Antibioticos Beta - lactamicos

UNIVERSIDAD DE CARABOBO.

Facultad de Ciencias de la Salud

Departamento de Farmacologa.

.

ANTIBITICOS BETALACTMICOS

(Adaptado al programa de Farmacologa y Toxicologa.

4to ao de Medicina. 2005) Prof. YALITZA AULAR DE GONZALEZ. Prof. MAIRA CARRIZALESValencia, Julio 2008ANTIBITICOS BETALACTMICOS:

Bajo est denominacin se agrupa un nmero cada vez mas amplio de antibiticos cuyo origen se remonta a 1928, cuando Fleming descubri que el hongo del gnero Penicillium produca una sustancia, posteriormente llamada penicilina, capaz de inhibir el crecimiento de Staphylococus aureus. Las cefalosporinas se iniciaron en 1948 cuando Botzu obtuvo a partir del hongo Cephalosporium acremonium, un material activo frente a S. aureus.

Ms recientemente, han sido obtenidas otras molculas, tales como los monobactmicos y carbapenemes, que se caracterizan por una elevada resistencia a la inactivacin por bacterias gram negativas productoras de batalactamasas (enterobacteriaceas, pseudomonas).

A este grupo tambin pertenecen el cido clavulnico, sulbactam y el tazobactam Ambos compuestos carecen de actividad antibacteriana propia, pero al inhibir competitivamente las (-lactamasas de diferentes especies bacterianas restauran la actividad de penicilinas y cefalosporinas.

LAS PENICILINAS:

Son clasificadas como betalactmicos por la existencia de un anillo betalactmico en la molcula de todos los derivados.

La estructura qumica bsica de las penicilinas consiste en un anillo betalactmico asociado a otro tiazolidinico de cinco componentes, lo que da origen al ncleo responsable de su actividad biolgica, el cido 6 aminopenicilmico; a l se asocia una cadena lateral cuya variedad determina muchas de las caractersticas antibacterianas y farmacocinticas de las diversas penicilinas. La integridad estructural del ncleo del cido 6 aminopenicilnico es esencial para la actividad biolgica de estos compuestos; si el anillo (-lactmico es degradado enzimaticamente por las (-lactamasas bacterianas, el producto resultante, es el cido penicilnico, el cual pierde su actividad antibacteriana. (Figura 1)

Figura 1CLASIFICACIN DE LAS PENICILINAS:

Naturales:

Penicilina G cristalina (sdica, potsica)

Penicilina G procanicaPenicilina G benzatnicaBiosinteticas cido resistentes:

Penicilina V

Feneticilina*Propicilina.*Resistentes a betalactamasas o penicilinasa resistente (antiestafilococicas):Meticilina

Nafcilina

Isoxazolil penicilinas: Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina

Aminopenicilinas (espectro ampliado):Ampicilina Metampicilina* Pivampicilina*

Amoxicilina Talampicilina* Bacampicilina*

Hetacilina* Epicilina* Ciclacilina*Antipseudomonas (espectro ampliado):Carbenicilina Carfecilina*

Ticarcilina Carindacilina*Piperacilina (Ureidopenicilinas)Amidino penicilinas:

Mecilinan*Pivmecilinam*Resistentes a beta lactamas (Germenes gram negativos):Temocilina.** No disponibles actualmente en el pasMECANISMO DE ACCIN:

La accin de las penicilinas y otros betalactmicos se desarrolla mediante la inhibicin de las etapas finales de la sntesis del peptidoglicano o mureina que es un polmero esencial en la pared de casi todas las bacterias (a excepcin de las clamidias las cuales carecen de mureina y son, por lo tanto, naturalmente resistentes a los betalactmicos).

Antes de detallar el mecanismo especfico de este grupo de antibiticos se describir brevemente la biologa y la sntesis de la mureina o peptidoglicano.

La mureina o peptidoglicano es una estructura bacteriana con consistencia mecnica apreciable y al parecer responsable de la forma de las bacterias y de su capacidad de resistir la lisis osmtica.

El peptidoglicano o mureina es un polmero de naturaleza glucopeptdica, cuyas unidades estructurales son dos azucares: La N acetilglucosamina (NAG) y el cido N acetilmurmico (NAM).

Las unidades de NAG Y NAM se encuentran unidas por enlaces glucosidcos del tipo Beta 1,4 formando polmeros lineales. La mureina madura es una malla bi o tridimensional que se forma a partir de los polmeros lineales, por los enlaces peptidicos cruzados entre los pentapeptidos que lleve el NAM.

La biosntesis del peptidoglicano ocurre en cuatro fases con diferentes localizaciones intracelulares.

