestinal do homem liberam substâncias que têm efeito nocivo sobre o de­ senvolvimento de outros germes, como, p~r exemplo, as colicinas produzidas pela Eschen· chia coli. Deve-se lembrar, ainda, que os fungo&
zante seja
. que1 para
homem aos seus metabólitos. Por ocorrer o desenvolvimento de
d h. ·bil.d um e ~persens1 1. a de quando 0 antibió- prod~zldo p~lo microrganismo sensibili­ for mtroduzido no organismo, ainda . . que
seja a ~nme1ra vez que a droga seja utilizada no pac1ente.
A maioria dos antibióticos naturais em uso na prática médica é originada de fungos perte~centes ao_s gêneros Penicillium, Cepha­ losponum e Mzcromo11ospora, e de bactérias dos gêneros Bacillus e Streptomyces.
A produção em escala comercial de um an­ tibiótico natural exige a instalação de um par­ que industrial contendo grandes fermentadores para o cultivo do agente produtor da droga. O microrganismo é conservado em meios ade­ quados, e a obtenção do antibiótico é consegui­ da após várias fases bioindustriais, nas quais, após incubação do germe e sua fermentação em meios apropriados, o caldo fermentado é filtrado e o antibiótico produzido é separado. Alguns deles são apresentados sob a forma de sais, como, por exemplo, a penicilina G, utiliza­ da sob a forma de sal sódico ou potássico. Em alguns casos, a partir da substância natural ou básica, são obtidos ésteres com propriedades farmacológicas e físico-químicas (absorção por via oral, estabilidade em soluções com determi­ nado pH, dissolução em diferentes veículos, sa­ bor e outras) melhores que a substância-base. Tais ésteres, muitas vezes sem atividade antimi­ crobiana, em geral, são hidrolisados ~pós _sua introdução no organismo do hospedeiro, hb~­ rando o antibiótico natural, ativo. São conheci­ dos como pró-drogas. Exemplos disto são as di­ ferentes apresentações da eritromicina, a qual, além de ser comercializada sob a forma de subs­ tância-base, o é como és ter propionílico, carba­ mato, estearato etilsuccinato e out ros.
No proces;o de obtenção de um antib~óti­ co, várias outras substâncias são produztdas, muitas delas com propriedades antibióticas, porém com atividade menor do que a droga
· ou com efeitos tóxicos que impe- o seu uso. Por outro lado, estas su?stân­
podem provocar mamfesta­ alérgica, quando presentes,
com · • • 0 Impurezas, nas apresentações comer-
Ciais do antibiótico. ? estudo bioquímico dos antibióticos na­
turais permitiu o conhecimento de suas fór­ mulas estruturais e possibilitou a obtenção de alguns por síntese laboratorial, como é o exe_mplo do cloranfenicol, análogo à cloromi­ cetma. Ademais, o conhecimento da estrutura química dos antibióticos c do seu núcleo ativo permitiu o desenvolvimento de antibióticos se-. . , . mi-smtetiCos.
Os antibióticos semi-sintéticos atualmen­ t~ ~~is desenvolvidos são os derivados da pe- 111Cihna, da cefalosporina, da tetraciclina e da eritromicina. As penicilinas semi-sintéticas são obtidas pela adição de diferentes radicais ao núcleo básico da penicilina G, o ácido 6- aminopenicilânico (6-APA). O mesmo ocorre com as cefalosporinas, que resultam do ácido 7 -aminocefalosporânico (7-ACA).Jácomas te­ traciclinas e com alguns novos macrolídeos, os derivados semi-sintéticos são obtidos, respecti­ vamente, por modificações na tetraciclina ou oxitetraciclina e na eritromicina.
Os derivados semi-sintéticos podem apre­ sentar propriedades bastante diferentes da substância natural. Assim, a oxacilina, um dos derivados penicilínicos, apresenta maior resis­ tência à inativação pelo pH ácido e penicilina­ ses do que a penicilina G; a ampicilina é capaz de agir contra vários bacilos gram-negativos, efeito não observável com a penicilina G. Já a doxiciclina, uma tetraciclina semi-sintética, diferencia-se da tetraciclina natural pela sua melhor absorção por via oral e pela circulação mais prolongada no organismo do hospedeiro, não havendo diferenças importantes quanto à atividade antimicrobiana.
As características do antibiótico ideal se­ riam (adaptado de Mingoia, segundo Lacaz): ter atividade antibacteriana sobre amplo es­ pectro de germes; ser absorvido por via o~al e parenteral; ter fácil dist~ib~ição pelos teCid~s e líquidos org<'tnicos, atmgm?~ concentr~çao bactericida; não sofrer destnuçao por enz1mas tissulares; não provocar efe itos irritantes, t~xi­ cos ou alérgicos no hospedeiro; ~ão induzir_ o desenvolvimento de germes reststentes; nao provocar diminui~ão d~ resistên_cia do. org~­ nismo do hospedeiro; nao ter efettos teratoge­ nicos; produzir concentrações elevadas e por
fabricação custo. Tal anti­
tomando problemático o seu uso peJas de menor poder aquisitivo.
