Tema 17ALCALOIDESALCALOIDES

GENERALIDADESGENERALIDADES

““Alcaloide”Alcaloide” principios del s XIX 1819 por W Meisner sustancias naturalesprincipios del s XIX 1819 por W Meisner sustancias naturalesAlcaloide Alcaloide principios del s.XIX, 1819 por W. Meisner , sustancias naturalesprincipios del s.XIX, 1819 por W. Meisner , sustancias naturalesque reaccionan como bases o álcalis .que reaccionan como bases o álcalis .

No definición sencilla no homogeneidad química bioquímica o E FarmacolNo definición sencilla no homogeneidad química bioquímica o E FarmacolNo definición sencilla, no homogeneidad química, bioquímica o E. Farmacol.No definición sencilla, no homogeneidad química, bioquímica o E. Farmacol.

Sustancias nitrogenadas, básicas de origen natural y de distribuciónSustancias nitrogenadas, básicas de origen natural y de distribuciónrestringidarestringidarestringidarestringida

Grupo heterogéneo de PA(química, bioquímica o farmacológicamente)deGrupo heterogéneo de PA(química, bioquímica o farmacológicamente)deorigen natural, que se encuentran en drogas principalmente Vegetales yorigen natural, que se encuentran en drogas principalmente Vegetales yg , q g p p g yg , q g p p g yanimales, de estructura compleja.animales, de estructura compleja.

Su estructura se encuentra formada : C, H ó N, forma parte de un anilloSu estructura se encuentra formada : C, H ó N, forma parte de un anillo, , p, , pheterocíclico, siendo casi todos oxigenados, con propiedades fisicoquímicasheterocíclico, siendo casi todos oxigenados, con propiedades fisicoquímicasBásicas y biosíntesis generalmente a partir de aa, con actividad farmacolóBásicas y biosíntesis generalmente a partir de aa, con actividad farmacoló--gica o toxicológica.gica o toxicológica.

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GENERALIDADESGENERALIDADES

Alcaloides Verdaderos

Protoalcaloides: aminas simples cuyo N no seencuentra en sistema heterocíclico,reacciónbá i d i d Ej/ t i libásica, deriva de aa. Ej/ serotonina, mescalina,Catinona....

Pseudoalcaloides: propiedades de alcaloides, no derivan de aa., isoprenoides= alcaloides terpénicosEj/ B esquitantina aconitina coniínaEj/ B-esquitantina, aconitina,coniína.....

Alcaloides. Características generales

• Características:– De origen natural y distribución restringida– Estructura química: al menos un átomo de q

nitrógeno– Biosíntesis a partir de aminoácidos

Fácil extracciónBiosíntesis a partir de aminoácidos

– Actividad farmacológica con bajas dosis

San Pedro

Alcaloides. Características generales

• EJEMPLOS de alcaloides y usos actuales en terapéutica

Alcaloides CaracterísticasAlcaloides. Características generalesgenerales

HISTORIA DESCUBRIMIENTOD i i i d l i l XIX f d• Derosne, a principios del siglo XIX fue capaz de semipurificar narcotina.

• Sertürner aisló e identificó la morfina• Sertürner, aisló e identificó la morfina• Entre 1817 y 1820, Pelletier y Caventou aislan una

enorme cantidad de alcaloides como la estricninaenorme cantidad de alcaloides, como la estricnina, emetina, brucina, piperina, cafeína, quinina, cinchonina y colchicina

• Estructura fue la coniina, en 1870. • Hasta 1940 se habían aislado unos 800 alcaloides.