FASE I: Ocurre en el citoplasma. Consiste en la sntesis de las unidades estructurales que se utilizan de forma activada unida a un nucleotido de uridina, UDP NAG y UDP NAM; este ltimo es obtenido a partir de la UDP NAG. Los cinco aminocidos del pentapeptido se aaden al UDP NAM en forma secuencial, uno a uno, excepto los dos ltimos restos de D- ala que se aaden como un dipeptido.

FASE II: El UDP NAM pentapeptido se transfiere a un lpido, que se encuentra anclado en la cara interna de la membrana, llamado bactoprenol, y en esta posicin se adiciona la mitad NAG obtenindose una unidad estructural de la mureina que consiste NAG NAM pentapeptido unido a la membrana mediante el bactoprenol. En esta fase se produce la adicin de los puentes peptidicos que algunas bacterias utilizan para la formacin de enlaces cruzados. El bactoprenol difunde a la cara externa de la membrana, arrastrando a la unidad estructural de la mureina.

FASE III: Es la fase de la polimerizacin propiamente dicha en la que una unidad bsica, que se encuentra unidad a la membrana por el bactoprenol, se transfiere a un punto de crecimiento de la mureina o peptidoglicano, a travs de un enlace glucosdico.FASE IV: La ltima etapa de la sntesis es la formacin de los enlaces cruzados entre las cadenas lineales para formar una malla bi o tridimensional. Estos enlaces se establecen entre los aminocidos del pentapeptido, concretamente entre el aminocido en posicin 3 y el residuo de alanina en posicin 4. Desplazndose el resto de D- ala en posicin 5. Las enzimas que catalizan la reaccin se denominan transpeptidasas; adems, como no todos los pentapeptidos participan en las reacciones de entrecruzamiento, otra enzima la D ala- carboxipeptidasa, elimina los restos D ala terminales de cualquier pentapeptido que no participe en la reaccin de transpeptidacin.

Las penicilinas inhiben el crecimiento bacteriano por interferir la formacin de la malla tridimensional (transpeptidacin)Las protenas fijadores de penicilinas (PBP) intervienen en la reaccin de transpeptidacin que remueve la terminal alanina para formar un enlace cruzado con un pptido contiguo, el cual proporciona a la clula su estructura rgida. Los antibiticos (-lactmicos son anlogos estructurales del sustrato natural de D Ala - D - Ala y se unen covalentemente al sitio activo en las PBP, inhibiendo la reaccin de transpeptidacin. El mecanismo exacto de la muerte celular no esta claro, sin embargo se sabe que estn involucradas las autolisinas, que son enzimas bacterianas que remodelan y rompen la pared celular.(Figura.2)

Figura 2

Para que las penicilinas tengan actividad bactericida es necesario que las bacterias estn creciendo activamente. En estas condiciones, la falta de transpeptidacin y la actividad de las mureina hidrolasas (autolisinas), hace que la mureina se debilite y en consecuencia la bacteria se destruye por lisis osmtica.

Adems, es necesario que los betalactmicos accedan a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que han de inhibir. Por lo tanto en la accin hay que considerar, el acceso a los sitios de accin, ya que la dificultad para alcanzar estos puntos puede explicar, al menos en parte, la menor eficacia de los betalactmicos sobre muchas especies bacterianas, por ejemplo, clamidias y rickettsias, de localizacin intracelular, bacterias cido resistentes con una pared muy rica en lpidos impermeables a los betalactmicos. A parte de estas bacterias que presentan una resistencia natural a los betalactmicos, existen tambin, entre bacterias potencialmente sensibles, diferencias que condicionan la llegada del antibitico al sitio de accin.En los grmenes gram positivos, la estructura de la pared celular es mucho ms simple que en los grmenes gram negativos, estos son permeables a las molculas polares. En bacterias gram negativas existe una membrana externa que constituye una barrera para la entrada de solutos polares como son los betalactmicos. En la membrana externa de estas bacterias se encuentran unas protenas llamadas porinas, que son protenas integrales de la membrana y que contienen un poro de carcter hidrfilo que permite el paso de compuestos polares por difusin. Los compuestos con carga negativa tienen ms dificultades para pasar a travs de las porinas, ya que el poro est formado por aminocidos cargados y al gradiente de concentracin que impulsa su entrada se le opone la repulsin electrosttica que es determinada por la acumulacin de aniones en el citoplasma. La mayora de los betalactmicos atraviesa la membrana externa para alcanzar su sitio de accin en la membrana citoplasmtica, a travs de las porinas.

La difusin a travs de las porinas es un proceso pasivo y las concentraciones del antibitico en el espacio extracelular y periplsmico tienden a igualarse. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en el espacio periplsmico hay enzimas capaces de inactivar a los betalactmicos, por lo que la concentracin del antibitico en el espacio periplsmico depender de la difusin de la membrana externa y de la susceptibilidad a las enzimas inactivadoras (Betalactamasas).