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CLN
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•
clas~ificação dos antibióticos pode ser realizada segundo diversos critérios:
~u..:;; ac.ordo com sua estrutura química; segundo os tipos de germes sobre os quais atu- am; segundo o efeito provocado no germe.
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA
Segundo a estrutura química, os antibióticos são divididos em quatro grupos (Tabela 2.1).
O agrupamento dos antibióticos de acor­ do com a constituição química tem impor­ tância pelo fato de as substâncias do mesmo grupo apresentarem, em geral, mecanismo de ação semelhante e partilharem, total ou par­ cialmente, os microrganismos sobre os quais atuam (espectro de ação). Assim, os aminogli­ cosídeos agem de modo idêntico, tendo efeito bactericida, atuando principalmente sobre os bacilos gram-negativos; os poliênicos agem sobre fungos, pelo mesmo mecanismo fungici­ da; as diferentes tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos, agindo da mesma maneira e com espectro de ação idêntico; os macrolídeos têm efeito bacteriostá ti co sobre os mesmos ger­ mes; o cloranfenicol e tianfenicol são similares quanto ao efeito e espectro de atividade. Já em relação às penicilinas e às cefalosporinas, o es­ pectro de ação não é semelhante entre os di­ versos componentes do grupo, embora todas . , . seJam bactericidas sobre os germes sensiveis, agindo pelo mesmo modo. Fogem à regra ge­ ral as polimixinas, a tirotricina, a vancomicina e a bacitracina, que têm espectro e mecanismo de ação diferentes entre si.
O segundo ponto de importância do agrupamento de antibióticos segundo a cons­ tituição química refere-se ao fato de, em al-
guns grupos, existir resistência cruzada entre os seus constituintes. Tal fato ocorre entre os macrolídeos, as tetraciclinas, as cefalospori­ nas da primeira geração, o cloranfenicol e o tianfenicol. Em relação a outros antibióticos . , ISto não ocorre, porque as substâncias de um mesmo grupo podem apresentar determina­ d?s radicais na fórmula estrutural que mo­ dificam o ponto de ação do mecanismo de resistência bacteriana, principalmente quan­ do de natureza enzimática. Como exemplo, pode-se citar a penicilina G e a oxacilina ante o estafilococo produtor de penicilinase. Este germe é resistente à ação da penicilina G, por­ que a enzima por ele produzida age sobre o anel beta-lactâmico, transformando a penici­ lina em ácido penicilóico, desprovido de ação antimicrobiana; já a oxacilina apresenta ação bactericida sobre o mesmo germe, porque a penicilinase não é capaz de romper o referi­ do anel, neste caso protegido por um radical mais complexo e ligado mais solidamente. Um outro exemplo é dado pelo grupo dos aminoglicosídeos no qual, devido à existên­ cia de vários mecanismos de resistência, é im­ previsível julgar a ocorrência ou não da resis­ tência cruzada.
O conhecimento da resistência cruzada entre antibióticos é de importância para que se evite a terapêutica associada de duas drogas do mesmo grupo químico ou a substituição, em caso de resistência, de um antibiótico por outro que sofrerá o mesmo mecanismo de re­ sistência. Desse modo, quando estiver indica­ da a associação, não se deverá usar nunca eri­ tromicina associada à cspiramicina ou a outro macrolídeo; no caso de ocorrer resistência à sulfadiazina, não adianta substituí-la por ou-
c osserina b) Polipeptfdeos
b.l - Clássicos p r . . - o lmlxmas, tirotricina bacitrac·
c) Anfenicóis (de · d . ' ma, capreomicina r•va os do am•nopr .
opanod•ol) - cloranf . . d) Beta-lactâmicos (beta I t . emcol, tlanfenicol
- ac ammas): d.l - Penam as (derivados do ácido 6-am. . . . d.2- Penemas- ritipeném lnopenJc!lânJco)- penicilinas d.3 - Carbapenemas- tienamicina imi d.4- Cefemas (derivados do ácido '7-a~~:~:'fa%~open~m d.S -lnibidores de beta-lactamases- ácido clav ~:~rânlco)- cefalosporinas,cefamicinas d.6- Monobactâmicos- aztreonam u nlco, sulbactam, tazobactam
e) Glicopeptídeos- vancomicina, teicoplanina, oritavancina, dalbavancina
f) Lipopeptídeos (peptolídeos) f.l- Daptomicina f.2 - Equinocandinas- caspofungina
B- DERIVADOS DE AÇÚCARES
b) Lincosamidas -lincomicina, clindamicina
d) Estreptograminas - quinupristina/dalfopristina
b) Aromáticos b.1 - Tetraciclinas b.2 - Glicilciclinas b.2- Rifamicinas
c) Esteróides - ácido fusídico
a) Fosfomicina
tra sulfa, ainda que de eliminação mai~ J:nta. O mesmo fato ocorrerá entre as tetractchnas, em que a resistência a uma delas repres,en~a, ge-
:uc, resistência a todo grupo qutmtco.