Actualmente este número se eleva a más de 10000

Distribución

Monocotiledoneas Dicotiledoneas

A i

Lirio Gladiolo Rosa Cañamo BelladonaTabaco

Angiospermas

GimnospermasBufotoxinaEspermatofitas

Pino

Pteridofitas

Algas Hongos

Helechos

Briofitas Talofitasg g

MMusgo

DistribuciónDistribución

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DISTRIBUCIÓN Y ESTADO EN LA NATURALEZA

Distribución restringida a un cierto nº de familias y géneros

DISTRIBUCIÓN Y ESTADO EN LA NATURALEZA

g y g

La mayoría en dicotiledónes: Rutáceas, Loganiáceas, Apocináceas, Solanáceas,Rubiáceas, Magnoliáceas, Ranunculáceas, Menispermáceas,Rubiáceas, Magnoliáceas, Ranunculáceas, Menispermáceas,Annonáceas y Papaveráceas

Estructura sencilla en especies no relacionadas filogenéticamente (nicotina)Estructura sencilla en especies no relacionadas filogenéticamente (nicotina)

Estructura compleja: marcadores quimiotaxonómicos

Localización organográfica: bulbos(cólchico); raíces(ipecacuana); rizomas(hidrastiscortezas(quinas); sumidades(Efedra); hojas(Belladona); frutos(pimienta); y semillas(nuez vómica); bacterias(Pseudomonas aeroginosa);Hongos(cornezuelo del centeno....)

Localización histológica: tej. periféricos: tegumentos de semillas, capas externas dCortezas de tallos y raíces, epidermis y capas subepidérmicas de hojas etc........

Estado Natural: forma sales en el citoplasma celular(citratos, malatos, tartratos.

Propiedades y Localización• Semillas

– Cacao

• Hojas– Nicotina, Coca

• Rizomas– Hidrastis

• Sumidades– Efedrina

Propiedades y Localización

• LátexO i– Opio

• Frutos– Cicuta

• Raíz– Ipecacuana

• Corteza– Quina

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FUNCIONES EN EL VEGETALFUNCIONES EN EL VEGETAL

Factores reguladores del crecimiento

Sustancias de reserva nitrogenada para la síntesis proteica

Protectores finales de reacciones de destoxificación en vegetales

(metilación, condensación, ciclación, etc.)

Función protectora frente al ataque de depredadores, (sabor

amargo y toxicidad)

El 85-90% de los vegetales cumple su ciclo vital sin necesidad de

Producir alcaloides: (estado evolución intermedio, mutaciones genéticas..( , g

Tema 17

ALCALOIDESALCALOIDESPropiedades Fisicoquímicas

M l l í 100 900Masas moleculares que varían entre 100 y 900

N pertenece a un grupo amino → propiedades alcalinas → sales con ácidos

F ió i ñ d d t f Al h l é t f lFunción amina acompañada de otros grupos func. Alcohol,ésteres, fenoles...

+ función fenol → anfóteros= bases (función amina) o como ácidos (f.fenol)

Presencia de O:Presencia de O:

Oxigenados= sólidos y cristalizables, incoloros e inodoros, rara vez

coloreados (berberina= amarillo; sanguinaria = rojo)coloreados (berberina= amarillo; sanguinaria = rojo)

No oxigenados = líquidos, volátiles, olorosos y arrastrables en co-

rriente de vapor de agua (Conina, nicotina, esparteína...)salesrriente de vapor de agua (Conina, nicotina, esparteína...)sales

sólidas y fijas

% O baja y PM ↑ = estado líquido o cristalizan difícilmentej y q

(pilocarpina, peletierina, arecolina......

Tema 17

ALCALOIDESALCALOIDESPropiedades Fisicoquímicas

S b i id d i bl f d i bilid d l d d bSu basicidad es variable, es factor de inestabilidad, al estado de base y en

disolución son sensibles al calor, luz y O2. Permite formar sales con ácidos

i l ( l hid t lf t it t ) á i ( t t t lf tminerales (clorhidrato, sulfatos, nitratos) u orgánicos ( tartratos, sulfamatos,

maleatos). Sus sales son sólidas y fijas

Forman sales dobles con Hg Au Pt I y otros metales pesados ( ppt microcris )Forman sales dobles con Hg, Au, Pt, I y otros metales pesados ( ppt.microcris.)

Solubilidad Disolventesorgánicos

Solución acuosa

base solubles Insolubles

sal insolubles solublesPoder Rotatorio

Propiedad física interesante, para el control de su pureza. FormasL y D, forma L la + activa farmacológicamente

Propiedades y LocalizaciónPropiedades y LocalizaciónO

O

• Alcaloides oxigenados – Sólidos y cristalizables. N

MeOOMe

+

– Incoloros e inodoros– P.F: < 200 ºC.