El lipopolisacarido (LPS) tambin constituye una barrera de permeabilidad ya que al poseer carcter inico puede bloquear la va de entrada hidrfoba a travs de las capas lipdicas, evitando la entrada de los compuestos menos polares. Las bacterias gram negativas presentan resistencia natural a penicilinas muy grandes o muy cargadas, que no pueden atravesar la barrera impuesta por el LPS y la membrana externa.MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA:Son de tres tipos:

- Bloqueo del transporte:

En las bacterias gram positivas las penicilinas deben alcanzar su punto de fijacin (PBP) en la cara externa de la membrana citoplasmtica, lo cual consiguen fcilmente en este tipo de bacteria, en las gram negativas logran llegar al punto de fijacin por difusin a travs de las porinas,. La prdida de las porinas constituye un mecanismo inespecfico de resistencia que muy a menudo produce resistencia cruzada para todos los compuestos que usan las porinas como va de entrada a las bacterias.

- Modificacin de los sitios de accin:

El sitio de accin de los betalactmicos, es un grupo de protenas con actividad en la biosntesis de mureina, que se denominan PBP. Un mecanismo frecuente de resistencia a estos antibiticos, es la produccin de PBP con una afinidad disminuida por los beta -lactmicos.

- Produccin de Betalactamasas: Es el mecanismo ms importante de resistencia a los betalactmicos. Las betalactamasas son enzimas producidas por las bacterias, que hidrolizan el anillo betalactmico de estos antibiticos y lo convierte en compuestos biolgicamente inactivos.(Figura 3)

Figura 3ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA:

PENICILINAS NATURALES (PENICILINA G):

Es el frmaco de eleccin para infecciones producida por estreptococos (S pyogene y S, pneumoniae) Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, enterococos, Treponema pallidum, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Actinomyces, Bacteroides (excepto el fragilis).PENICILINAS RESISTENTES A BETALACTAMASAS:

Su principal uso es en infecciones por estafilococos (meticilino sensibles), productores de betalactamasa.

PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO (AMINO PENICILINAS):

Estos frmacos, presentan en general el mismo espectro antimicrobiano que la penicilina G, difieren principalmente en su actividad contra las bacterias gram negativas debido a su gran capacidad para penetrar la membrana externa de los grmenes gram negativos, como la penicilina G, tambin son inactivadas por las betalactamasas. tiles para tratar infecciones por anaerobios, enterococos (Clostridium perfringens, peptostreptococcus), Lysteria monocytogenes, E.coli, Haemophylus influenzae, Salmonella, Proteus mirabilisANTIPSEUDOMONAS: CARBENICILINA, PIPERACILINA, TICARCILINA

Activas contra Pseudomona aeruginosa, Acinobacter, Citrobacter, proteus. Las ureidopenicilinas adems de se activas contra Pseudomona, tambin actan contra Klebsiella pneumoniae y adems tienen accin contra bacilos anaerobicos.

FARMACOCINETICA:

- Absorcin:

Difiere mucho para las diferentes penicilinas, dependiendo en parte de su estabilidad en medio cido y de su unin a protenas. La meticilina es labil en medio cido y la absorcin gastrointestinal de la nafcilina es irregular, de tal manera que las penicilinas en su mayora se administran por va parenteral (intravenosa o intramuscular.)

Las penicilina cristalina solo se administra por va intravenosa y las penicilina y la procanica y benzatnica solo por va intramuscular.La penicilina V, la cloxacilina, la ampicilina y la amoxicilina son estables en cido y se absorben bien por administracin oral.

Las penicilinas antipseudomonas se administran solo por va parenteral

La absorcin de la mayora de las penicilinas es disminuida por los alimentos (la amoxicilina es la excepcin), por lo que deben administrarse 1 o 2 horas antes o despus de las comidas.

- Distribucin:Existen diferencias notables en el porcentaje de unin a protenas plasmticas (tabla 1). La distribucin es buena, en general, alcanzndose concentraciones adecuadas en lquido pleural, hgado, msculo,pericardio, lquido sinovial,rion etc. El paso al S.N.C., sin embargo es escaso en condiciones normales, pero aumenta con meninges inflamadas, lo que hace posible la utilizacin de penicilinas en el tratamiento de meningitis.

Todos los betalactmicos atraviesan la barrera placentaria, a pesar de ello son los antibiticos de eleccin para el tratamiento de infecciones durante el embarazo ya que tienen baja toxicidad- Metabolismo y Excrecin:La mayora son eliminados por orina sin metabolizarse. La excrecin renal de las penicilinas se produce por procesos de filtracin y de secrecin tubular activa, algunas penicilinas como mezlocilina, nafcilina, amoxacilina, ampicilina y la piperacilina pueden alcanzar concentraciones superiores a las plasmticas en la bilis, lo que es de inters clnico.