.. • · do conhccimen· Uma outra consequenCia . es to da sensibilidade ou resistênCia dos g~~na
. " · . J 1m mesmo grupo es a antJblOtJcos e .t . d antibiogra- avaliaçüo da fidcdJgmdade e um
I
geral, entre os macrolídeos (com dos modernos macrolídeos, como a
ro1mí1 e a azitromicina), as tetracicli- nas, as cefalosporinas da primeira geração e as polimixinas.
(:lr\SSIFICAÇAO SEGUNDO O ESPECTRO DE AÇÃO
Os agentes infecciosos pertencem a seis grandes grupos de seres vivos, a saber: vírus, bactérias, fungos, protozoários, algas e hel­ mintos. A estes agentes biológicos juntam-se, agora, os príons. Em relação às infecções por vírus e helmintos, as drogas ativas na terapêu­ tica são, sobretudo, quimioterápicos, referidos na última parte desta obra. Os príons não são sensíveis a medicamentos. Os agentes sobre os quais atuam os antibióticos são as bactérias e algas, os protozoários e fungos. As bactérias, por sua vez, podem ser divididas em sete gran­ des grupos, quais sejam: bactérias gram-positi­ vas, gram-negativas, micobactérias, riquétsias, micoplasmas, espiroquetas e clamídias. Os an­ tibióticos podem, então, ser classificados de acordo com a ação predominante sobre cada um destes grupos (Tabela 2.2) (modificado de Meira e cols.).
Esta classificação, embora muito utilizada na prática médica, é bastante artificial, pois os antibióticos ativos sobre fungos e algas (anfo­ tericina B) ou sobre bactérias (tetraciclinas)
também o são sobre protozoários. lado, antibióticos considerados ativos especial­ me? te ~ontra bactérias gram-negativas (p.ex., am1cacma, gentamicina) apresentam ativida­ de sobre estafilococos, germes gram-positivos. Verifica-se ainda, em Medicina, que os chama­ dos antibióticos de "largo" ou "amplo" espec­ tro nem sempre se mostram eficazes sobre grande número de germes, sofrendo os efeitos limitadores da resistência bacteriana.
Mais recentemente, antibióticos com ação anti-helmíntica vêm sendo utilizados na prá­ tica médica, destacando-se as avermectinas, cujo representante denominado ivermectina tem destacada atividade na terapêutica da oncocercose e outras helmintíases. Por outro lado, a anfotericina B, clássico antibiótico anti­ fúngico, constitui-se na droga de eleição para a terapêutica dos raros casos de infecção por algas do gênero Prothoteca.
Na utilização de um antibiótico diante de um determinado microrganismo, torna-se ne­ cessário o conhecimento da sensibilidade des­ te germe, devendo-se estar ciente das limita­ ções possíveis devidas à resistência bacteriana. A determinação in vitro da sensibilidade aos antibióticos, conseguida por meio do antibio­ grama, está indicada, principalmente, para os germes que apresentam grande variabilidade de resistência.
Na Tabela 2.3, apresentamos uma relação das principais opções antibióticas ante os gru­ pos bacterianos. Não foi considerado nessa se­ leção o uso de sulfas e outros quimioterápicos antibacterianos. Faremos, no entanto, rápidas
Tabela 2.2 Classificação dos Antibióticos Segundo o Espectro de Ação
a) Ativos sobre protozoários_ paromomicina, tetraciclinas, anfotericina B
b) Ativos sobre fungos- nistatina, anfotericina B, griseofulvina
c) Ativos sobre algas- anfotericina B d) Ativos sobre bactérias gram-positivas- penicilina G, macrolídeos, bacitracina
· . · polimixinas aminoglicosídeos e) At1vos sobre bacténas gram-negat1vas- • . .
f) . . · · gram-negativas ("amplo espectro")- cloranfenicol, tetrae~ch-
Atlvos sobre bacténas gram-pos1t1vas e nas, ampicilina, cefalosporinas . . .
) A . . é . ·tampicina estreptomicina, cicloserina, clantromKma
9 t1vos sobre m1cobact nas- n '
h) · . . .
Ativos sobre nquéts1as, m1cop asma . . _ i nas, eritromicina, tetrac1chnas
"'""'" considera­ mais detalhadamente na · Parte deste livro.