Al l id i d

OMe

N

H

• Alcaloides no oxigenados– Volátiles y olorosos

N

NH NH2

Alcaloide Agua Alcohol HA OrgánicAlcaloide Agua Alcohol HA OrgánicSal Soluble Soluble Soluble InsolubleBase libre Insoluble Soluble Soluble Soluble

Tema 17

ALCALOIDESALCALOIDESNomenclatura

No existe una sistematización en la nomenclatura. Terminación INA

En función del género del que se han obtenido (papaverina, estricnina..)

En función de la especie productora: hiosciamina, psilocibina, yohimbina

En relación con el nombre vulgar de la droga: cicutina, quinina, mescalina

Si dos o más proceden de la misma droga: se añade un prefijo o sufijo al

nombre del alcaloide que es considerado como principal:

EJ/ lobelina, lobelanina pilocarpina,isopilocarpina

C f i ti id d f ló i ti fi tiCon referencia a su actividad farmacológica: narcotina, morfina, emetina

Con referencia a algún investigador: peletierina = Oelletier

NOMENCLATURA

• Nombre vulgar– Ergotamina

Claviceps purpurea

Ergotamina

– Ergotamina

• Género o especiePapaver somniferum– Papaver somniferum

• Actividad farmacológicaMorfina

papaverina

– Morfina

• DescubrimientoJean Nicot– Jean Nicot

i inicotina

Métodos de identificación

• Reactivos de precipitación:– Reactivos iodados

• Bouchardat o Wagner (solución acuosa de yodo en iodato potásico)iodato potásico)

• Mayer-Valser (solución acuosa de tetra-yodomercuriato potásico) y p )

• Dragendorff (iodato de bismuto y potasio)

Tema 17ALCALOIDESALCALOIDES

Métodos de IdentificaciónMétodos de Identificación

Reactivos de Precipitación:

Reactivos Yodados

Precipitan los alcaloides en soluciones acuosas acuosas ácidas bajo la formaPrecipitan los alcaloides en soluciones acuosas acuosas ácidas, bajo la formade poliiodatos complejos:

Bouchardat (Wagner): I2 + KIBouchardat (Wagner): I2 + KIMayer-Valser: KI + HgCl2Deagendorff: KI + Subnitrato de Bi

Reactivos formados por poliácidos minerales complejos:

Ppt Los alcaloides en medio ácido o neutro en forma de compuestos amorfos oPpt. Los alcaloides en medio ácido o neutro en forma de compuestos amorfos oCristalinos:

Bertrand: ácido salicílico-wolfrámicoScheibler: ácido fosfo-wolfrámicoScheibler: ácido fosfo wolfrámicoSonnenschein: ácido fosfo-molíbdico

Tema 17ALCALOIDESALCALOIDESMétodos de Identificación

Reactivos de Precipitación:

R i á i i dReactivos orgánicos nitrados

Forman precipitados cristalinos, en medio ácido o neutro, que se descomponenápor los álcalis

Ácido pícrico: 2,4,6-trinitro-1-fenolEstífnico: 2,4,6-trinitro-1,3-difenolD i d b é i ft lé i t é iDerivados bencénicos, naftalénicos y antracénicos

Reacciones de Coloración: identificar y dosificar alcaloides (ác. mineral.)