Los procesos de secrecin tubular renal son inhibidos por el probenecid, por lo que su administracin concomitante con los betalactmicos prolonga la vida media de los mismos; por otra parte el probenecid compite con los betalactmicos por su punto de unin a la albmina plasmtica, por lo que su administracin simultnea aumenta la cantidad de antibitico en forma libre en la sangre, favoreciendo los procesos de difusin como es el caso de la pencilina procanica y la benzatnica.

El hecho de que se pueda incrementar la vida media de estos antibiticos es muy importante puesto que asegura el mantener por mayor tiempo niveles adecuados de estos frmacos en sangre y adems al disminuir el nmero de dosis al da de los mismos favorece el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes. Concentracin LCRb

Semi vidaEliminacin renal(% de concentracin

Absorcin"Unin a protenas (%)(min)(% activo)plasmtica)

Penicilina GP6030752-6

Penicilina V804540

MeticilinaP30-4030803-12

CIoxacilinaO,P953040

AmpicilinaO,P2060-7525-408-13

Amoxicilina2060-75705-10

CarbenicilinaP5060-80859

TicarcilinaP45-5060-909

MezlocilinaP506045-6014

AzlocilinaP2045-6060-7013

PiperacilinaP21-5050-7550-7015

MecilinamP2045-60

TemocilinaP85240800,5-15

, P: parenleral; o: oral.

h Con meninges inflamadas.

Tabla 1

Tomado de texto Farmacologa Humana de Flores Mediavilla. 4ta EdicinREACCIONES ADVERSAS:El efecto adverso mas importante lo constituyen las reacciones de hipersensibilidad de aparicin inmediata (230 min.), acelerada (1-72 horas) o tardos (> 72 horas) y de gravedad variable, desde erupciones cutneas hasta reaccin anafilctica inmediata a su inyeccin.

Alteraciones gastrointestinales: diarreas, que pueden ser debidas a sobre infeccin por bacterias resistentes o hongos y que son mas frecuentes con preparados de espectro ampliado.

Aumento reversible de las transaminasas: ms frecuente con oxacilina, la nafcilina y carbenicilina.

Alteraciones hematolgicas: anemia hemoltica, neutropenia y alteraciones de la funcin plaquetaria (ms frecuente con carbenicilina, piperacilina y ticarcilina).

Hipopotasemia: Sobre todo con los compuestos de mayor contenido de Sodio (carbenicilina y ticarcilina).

Nefritis intersticial y cistitis hemorrgica: Meticilina.

Encefalopatas: Mioclonias y convulsiones clonicas o tonicoclonicas de extremidades que pueden acompaarse de estupor, somnolencia y coma; estas reacciones son poco frecuentes.APLICACIONES TERAPEUTICAS:

Las penicilinas pueden administrarse como monoterapa o asociadas a otros antibiticos dependiendo del germen o de los grmenes causales,

En las indicaciones que se presentan a continuacin se enfocan las aplicaciones teraputicas de acuerdo al germen causal., pero es importante sealar que se deben tomar en cuenta para la seleccin de la terapia antimicrobiana, otros factores muy importantes como la edad del paciente, el funcionalismo renal y heptica, otras condiciones patolgicas asociadas, de tal manera que en cada paciente antes de seleccionar uno o ms antibiticos para el tratamiento se tiene que estudiar y precisar los factores antes mencionados y cualquier otro que puedan influir en el xito de la antibioticoterapia.INFECCIONES O.R.L.:

a) Amigdalitis bacteriana

Streptococus pyogenes: Penicilina G benzatinica o procanica Penicilina V, Amoxicilina

b) Profilaxis de fiebre reumtica: en personas que han tenido amigdalitis por S. pyogenes

Penicilina G benzatinica Penicilina Vc) Otitis media y sinusitis aguda (Neumococo y H. influenzae: Amoxicilina, Ampicilina).

d) Sinusitis crnica:

Bacteria aerobias + anaerobias (Peptoestreptococo): Penicilina G,

Penicilina V

INFECCIONES RESPIRATORIAS:

a) Neumona extrahospitalaria:

S. pneumoniae: penicilina G procainica.b) Neumona Intrahospitalaria:

P aeruginosa, Enterobacter, Proteus, Serratia y E. coli: Penicilina antipseudomona (carbenicilina, ticarcilina y las ureidopenicilina).c) Neumona por aspiracin: Anaerobios: Penicilina G, penicilina antipseudomona con o sin inhibidores de (-lactamasa. d) Bronquitis crnica: Amoxicilina y AmpicilinaINFECCIONES OSEAS Y ARTICULARES:

S.aureus: Oxacilina, ,Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina (Isoxazolilpenicilinas).