~ sulfas têm efeito bacteriostático sobre bacténas gram-positivas e negativas consti­ tuindo, a!n_d~, o t~atamento de escolha para a paracoccJdJoJdomJcose e, quando associadas à pirimetamina, para a toxoplasmose. A associa­ ção do sulfametoxazol com a trimetoprima é a droga de escolha para o tratamento da pneu­ mocistose, e é equiparada ao efeito terapêutico dos antibióticos de largo espectro.
na e a Outros
zados nas mtc::cçõ,es ~~~ctc~nanas. J.oc:
Na terapêutica antituberculosa, é clássi­ co o uso associado de drogas, sendo recomen­ dado atualmente em nosso país o emprego associado da rifampicina, isoníazida e pira­ zinamida como esquema principal de trata­ mento da tuberculose. ]á na terapêutica da hanseníase, as drogas de escolha são as sulfa­ nas, recomendando-se atualmente a associa-
Tabela 2.3
aparelho urinário: ácido PÍJ>emfdico, cino e nitrofurantoína, os quais não têm sistêmico. Atualmente, novas fluoroqllÍilolo­ nas vêm sendo valorizadas no tratamento de infecções bacterianas localizadas ou generaliza_ d~s, e os derivados do imidazol, como o metro­ mdazol, são altamente eficazes nas infecções por anaeróbios.
CLASSIFICAÇÃO SEGCN DO O
Segundo a sua ação, os antibióticos anti­ bacterianos são classificados em bactericidas e bacteriostáticos. Bactericidas são aqueles que provocam alterações incompatíveis com a sobrevida bacteriana; bacteriostáticos são os que inibem o crescimento e a reprodução
Principais Opções Antibióticas Contra Bactérias
Bactérias gram-positivas, cocos gram-negati­ vos e espiroquetas Penicilinas
Eritromicina e outros macrolídeos Tetraciclinas
Enterococo Penicilina G + gentamicina Ampicilina + gentamicina Vancomicina
Pseudomonas aeruginosa Gentamicina, tobramicina, amicacina Carbenicilina, ticarcilina Ceftazidima Aztreonam lmipeném
Clamídias e micoplasmas Tetraciclinas Eritromicina e outros macrolfdeos Cforanfenicol
Estafilococos produtores de penicilinase Oxacilina e derivados (cloxacilina, dicloxacilina) Cefalosporinas da 1 a geração Vancomicina, teicoplanina Lincomicina, clindamicina Rifam piei na
Bacilos gram-negativos Aminoglicosídeos Cefalosporinas Ampicilina, amoxicilina Quinolonas Monobactâmicos Cloranfenicol
Micobactérias
Anaeróbios
CapituJo2
a bactericida ou bac­
tivo e está na dependência da atingida pela droga no meio on­
o microrganismo e da sensibilidade Quando se conceitua uma droga como
~ricída ou bacteriostática, leva-se em con­ sideração a concentração terapêutica média possível de ser utilizada e a média de germes sobre os quais ela atua. O mesmo se aplica às drogas antifúngicas, que podem ser fungicidas ou fungistáticas, ou às drogas antivirais, que podem ser virucidas ou virustáticas.
Qualquer antibiótico pode ter um efeito bactericida ou bacteriostático sobre um deter­ minado germe in vitro, dependendo da sua concentração no meio ser maior ou menor. As­ sim, por exemplo, a meticilina, uma penicilina semi-sintética não-comercializada no Brasil, tem efeito bactericida sobre bactérias gram-po­ sitivas na concentração de 2,5 a 5 mcglml, en­ quanto na concentração de 0,05 e 0,5 mcglml, seu efeito é somente bacteriostático. Um outro exemplo é dado pela polimixina B, que tem efei­ to bacteriostático sobre vários germes gram-ne­ gativos na concentração de 1 mcglml, enquan­ to a concentração bactericida sobre os mesmos microrganismos é em torno de 2 mcglml.
Os valores da concentração inibitória mí­ nima (bacteriostática) e bactericida sofrem va­ riações muito grandes em função da cepa do germe estudado (Tabela 2.4). Num estudo de sensibilidade de algumas bactérias à cefalexina, realizado por Foz, verificou-se que em seis ce­ pas do Streptococcus pyogenes do grupo A a con-
Tabela 2.4
inibitória mtnima mcglml para uma cepa; 1 mcglml para quatro e 2 mcglml para uma. Em 197 cepas da E. coli, a C.I.M. foi de 2 mcg!ml para duas; 4 mcglml pa­ ra 47; 8 mcglml para 112; 16 mcg!ml para 24; havendo três cepas que não foram inibidas por concentrações superiores a 128 mcglml.
Observa-se, então, que, na atividade anti­ bacteriana de um antibiótico, de início, duas grandes variáveis influenciam no resultado obtido: a sensibilidade do germe e a concentra­ ção atingida pela droga. Daí por que quando se afirma, por exemplo, que a penicilina tem atividade bactericida, esta afirmativa represen­ ta a atividade sobre a maioria de germes que lhe são sensíveis, dentro de concentrações pos­ síveis de atingir in vivo.
Muitos antibióticos apresentam concen­ tração bactericida próxima à concentração bacteriostática; em outros, porém, a diferença de um efeito para o outro depende de concen­ trações muito mais elevadas, as quais não são possíveis de se obter in vivo, seja por limitações próprias ligadas à absorção e distribuição da droga ou, principalmente, porque tais concen­ trações bactericidas apresentam efeito tóxico para o organismo do hospedeiro.
