Actualités sur la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire

Tiphaine Fenoy

Marion Leca UE Pharmacie clinique spécialisée

26 Mars 2015

Plan

1. HTAP : Généralités

2. Diagnostic

3. HTAP : Traitements

4.Thérapeutiques à venir

Définition

- Maladie vasculaire pulmonaire rare et grave - Définie au repos, au moment du cathétérisme cardiaque droit par : pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg pression capillaire pulmonaire (PCP) ≤ 15 mmHg résistances vasculaires pulmonaires (RVP) > 3 unités Wood - Prise en charge assurée par des équipes spécialisées structurées en réseau de soins (centre de référence et centres de compétences)

1) HTAP : généralités

Epidémiologie

- Prévalence en France : 15 cas / 1 million d’habitants pour les HTAP associées 6 cas / 1 million d’habitants pour l’HTAP idiopathique - 1,7 femmes pour 1 homme - Pic de fréquence : 30 et 50 ans

HAS, Hypertension artérielle pulmonaire protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare, 2007 CEP, 2013; Humbert et al. 2006

Physiopathologie

- Rétrécissement progressif du calibre des vaisseaux et des artérioles pulmonaires par prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses excès de synthèse de médiateurs vasoconstricteurs (endothéline) défaut de synthèse de médiateurs vasodilatateurs (NO, prostacycline) - Élévation de la pression artérielle pulmonaire - Signes d’insuffisance ventriculaire droite : essoufflement { l’effort, puis apparition d’œdèmes des membres inférieurs puis congestion du foie ou « foie cardiaque »

Classification (Nice 2013)

HT

P

Groupe 1 : Hypertension artérielle pulmonaire

Groupe 2 : Hypertension pulmonaire associée à des maladies du cœur gauche

Groupe 3 : Hypertension pulmonaire associée aux maladies pulmonaires et/ou une hypoxémie

Groupe 4 : Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique

Groupe 5 : hypertension pulmonaire ayant des mécanismes multifactoriels incertains

Groupe 1’ : Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP)

Groupe 1’’ : Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né

Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification. Seferian A, Simonneau G. Presse Med. 2014;43: 935-944.

HT

P

Groupe 1 : Hypertension artérielle pulmonaire

Idiopathique (anciennement primitive) Héritable - BMPR2 - ALK1, ENG, SMAD-9, CAV1, KCNK3 - inconnue Induite par une drogue ou une toxine Associée à des maladies du tissu conjonctif, une infection par le VIH, une hypertension portale, une cardiopathie congénitale, une schistosomiase

Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification. Seferian A, Simonneau G. Presse Med. 2014;43: 935-944.

Symptômes

- Dyspnée progressive devenant invalidante (95% des cas) - Asthénie - Essoufflement lors d’efforts physiques - À l’effort : douleurs thoraciques, lipothymies, syncopes

Symptômes peu spécifiques : retentissement de la maladie sur le cœur droit Diagnostic tardif (≈ 2 ans après le début des symptômes)

Evolution

- Traitements actuels : amélioration du pronostic - Meilleur pronostic pour les répondeurs au test de réactivité vasculaire - Insuffisance cardiaque irréductible conduisant progressivement au décès - Arrêt cardiaque brutal lors d’un effort ou du fait de l’apparition d’un trouble du rythme cardiaque

Objectifs

Détection de l’HTAP

Confirmation de l’HTAP

Evaluation initiale de l’HTAP

2) Diagnostic

1. Détection et confirmation de l’HTAP

Signes fonctionnels d’appel (dyspnée d’effort +++)

Signes physiques (souffle, tachycardie, galop…)

Examens paracliniques usuels (Imagerie thoracique, ECG)

Echographie cardiaque transthoracique (ETT) couplée au

doppler

Examen non invasif de référence devant toute suspicion (HTAP suspecte quand PAPs > 35 mmHg)

2. Confirmation de l’HTAP

En cas de détection d’une HTAP par l’échographie cardiaque, il est nécessaire d’effectuer un cathétérisme cardiaque droit pour confirmer le diagnostic et affirmer l’atteinte précapillaire.

Le diagnostic repose alors sur la mise en évidence :

pression artérielle pulmonaire moyenne ≥ 25 mmHg au repos

pression d’occlusion (PAPO) ≤ 15 mmHg

des résistances artérielles pulmonaires (RAP) > 3 Unités WOOD

Cathétérisme cardiaque droit

Examen de référence pour le diagnostic positif de l’HTAP

3. Evaluation initiale

La classification de l’hypertension pulmonaire. consiste { rechercher une cause éventuelle { l’HTAP par la réalisation des examens complémentaires qui suivent :

- Radiographie pulmonaire

recherche de signes évocateurs d’HTAP et d’anomalies parenchymateuses suggérant une pathologie respiratoire associée ou une forme particulière d’HTAP.