Resactivo de Frohde: H2SO4 + molibdato amónicoReactivo de Wasicky: p-dimetil-aminobenzaldehídoy p

Determinación de la EstructuraEspectroscopía UV, IR, MasasRMN d tó C13RMN de protón, C13, Rayos XDiscroismo circular óptico

Función en el vegetal• Metabolitos secundarios

– Reguladores crecimientog– Defensa

Biogénesis

AminoácidosAminoácidosLisina, fenilalanina, triptófano ornitina etctriptófano, ornitina, etc.Acetatos o mevalonatos

Tema 17 ALCALOIDESALCALOIDESCLASIFICACIÓNBotánicoP. FarmacológicasNaturaleza estructural(O i bi i téti )(Origen biosintético)

1. Alcaloides derivados de la Ornitina y Lisina

T á iTropánicosPirrolicidínicosPiperidínicosQuinolicidínicosQuinolicidínicos

2. Alcaloides derivados de la Fenilalanina y de la TirosinaFeniletilamínicosIsoquinoleínicos

3. Alcaloides derivados del TriptófanoóIndólicos

Quinoleínicos

4. Alcaloides de Origen Diverso4. Alcaloides de Origen DiversoDerivados de Histidina:(Imidazólicos)Derivados metabolismo terpénico (alcaloides diterpénicos y esteroídicos)

5 Ot Al l id5. Otros AlcaloidesBases Xánticas

Tema 17 ALCALOIDESALCALOIDESEXTRACCIÓN Y PURIFICACIÓN

Preparación del material vegetal: alcaloides forman salesSe encuentran combinados (taninos): Descomposición previa con OH alcalinos, NH3

Los métodos de extracción Característica FQ

a) Solubilidadb) Estado físico: sólidos (fijos); líquidos(volátiles)

Extracción de Alcaloides sólidos y líquidost acc ó de ca o des só dos y qu dos

Medio ácido: Se agota la droga pulverizada por el agua o alcohol acidulados, mediantemaceración, percolación, digestión o decocción.

Medio básico: Se macera la droga con una sol. Acuosa de una base mineral: se trataCon un disolvente orgánico

Extracción mixta: Se trata el polvo con ácido diluído que forma sales muy solubles enExtracción mixta: Se trata el polvo con ácido diluído que forma sales muy solubles enel agua; se alcaliniza inmediatamente el medio en presencia del polvo y se agota porLos disolventes orgánicos

ó d l l d lá lExtracción de Alcaloides volátiles

Destilación en corriente de vapor de agua, en medio alcalinizado por una base fija.

Extracción y purificaciónExtracción y purificación• Extracción H+Extracción

– Estado• Base insol ble en ag a

NH2N

H

• Base insoluble en agua• Sal soluble en agua

Mé d ólid lí idOH-

– Métodos para sólidos y líquidos• Extracción en medio ácido

NH2

NH

• Extracción en medio básico• Extracción mixta

– Métodos para volátiles• Arrastre en corriente de vapor

Tema 17 ALCALOIDESALCALOIDESEXTRACCIÓN Y PURIFICACIÓN

Purificación

1.- Cambio de disolvente

Paso de polar(agua) a apolar(d.org.) Extracción medio ácidoCambio de fase apolar a polar Extracción medio básicoCambio de fase apolar a polar. Extracción medio básico

2.- Resinas cambiadoras de iones3.- Cromatografía en Columnag4.- Cromatografía en Capa Fina5.- Cromatografía líquida de Alta Eficacia (HPLC)

Valoración

GravimetríaVolumetríaColorimetríaE t f t t íEspectrofotometríaCromatografía (CP, CCF, CG, HPLC)

Extracción y purificacióny p

• PurificaciónPurificación– Cambios de disolvente

Mét d t áfi– Métodos cromatográficos• Cromatografía en capa fina (CCF) • Cromatografía en columna (CC)• Cromatografía líquida de alta resolución o HPLC

• Valoración– EspectrofotometríaEspectrofotometría– HPLC

Tema 17 ALCALOIDESALCALOIDESIMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA

Sistema Nervioso Central Estimulantes (cafeína, estriccina...Depresores (morfina......Alucinógenos (psilocina harmalina a indól

Sistema Nervioso Vegetativo

Alucinógenos (psilocina, harmalina,a.indól.

Estimulantes o bloqueantes del simpáticoEstimulantes o bloqueantes del parasimpático

-Antifibrilantes-Espasmolíticos-Bloqueantes neuromusculares-Antimalárico-Antineoplásicos

Interés ToxicológicoEfectos hepatotóxicos y cancerígenosEfectos alucinógenosg

Herramienta en Investigación Farmacológica