É importante relacionar a ação da droga em função da concentração sangüínea, pois, nos líquidos e tecidos orgânicos, as concentra­ ções podem ser maiores ou menores que aque­ las do sangue. Assim, os antibióticos eliminados por via renal podem alcançar concentrações urinárias muito mais elevadas do que aquelas do sangue, e um antibiótico considerado bacte­ riostático pode, neste caso, ter um efeito bacteri-
CIM da Cefalexina para Diferentes Cepas de Bactérias C.I.M. (mcg/ml).
Bactérias N° decepas > 128 128 64 32 16 8 4 2 1 O,S -
E.coli 197 3 1 4 4 29 112 47 2 - - - 7 45 39 8
Klebsiela pneumoniae 108 2 2 3 2 . -- --- 3 35 45 3
Proteus mirabilis 92 4 1 1 - - 2 5 Proteus Indo/+ 80 49 15 9 ---- ·- 1 4 1
Streptococcuspyogenes 6 - -- --- -- 3 5 3 1 1
Pneumococo 14
StGphyfococcus aureus- - - ---
" :!!!!!! ' -- -- --- -~--
~.Um outro doranfenicol, medicamen-
• para germes gram-negattvos que alcança concentração linfática duas vezes maior que a do sangue e, com isso, pode ter ação bactericida sobre salmonelas de localização lin­ fática. O inverso desses exemplos ocorrerá quan­ do um antibiótico normalmente bactericida for administrado em dose inferior à recomendada ou a difusão no tecido infectado for pobre, de­ correndo disso uma baixa concentração tissular e um efeito somente bacteriostático.
O princípio de relacionar o efeito da dro­ ga com a concentração sangüínea tem impor­ tância na avaliação da resistência bacteriana, como veremos mais adiante.
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Capítulo 2
sensibilidade dos germes à ação das drogas antimicrobianas pode ser deter­ . . ·nada i11 vitro por meio do antibiogra-
ma. Utiliza-se o teste para a verificação do efei­ to bactericida ou bacteriostático, bem como para a demonstração das drogas que exercem estes efeitos. O antibiograma consiste no culti­ vo do germe, cuja sensibilidade se quer avaliar, em presença de um ou vários antibióticos, veri­ ficando-se a ausência de desenvolvimento do microrganismo no meio onde estão presentes as drogas ativas.
Em bases ideais ou de experimentação científica, todos os germes podem ser avalia­ dos perante todos os antibióticos existentes. Na prática médica, contudo, o antibiograma está indicado para a averiguação da sensibili­ dade de bactérias e fungos que apresentam va­ riabilidade na sensibilidade/resistência. O exame não é indicado para bactérias cuja sensibilida­ de aos antimicrobianos é constante, havendo pequena possibilidade de ocorrer resistência às drogas tradicionalmente ativas contra eles. Assim, os Streptococcus pyogenes do grupo A, o Corynebacterium diphteriae e o Treponema pallidum são bactérias que apresentam sensibi­ lidade constante à penicilina G; desta maneira, é este o antibiótico de escolha para o tratamen­ to das infecções por eles causadas. No Brasil e nos EUA, os cocos anaeróbios, o bacilo te­ tânico e o meningococo também apresentam, habitualmente, sensibilidade à penicilina, sen­ do desnecessária a realização de antibiograma para tratar corretamente o paciente por eles infectado. O mesmo ocorre com a Salmonella typhi em nosso país, habitualmente sensível ao cloranfenicol, às fluorquinolonas e à am­ picilina, e as clamídias e micoplasmas, com
sensibilidade mantida às tetraciclinas e aos macrolídeos .
A á · o contr no, o estafilococo, o gonococo 0 Haemophilus influenzae, as enterobactérias ~ as bactérias não-fermentadoras, como Pseudo­ monas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, a~resentam sensibilidade às drogas antimicro­ bianas :ariável. Ante estes microrganismos, a determmação da sensibilidade in vitro permiti­ rá u_ma terapêutica bem-orientada e segura, es­ peCialmente no caso das cepas intra-hospitala­ res de estafilococos, enterobactérias e bactérias não-fermentadoras, cuja resistência a antibióti­ cos tradicionalmente ativos é maior. Este tema será discutido mais amplamente no capítulo sobre resistência bacteriana (Capítulo 5).
Deve-se referir, porém, que, no meio ex­ tra-hospitalar, a resistência do Haemophilus in­ fluenzae, da Neisseria gonorrhoeae e do Strepto­ cocws p11eumonitevem-se tornando problemá­ tica nos dias atuais, fenômeno este observado em maior ou menor intensidade, dependendo do país e da região. No Brasil, é referida a re­ sistência às penicilinas e ao cloranfenicol nes­ sas bactérias, motivo pelo qual se recomenda a realização do teste de sensibilidade in vitro nos isolamentos destes microrganismos. Do mesmo modo, a resistência dos enterococos às penicilinas e aos aminoglic~sídeos, e, ~go_ra, à vancomicina, vem-se dissemmando em murne­ ros países, já tendo sido detectada entre nós.