INFECCIONES CUTNEAS Y DE TEJIDOS BLANDOS:

S. pyogenes: Penicilina G

S. aureus: Isoxazolil penicilinasB., anthracis: Penicilina G procainicaINFECCIONES DEL S.N.C.:

a) Meningitis: Ampicilina, Penicilina G cristalinab) Abceso cerebral: Penicilina G y penicilinas antiestafilococcicas ( nafcilina , cloxacilina

flucloxacilina)LAS CEFALOSPORINAS:

La estructura bsica de las cefalosporinas consiste en un anillo betalactmico asociado a otro dihidrotiazidinico de seis componentes, formando as el cido 7 aminocefalospornico, biolgicamente activo, a diferencia de las penicilinas, son dos las cadenas laterales que se unen a ste ncleo fundamental y modifican la actividad antibacteriana o las caractersticas farmacocinticas. (Figura 4)

Figura 4

CLASIFICACION DE LAS CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas se clasifican en cuatro generaciones, de acuerdo a como se han sintetizado las molculas de estos betalactmicos y cada generacin va a presentar modificaciones en su espectro antimicrobiano.

En la tabla 3 se muestra la clasificacin, existente hasta el momento de las cefalosporinas las cuales son de primera, segunda, tercera y cuarta generacin y se nombran los representantes de cada una de ellasPrimera Generacin

Segunda GeneracinTerceraGeneracinCuarta

Generacin

CefalotinaCefuroximaCefotaximaCefepime

CefazolinaCefamandolCeftazidimaCefpirona*

CefadroxiloCefoxitinaCefoperazona

CefradinaCefaclorCeftriaxona

CefalexinaCefproziloCefpodoxima

Cefacetrilo*Cefonicid*Ceftibuteno

Cefaloglicina*Ceforanida*Ceftizoxima*

Cefaloridina*Cefmetazol*Cefsulodina*

Cefapirina*Cefotetam*Cefmenoxima*

Tabla 3

Clasificacin de las cefalosporinasTomado de texto Farmacologa Humana de Flores Mediavilla. 4ta Edicin* No disponibles actualmente en el pasMECANISMO DE ACCION:

Semejante al de las penicilinas, inhibicin de las etapas finales de la sntesis del peptidoglicano o mureina, es decir que inhiben el crecimiento bacteriano por interferir la formacin de la malla tridimensional (transpeptidacin)

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA:

Las primera generacin son muy activas contra cocos gram positivos incluyendo neumococos, estreptococos y estafilococos, carecen de actividad sobre Pseudomona aeruginosa y Bacteroides fragilis.

Las de segunda generacin: Amplian el espectro, adems de cocos positivos, tienen mayor cobertura sobre cocos negativos (Klebsiella, H. influenzae).

Cefoxitina, Cefmetazol y Cefotetan poseen actividad sobre Bacteroides fragilis. Carecen de actividad sobre Pseudomona.

Las de tercera generacin: Adems de las bacterias gram negativas inhibidas por otras cefalosporinas, algunas son activas contra Citrobacter, Serratia, Providencia, Haemophilus y Neisseria. Tambin tienen accin contra anaerobios como es el caso de la cefoperazona

La Cefotaxima y la Ceftriaxona poseen actividad contra bacterias aerobias gram positivas (S. pneumoniae) y gram negativas (H. influenzae), con dbil actividad contra B. fragilis

La Ceftazidima y Cefoperazona poseen actividad sobre Pseudomona aeruginosa.

La Ceftizoxima tiene buena actividad sobre Bacteroides fragilis.

Las de cuartas generacin: El Cefepime tiene mayor actividad in vitro que la Cefotaxima, contra bacterias gram negativas (H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis). Adems posee actividad sobre Pseudomona aeruginosa. No es activa contra S. aureus resistente a meticilina, neumococos y enterococos resistentes a penicilina G y B. fragilis. FARMACOCINTICA:

- Absorcin:De la primera generacin (cefalexina, cefradina y cefradroxil), de la segunda generacin (cefaclor, cefprozilo) y a algunos de tercera generacin como la Cefixima pueden administrarse por va oral. El resto se administra por va parenteral.(tabla 2)- Distribucin:

Existen diferencias notables en el porcentaje de unin de proteinas plasmticas (tabla 2). La distribucin es buena en general, alcanzan concentraciones adecuadas en liquido pleural, pericardio, sinovial, etc. Solo alcanzan concentraciones significativas en liquido cefalorraqudeo: Cefuroxina, Cefotaxima, Ceftriazona, Ceftizoxima, y Ceftazidima. Todas atraviesan la placenta. La cefoperazona atraviesa muy mal la barrera hematoenceflica, aun en el caso de que estn inflamadas las meninges- Metabolismo y excrecin:En su mayora son eliminadas por orina sin metabolizarse. La excrecin renal es por filtracin glomerular y secrecin tubular; teniendo que reajustarse las dosis en caso de insuficiencia renal. Sin embargo, existen algunas excepciones, tales como la Cefalotina, Cefapirina y Cefotaxima, que sufren procesos de desacetilacin, dando lugar a metabolitos con actividad antibacteriana.