METODOLOGIAS DO ANTIBIOGRAMA
O antibiograma pode ser qualitativo (mé­ todo de difusão) ou quantitati~o (~~todo de diluição). O primeiro é o mais_ utihzado na prática, no qual uma concentraçao fixa do an-
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nc,rea- d .e~ contido
e papel, ordlc1os no meio ou pas- . A droga assim aplicada difunde-se no
~elo de cultura, provocando um halo de inibi­ ç~o do crescimento do germe no local de sua difusão caso el · , 1 · • e SeJa sens1ve ao medicamento. O uso de discos é o método mais empregado, ~mprega.ndo-se concentrações padronizadas mternaciOnalmcnte. Mais recentemente foi in­ troduzido o E-teste, que se baseia no ~étodo de difusão em ágar, utilizando-se uma fita con­ tendo diferentes gradientes de concentração do antibiótico ao qual se quer testar a sensibi­ lidade do germe. O E-teste tem custo elevado, dificultando sua utilização na prática clínica e laboratorial; no entanto, é uma alternativa va­ liosa e rápida, comparativamente aos métodos quantitativos tradicionais.
Modernamente, métodos automatizados (Bactec, BacT I Alert, Bio Argos, Vitek e outros) vêm sendo implantados na rotina de laborató­ rios clínicos, permitindo a rápida realização de culturas e determinação da sensibilidade dos microrganismos isolados de material clinico. Os sistemas automatizados utilizam metodo­ logia própria (tecnologia de densidade óptica, ou de fluorescência, ou de radiometria, p.ex.) e permitem a identificação dos microrganismos e sua sensibilidade aos antimicrobianos em pra­ zos tão curtos quanto três ou seis horas. Além da rapidez, os aparelhos automáticos reduzem a possibilidade de erros técnicos e permitem a realização de grande número de testes simultâ­ neos, facilitando o trabalho laboratorial. Ape­ sar de suas vantagens, os métodos automatiza­ dos nem sempre expressam a real sensibilidade dos microrganismos identificados, podendo fa­ lhar na demonstração da resistência a drogas. Os sistemas de microbiologia automatizada têm custo elevado, motivo pelo qual sua utili­ zação é mais encontrada em laboratórios com grande atividade microbiológica.
Antibiograma Quantitativo (Método de Diluição)
. O mé~odo de diluição é realizado em metas liquidos ou sólidos, aplicando-se con­ centrações crescentes do antibiótico aos meios
maneira, a bir seu crescimento, isto é, inibitória mínima (CIM, ou MIC, gua inglesa), correspondente à COtlcelllb
bacteriostática. Por esse método pode-se terminar, també~, a concentração bactericida mínima do mcdJCame~to (CMB, ou MBC,em língua inglesa). Para. ISSO, faze~-se repiques do germe, após ter s1do s~bmetido à ação da droga, para meios desprovtdos de antibióticos, e verifica-se qual a menor concentração onde os repiques não mostram crescimento (Fig. 3.1 ). O método de diluição é o habitualmente empregado para a verificação da sensibilidade dos germes anaeróbios aos antibióticos, ou em determinada situações clínicas, como a endo­ cardite bacteriana, nas quais se deseja deter­ minar a concentração bactericida mínima da droga. Contudo, poucos laboratórios de rotina estão aparelhados para realizá-lo, devido às di­ ficuldades técnicas e ao elevado custo do teste. Contudo, nos laboratórios aparelhados com métodos automatizados, é possível a obtenção de resultados quantitativos do teste de sensibi­ lidade. Atualmente, o método de difusão em disco, similar ao usado para os germes aeró­ bios, foi padronizado para o antibiograma dos anaeróbios, o que facilitou a execução de_roti­ na do exame.
Para tratamento de um processo infeccio­ so, o ideal seria a realização do método de dilui­ ção, pois assim seriam determinadas quais as concentrações bactericidas e bacteriostáticas sobre o germe em causa. Com esse conheci­ mento, seria utilizado o antibiótico em doses tais que a concentração bactericida fosse alcan­ çada. Caso a droga fosse tóxica, impedindo o uso das concentrações bactericidas, seria em­ pregada dose menor, suficiente para alcançar a CIM. Essa administração ideal do antibiótico exigiria, ainda, a sua dosagem na corrente san­ güínea do paciente, pois os níveis hemáticos sofrem variações de doente para doente, ainda que se utilize a mesma dose. Na prática médi­ ca, tais determinações são difíceis de serem conseguidas, pela complexidade ou pelo custo das técnicas c material utilizado, além do fato de que o seu valor nos processos agudos seria pequen~ devido ao tempo que levaria para se consegUir os resultados.
Capítulo 3
'
Fig. 3.1 Antibiograma quantitativo. Na bateria de tubos contendo o meio adequado, é semeada a mesma quantidade de um determinado microrganismo, cuja sensibilidade se quer averiguar. O tubo A serve de controle, não contendo o antibiótico a ser testado. Os demais tubos contêm concentrações crescentes do antibiótico. Após incubação, é feito um repique de cada tubo para placas contendo o meio de cultura sem o antibiótico. Os tubos B, C e D apresentaram crescimento bacteriano mesmo em presença da droga, mostrando que as concentrações aí existentes não tiveram efei­ to antimicrobiano sobre todos os germes. O tubo E não apresentou crescimento de bactérias; porém, o repique para o meio sem antibiótico mostrou crescimento microbiano. Portanto, a concentração do antibiótico existente no tubo E exerceu ação bacteriostática. Já no tubo F, não cresceram os microrganismos e o repique também não revelou cresci­ mento bacteriano, mostrando que a concentração do antibiótico aí existente foi capaz de matar as bactérias, exercendo ação bactericida.
Antibiograma Qualitativo (tvlétodo de Difusão)
O antibiograma de difusão pelo método do disco é o mais utilizado, não só pela faci­ lidade como pela rapidez do resultado obtido. A fim de se obter um resultado ainda mais rápi­ do, o teste pode ser realizado antes mesmo da completa identificação do germe, bastando pa­ ra isto que os discos sejam aplicados ao meio quando da semeadura inicial do material. Em 24 horas, observam-se quais as drogas que inibiram o seu crescimento, tendo-se assim o resultado esperado antes mesmo que o germe tenha sido devidamente identificado.
O resultado do antibiograma é dado pelo diâmetro do halo de inibição, medido em mi­ límetros e padronizado de acordo com a dro­ ga, com a concentração utilizada e com o ger­ me. Em geral, o resultado é expresso com os termos sensível, moderadamente resistente e resistente. No antibiograma bem feito, de acor­ do com as normas c padrões estabelecidos pe­ la Organização Mundial da Saúde e pela Food and Drug Administration (FDA), dos Estados Unidos, há correlação entre o diâmetro do ha­ lo de inibição e a concentração inibitória mí­
(Pig.3.2).
'
.. 3 ') .. . g. ·- Antibiograma qualitativo. Teste de sensibilidade
de uma cepa de P~etuiomo11as tlt'rttginosa por difusã? ~e disco em meio de cultura Muellcr Hinton. Dos 12 ·~ntt_m•­ crobianos testados, a bactéria só mostrou boa senstbilt~a: <k a cin<.:o (halo de inibição mensurável). Fonte: Rosst F c Andreazzi DB. Rcsistc!nda bacteriana- interpretando o
antibiograma. São Paulo:Atheneu, 2005.
denominada po­ e corresponde ao mais elevado
sangüfneo alcançado pelo antimicrobia­ no, com o emprego de doses usuais.
&ta~umadas tamento penicilfnico da tes nos quais o gonococo (embora penicilina) esteja associado a estafilocoeos dutores de penicilinase. A mesma CXJPli<~ pode ser dada para a falha da penicilina na Pro. fi laxia do tétano ( esta~ococ~s produtores de penicilinase no foco de.mfe_cçao) e para a falha da penicilina na errad1ca~o do estreptococo beta-hcmolítico da orofannge de portadores (presença de microrganismos produtores de beta -lactamases, tais como Moraxella catarrha. lis e Staplzylococcus) .
o. resultado do antibiograma corretamen­ te realizado apresenta perfeita correlação com a. respo~~a terapêutica, desde que a droga tenha Sldo utthzada em dose e por tempo suficientes, absorvida adequadamente e atingido concen­ tração útil no foco da infecção. Vários fatores, entretanto, podem limitar ou falsear o resulta­ do do teste. Assim, o meio de cultivo emprega­ do tem que ser apropriado, sem haver interfe­ rência dos seus componentes sobre a atividade da droga; o pH do meio, a temperatura e a at­ mosfera de incubação devem ser adequados; o tamanho do inóculo não deve ser exagerado; a concentração da droga deve ser padroniza­ da; os discos devem ser de boa qualidade, bem conservados e com concentração mantida; quando vários discos forem aplicados a uma mesma placa, deve haver suficiente espaço en­ tre eles, de tal modo que não haja interferência de uma droga sobre a outra; o halo de inibição deve ser medido corretamente. Tendo em vista quantos fatores são capazes de falsear o resulta­ do do antibiograma, não surpreende que, com muita freqüência, os resultados clínicos não se superponham aos dados do laboratório.
Diversos outros fatores, não ligados à pro- va laboratorial, podem provocar discrepâncias entre os dados clínicos e o antibiograma. Já refe­ rimos que a droga escolhida deve ser adequada­ mente administrada, com perfeito cálculo de dose, tempo de uso e via de absorção. Quanto a este fator, verifica-se que diferentes indiví­ duos podem apresentar concentrações séricas diferentes quando recebem a mesma dose. Por outro.lad?•. ~ antibiótico pode não apresentar boa difusibihdade no foco de infecção por não atravessar uma barreira natural (p.ex., barrei-
É necessário lembrar, por outro lado, que a resist~ncia in vitro pode não corresponder à resposta terapêutica, por vezes favorável com
0 uso da droga, devido às elevadas concentrações que o antibiótico alcança em determinados se­ tores do organismo. Assim, um germe resisten­ te in vitro pode ser sensível in vivo a concentra­ ções altas da droga, alcançadas, por exemplo, nas vias urinárias ou biliares. Eis o motivo por que o termo resistência é relativo e relacionado sempre às concentrações sangüíneas.