La eliminacin renal de Cefaloridina, Ceftazidima y Ceftriazona es exclusivamente por filtracin glomerular. Otras como la Cefazolina, Cefamandol y Cefoxitina alcanzan concentraciones en bilis mayores que en plasma y se eliminan por va biliar Ceftriaxona (40%) Cefotetan (12%) y la Cefoperazona (75% en forma activa), de tal forma que no ameritan reajustar las dosis en caso de insuficiencia renal.REACCIONES ADVERSAS:

Reacciones de hipersensibilidad que pueden ser cruzadas con las penicilinas.

Nefrotoxicidad: Necrosis tubular por Cefaloridina con dosis mayores de 4 g/ al da y Cefalotina con dosis mayores.

Dolor en el sitio de inyeccin intramuscular y en algunos casos tromboflebitis por va I.V.

Intolerancia al alcohol: Cefamandol y Cefoperazona.

Tabla 2. Tomado de texto Farmacologa Humana de Flores Mediavilla. 4ta EdicinCaractersticas farmacocinticas de las principales cefalosporinas

Semi vidaEliminacin renal

Absorcin'Unin a protenas ("lo)(horas)(% activo)

Primera generacin

CefaloridinaP10-301-1,5100

CefalotinaP65-750,565

CefazolinaP75-851,5-280-100

CefapirinaP40-500,555-70

CefacetriloP30-400,7-1,275

CefaloglicinaO--75-100

CefalexinaO10-150,7-180-100

CefradinaO,P12-160,7-180-100

CefadroxiloO-1,270-80

Segunda generacin

CefuroximaO,P30-501,3100

CefamandolP750,880-100

CefoxitinaP70-750,890

CefmetazolP851,1100

CefaclorO-0,2

CeforanidaP80

CefonicidP>904,5

CefproziloO35-451,2

Tercera generacin

CefotaximaP30-50180c

CefoperazonaP80-90225d

MoxalactamP40-502,275

CefsulodinaP301-1,570

CeftizoximaP301,785

CeftazidimaP171,875

CeftriaxonaP80-9586d

CefiximaO673,715-20

CefmenoximaP771,0

CefpodoximaO402,2

CeftibutenoO402,5

Cuarta generacin

CefepimaP202,1

CefpiromaP102,0

Monobactmicos

AztreonamP-1,3-2,258-74

CarumonamP-1,3-1,7

Carbapenemes

ErtapenemP85-954,03,8

ImipenemP-1,070

MeropenemP-1,090

. P: parenteral; o: oral.

b Con meninges inflamadas.

< Parcialmente en forma de desacetilcefotaxima (activa).

d El resto se excreta por va biliar en forma activa.

Fenmenos hemorrgicos: Relacionados con la produccin de hipoprotrombinemia, trombocitopenia y alteraciones en la funcin plaquetaria, mas frecuente y grave con Cefoperazona, moxalactam y Cefamandol, especialmente si se administran a pacientes debilitados o desnutridos porque la presencia de un grupo metiltetrazoltiol en la cadena lateral, altera la coagulacin.Sobreinfecciones, aumento de transaminasas, eosinofilia, test de Coomb positivo (anemia hemoltica) y raramente encefalopata.

APLICACIONES TERAPEUTICAS:Las cefalosporinas pueden administrarse como monoterapia o en asociacin con otros antibiticos como los aminoglucsidos.Las cefalosporinas de primera generacin estn indicadas en otitis, faringitis y lesiones infeccionas en piel causadas por microorganismos sensibles a este grupo de cefalosporinas

Se considera que las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin, constituyen los frmacos ms indicados en caso de infecciones graves causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y especies de Haemophilus.

Las de 3ra generacin (Ceftriaxona, Cefotaxima) como atraviesan la barrera hematoencefalica estn indicadas en meningitis en adultos no inmunodeficientes. Poseen eficacia comprobada en meningitis por H. Influenza, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis y bacterias gram negativas. En meningitis por Pseudomonas la ms indicada es la Ceftazidima asociada a aminoglucsidos.

NUEVAS FAMILIAS:

Las nuevas familias estn constituidas por antibiticos betalactmicos, cuya estructura qumica difiere en algunos aspectos de las penicilinas y las cefalosporinas, dichas diferencias se explicaran en detalle en el desarrollo de este tema.Clasificacin de las Nuevas Familias:

-.Monobactamicos: Aztreonam.

-.Carbapenemes: Imipenem, Meropenem, Ertapenem.

-.Inhibidores de la Betalactamasas: cido clavulanico, Sulbactam, TazobactamMONOBACTAMICOS:AZTREONAM:

Compuesto betalactmico, monocclico, cuya formula estructural es la siguiente:

El aztreonam interacta con proteinas ligadoras de penicilina, de microorganismos sensibles e induce a la formacin de estructuras filamentosas largas, lo cual favorece la lisis celular

El compuesto es resistente a muchas de las betalactamasas elaboradas por varias de las bacterias gram negativas.