Por fim, deve-se recordar que em um an­ tibiograma não há a necessidade de se testar a ação de todas as drogas, visto que existem grupos de antibióticos que apresentam a mesma atividade. Já referimos, por ocasião da classificação química dos antibióticos, que os macrolídeos apresentam o mesmo es­ pectro de ação e são submetidos aos mesmos mecanismos de resistência, e, assim, a sen­ sibilidade a um deles representa, em geral, a do grupo. O mesmo ocorre com todas as tetraciclinas, as sulfas, as polimixinas, o clo­ ra~fe~icol e tianfenicol, as cefalosporinas da pnmetra geração.
~a hemato~nc<:_fálica) ou porque a carapaça mflamatóna nao permite a sua passagem (p ex., parede de abscessos). Além disso, cor os estran~os ou estruturas físicas como cálc~os ~ h~lmmtos podem abrigar germes na sua in-
midade, protegendo-os contra a droga U outro fat d · · m
o r e Interferência na ação dos d. camentosédado 1 me I- mos . pe a presença de microrganis­
resistentes, associados no foco l·nce . 11 cc1oso,
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C.tpllulo 3
ação dos antibióticos e dos quimiote­ rápicos sobre os agentes microbianos
.. or1ovoca dois tipos de efeitos, desde que o germe seja sensível à droga: a morte da bactéria (efeito bactericida - ou fungicida, no caso dos fungos) ou a interrupção de seu cres­ cimento e reprodução (efeito bacteriostático - ou fungistático, no caso dos fungos). Estes efeitos são determinados por mecanismos de ação primários ou secundários das drogas so­ bre o agente microbiano e são variáveis com a concentração do antibiótico no meio em que se encontra o germe e a sensibilidade do microrganismo. Esta observação é particular­ mente importante quando se consideram as concentrações possíveis de serem mantidas in
vivo. Por exemplo, o cloranfenicol, droga bac­ teriostática por excelência, exerce ação bacte­ ricida sobre o pneumococo e o meningococo, considerando a elevada sensibilidade deste mi­ crorganismo a este antibiótico.
O mecanismo de ação das drogas antimi­ crobianas, compreendendo os antibióticos e os quimioterápicos antimicrobianos (sulfo­ namidas e quinolonas), é exercido essencial­ mente por: interferência na síntese da pare­ de celular; alterações na permeabilidade da membrana citoplasmática; interferência na replicação do cromossomo; alterações na sín­ tese protéica; inibição da síntese de ácidos nucléicos; interferência em processos metabó­ licos (Fig. 4.1 ).
Mecanismo de Ação dos Antibióticos
Parede celular
Slntese protéica
Lesão reverslvel
Lesão lrreversfvel
Replicação do cromossoma
Novobiocina Griseofulvina Fluorquinolonas
nada de membrana externa. A parede celular tem
. As bactérias (exceto os micoplasmas), as- conforme a bactéria seja SlDl como as leveduras e plantas, apresentam e bacilos) ou um bacilo gram-negativo. uma estrutura denominada parede celular, entretanto, apresentam em comum o Peo1 que envolve a membrana citoplasmática. A pa- glicano, um polímero muco~eptídeo rede celular é que dá a forma à bactéria (coco, xo, rígido, formado por monomeros tonnad bacilo, espirilo) e funciona como uma barreira pelos açúcares aminados N-acetilglicosarnin osmótica. É uma estrutura vital para a sobre- ácido N-acetilmurâmico, ligados por pontes ade
b , . e
vivência das bactérias no meio líquido, consi- aminoácidos. Nas actenas gram-positivas . 1
)
que a existente na água, enquanto nas gram- que corresponde a cerca de 60% da sua com. negativas e nos enterococos a pressão osmóti- posição,aparedecelulardosgermesgram-posi­ ca corresponde a três a cinco vezes a do meio tivos contém ácidos teicóicos, ribonudeato de exterior líquido. Bactérias desprovidas de pare- magnésio e carboidratos. Já nos bacilos gram­ de celular podem ser obtidas em laboratório negativos, a parede celular é mais complexa, por vários mecanismos, mas só são capazes de constituindo o peptidoglicano somente cerca sobreviver em meio hipertônico, sendo então de 10% da sua composição, formando uma ca­ denominadas protoplastos, bactérias gram-po- ma da basal sobre a qual se encontra uma cama­ sitivas totalmente despojadas de constituintes da externa composta por lipopolissacarídeos, da parede celular, ou esferoplastos, bactérias fosfolipídios e proteínas. Em ambos os tipos de gram-negativas que conservam resíduo da pa- germes, externamente à parede celular, pode-se rede celular em sua superfície externa. A