La accin antimicrobiana est dirigida contra bacilos gram negativos aerobios incluyendo Pseudomonas y Serratias; carece de actividad contra bacterias gram positivas y anaerobios (se parece a los aminoglucsidos en su espectro de actividad).

Se administra por va IM e I.V. cada 8 horas en dosis de 1 a 2 g. Su vida media es de 1 a 2 horas y se prolonga por insuficiencia renal.

En trminos generales, el aztreonam es un frmaco bien tolerado. Como dato de inters, los sujetos alrgicos a la penicilina o a las cefalosporinas, al parecer no presentan reacciones cruzadas con el aztreonam.

CARBAPENEMES:

Son agentes bicclicos, similares a las penicilinas, cuya estructura bsica difiere de las mismas en que poseen un carbono en reemplazo del azufre en el anillo pentagonal que se une al anillo betalactmico.IMIPENEM:

Es un betalactmico que presenta la siguiente formula estructural:

Es inactivado por una dehidropeptidasa en los tbulos renales, lo cual resulta en concentraciones urinarias bajas; por tanto, se administra junto con un inhibidor de la dehidropeptidasa renal, como la cilastatina en relacin 1:1 (sustancia que inhibe la degradacin del antibitico en los tbulos renales.ACTIVIDAD ANTIMICROBIANAS:

Semejante a otros antibiticos betalactmicos, posee excelente actividad contra Enterobacterias y anaerobios incluyendo Bacteroide frgilis.

Su mecanismo de accin consiste en que acta unindose a protenas fijadoras de penicilinas, altera la sntesis de la pared celular bacteriana y produce muerte de microorganismos sensibles.

FARMACOCINETICA:

El imipenem no se absorbe por va oral Se distribuye bien en los lquidos y tejidos corporales incluyendo el lquido cefalorraqudeo. Su vida media es de una hora. En caso de insuficiencia renal la dosis administrada (0,25 a 0,5 g. por va intravenosa cada 6-8 horas), debe ser disminuida.REACCIONES ADVERSAS:

Las ms comunes son nauseas y vmitos. Se han observado convulsiones, en particular, cuando se usan dosis elevadas, (mayores a 4 gramos da) en individuos con lesiones del S. N. C. o caso de pacientes con insuficiencia renal. Puede producir reacciones de hipersensibilidad en personas alrgicas a otros antibiticos betalactmicos.APLICACIONES TERAPUTICAS

La combinacin imipenem - cilastatina es eficaz en infecciones de las vas urinarias y porcin inferior de las vas respiratorias, infecciones intraabdominales, ginecolgicas, infecciones de piel y tejidos blandos. Es til en infecciones mixtas intrahospitalarias.

MEROPENEM:

A diferencia del Imipenem, no necesita ser administrado junto con cilastatina porque no es sensible a la dihidropeptidasa renal. Su toxicidad es semejante al imipenem, excepto en que es menos inductor de convulsiones. Al administrarse por va intramuscular, su vida media se prolonga, pudindose administrar cada 8 horasINHIBIDORES DE LA BETALACTAMASA:

Son un grupo de sustancias farmacolgicas que carecen de actividad antibacteriana propia, se asocian a antibiticos betalactmicos con el fin de impedir la inactivacin enzimtica del anillo betalactmico por algunos grmenes (Estafilococos, Klebsiella, Haemophilus, E. coli)ACIDO CLAVULANICO:

Es producido por Streptomyces clavuligenus y su formula estructural es:

Este frmaco carece de actividad antimicrobiana intrnseca, pero es un potente inhibidor (ligador irreversible) de betalactamasas producidas por muy diversos micro organismos gram positivos y gram negativos (Stafilococcus aureus, Haemophilus influenza, Enterobacter, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus, Salmonella, Shigella y Bacteroides fragilis).

El cido clavulanico se absorbe bien despus de su administracin oral y puede adems aplicarse por va parenteral. Se ha combinado con la amoxicilina en preparados orales e intravenosos y con la ticarcilina en un preparado para administrar por va intravenosa

La combinacin de amoxicilina y cido clavulnico es eficaz contra cepas de Stafilococcus productores de betalactamasas, H. influenzae, gonococos, Escherichia coli.Esta combinacin administrada por va oral se absorbe rpida y completamente, los alimentos no interfieren su absorcin, presenta buena distribucin en la mayora de los tejidos y lquidos del organismo, especialmente en odo medio, senos paranasales, bronquios, pulmn, lquido pleural, peritoneo, hgado, prstata, vejiga, msculo, lquido sinovial. Atraviesa la barrera placentaria, aparece en la leche materna, no tiene buena penetracin en el lquido cefalorraqudeo. Esta preparacin se metaboliza un 20 % en el hgado y el 80% se elimina sin modificaciones por va renal. En los casos de disfuncin renal, la concentracin mxima plasmtica del compuesto aumenta y se prolonga la vida media , por lo que se deben ajustar las dosis y el intervalo de las mismas. Las reacciones adversas que presenta son exantemas, urticarias, nuseas, vmitos y diarrea.

La adicin del clavulanato a la ticarciclina pone en evidencia su espectro, incluyendo en su accin sobre bacilos gram negativos aerobios, Stafilococcus aureus y algunas e4species de Bacteroides.La combinacin es especialmente til en infecciones hospitalarias mixtas a menudo asociado con los aminoglucsidos. Esta asociacin se administra por va intravenosa, tiene una buena distribucin en la mayora de los tejidos y lquidos del organismo especialmente a pulmn, tracto urinario, piel, hueso y articulaciones. La difusin en el lquido cefalorraqudeo es baja, se incrementa cuando las meninges estn inflamadas. Se metaboliza en pequeas cantidades en el hgado. El 60-90% de la ticarcilina y el 45% del cido clavulnico se eliminan sin cambios por la orina. En caso de insuficiencia renal, la vida media de este medicamento se prolonga. Entre las reacciones adversas que se pueden presentar con esta combinacin estn la tromboflebitis, convulsiones, confusin mental, exantemas, anafilaxia y anemias hemolticas. Estas reacciones adversas se deben al antibitico al cual esta asociado el inhibidor de la betalactamasaSULBACTAM:

Es otro inhibidor de las betalactamasas semejante en estructura al cido clavulnico.

Puede administrarse por va oral y parenteral junto con un antibitico betalactmico. Se comercializa en presentacin para uso intravenoso e intramuscular en combinacin con ampicilina (sultamicilina). La combinacin posee actividad satisfactoria contra cocos grampositivos y aerobios gram negativos (excepcin Pseudomona) y anaerobios(a excepcin del B fragilis. Eficacia en infecciones intraabdominales y plvicas mixtas. Este medicamento administrado por va oral tiene una excelente absorcin, su vida media es de aproximadamente 1-1,5 horas.

Tanto la presentacin oral como la parenteral, presentan una excelente distribucin en tejidos y lquidos del organismo, especialmente a nivel del odo medio, senos paranasales, bronquios, pulmones, lquido pleural, tracto urinario, huesos, articulaciones, etc. Su penetracin al lquido cefalorraqudeo es buena y se incrementa al estar inflamadas las meninges. Aproximadamente el 85% de ambas drogas son excretadas por la orina. Las reacciones adversas que se pueden presentar con la administracin de esta asociacin son erupciones, alteraciones del tracto gastrointestinal (nuseas, vmitos enterocolitis) pueden ocasionar aumento de las transaminasas y de la creatinina, disminucin de los glbulos blancos, neutrfilos y plaquetas.

Otra asociacin empleada actualmente es la cefoperazona-sulbactam, la cual se emplea en el tratamiento de las infecciones ocasionadas por bacterias susceptibles, especialmente las del tracto respiratorio, piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales, pelvicas de huesos y articulaciones sobre todo las adquiridas en el hospital.

Se administra nicamente por va parenteral (IM e IV), presenta una excelente distribucin en tejidos y lquidos corporales especialmente a nivel de pulmn, piel, hueso, tracto genito-urinario y alcanza altas concentraciones en bilis, los niveles en el lquido cefalorraqudeo se incrementa cuando se inflaman las meninges, atraviesa la placenta y aparece en la leche materna. El 70% de la cefoperazona se elimina por la bilis y el sulbactam se elimina fundamentalmente por orina.

Las reacciones adversas ms frecuentes con esta combinacin son las erupciones cutneas, alteraciones gastrointestinales (nuseas y vmitos), alteraciones hematolgicas (disminucin de los neutrfilos, de la hemoglobina y plaquetas)TAZOBACTAN:

Es otro inhibidor de los betalactamasas, con actividad semejante al Sulbactam. Se ha combinado con piperacilina bajo la forma de preparado parenteral. Este compuesto formado por piperacilina y tazobactam no se absorbe por va oral y aunque es bien absorbido por va intramuscular, la ruta ms adecuada de administracin es la endovenosa, se une poco a protenas plasmticas, tiene una buena distribucin a la mayora de los tejidos y lquidos corporales, presenta escasa penetracin al lquido cefalorraqudeo cuando las meninges estn sanas. El 60% del compuesto se elimina por la orina (el probenecid disminuye la depuracin renal), parte del frmaco se elimina por va biliar.

Las reacciones adversas ms frecuentes de esta asociacin son las erupciones generalizadas, y reacciones gastrointestinales (nuseas, vmito y diarrea) y pueden ocurrir alteraciones de la funcin heptica.

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