- Explorations fonctionnelles respiratoires avec mesure de la DLCO (diffusion libre du monoxyde de carbone) et gazométrie artérielle

détecter et évaluer une éventuelle pathologie respiratoire sous- jacente.

- Oxymétrie nocturne et/ou enregistrement polysomnographique en cas de suspicion de pathologie respiratoire liée au sommeil (en particulier de syndrome d’apnées du sommeil). - Scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion

éliminer une maladie thrombo-embolique chronique, un examen normal permettant d’exclure ce diagnostic.

– Angiographie pulmonaire

– Angioscanner thoracique associé à des coupes parenchymateuses millimétriques

dépister une pathologie respiratoire associée, et apporter des éléments pouvant suggérer une forme particulière d’HTAP (maladie veino-occlusive).

– Endoscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire

lorsqu’il existe une suspicion de maladie veino-occlusive sur les données cliniques et scanographiques.

– Recherche de marqueurs biologiques d’auto-immunité

pour dépister une éventuelle connectivite. Elle comportera au minimum une recherche de facteurs antinucléaires.

– Sérologie VIH après accord du patient.

– Échographie hépatique avec doppler du tronc porte en cas de suspicion de maladie hépatique à la recherche d’une hypertension portale.

HT

P

Groupe 1 : Hypertension artérielle pulmonaire

Idiopathique (anciennement primitive) Héritable - BMPR2 - ALK1, ENG, SMAD-9, CAV1, KCNK3 - inconnue Induite par une drogue ou une toxine Associée à des maladies du tissu conjonctif, une infection par le VIH, une hypertension portale, une cardiopathie congénitale, une schistosomiase

L’évaluation de la gravité de la maladie

primordiale conditionne la prise en charge thérapeutique

- L’interrogatoire

antécédents de malaises ou syncopes ? de poussée d’IC

droite ?

- L’évaluation de la tolérance { l’effort

classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) modifiée par l’OMS

test de marche de 6 minutes

Classe I Absence de limitation fonctionnelle pour les activités physiques habituelles; ces activités ne causent pas de dyspnée, de fatigue, de douleur thoracique ou de malaise.

Classe II Limitation fonctionnelle légère pour les activités physiques, il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des activités physiques normales causent de la dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises.

Classe III Limitation fonctionnelle importante pour les activités physiques ; il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des activités physiques peu importantes causent de la dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises.

Classe IV Incapacité à réaliser toute activité physique et/ou signes d’insuffisance cardiaque droite. La dyspnée et la fatigue peuvent être présentes au repos et accentuées par toute activité physique.

Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) modifiée par l’Organisation mondiale de la santé d'après S. Rich. Primary pulmonary hypertension: executive summary from the world symposium on primary pulmonary hypertension, Evian:WHO, 1998

- Les données hémodynamiques collectées lors du cathétérisme cardiaque droit (en particulier la pression auriculaire droite, l’index cardiaque, la pression artérielle pulmonaire moyenne, les résistances vasculaires pulmonaires, la saturation veineuse en oxygène), mais également sur l’existence ou non d’une réponse en aigu aux vasodilatateurs recherchée systématiquement lorsque cet examen est réalisé pour la première fois. - Certains paramètres échocardiographiques qui permettent d’évaluer la fonction ventriculaire droite et donnent des indices pronostiques. - Le dosage plasmatique de certaines substances Brain Natriuretic Peptide (BNP) troponine T

Bon pronostic Déterminants du pronostic

Mauvais pronostic

Non

Signes cliniques d’insuffisance

ventriculaire droite Oui

Lente Progression Rapide

Non Syncope Oui

I, II Classe fonctionnelle

(selon OMS) IV

>500m (fonction de l’âge)

Test de marche de 6 minutes

< 300m

VO2 max > 15ml/min/kg Épreuve d’effort

cardiopulmonaire VO2 max

< 12 ml/min/kg

Normal ou quasi normal BNP/NT-proBNP

(taux plasmatiques) Très élevé et croissant

Pas d’épanchement péricardique

Echocardiographie Épanchement péricardique

PAD < 8 mmHg et IC ≥ 2,5L/min/m2

Hémodynamique PAD > 15 mmHg ou IC ≤ 2,0 L/min/m2

3) HTAP : traitements

Traitements non médicamenteux

- Limitation des activités physiques

- Discussion minutieuse de toute intervention chirurgicale

- Contre-indication de la grossesse : risque considérable d’aggravation

de la maladie en fin de grossesse ou après l’accouchement

- Contre-indication d’une contraception œstro-progestative (préférer

les progestatifs purs ou les moyens mécaniques)

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Sitbon O, Savale L, Jaïs X et al. Presse Med. 2014;43: 981-993.

3) HTAP : traitements

Traitements médicamenteux Non spécifiques

- Diurétiques : diminution des œdèmes et de la surcharge en eau et en sel du

corps (conséquence de l’IC droite)

- Anticoagulants (AVK) : éviter la constitution de thromboses au niveau des

vaisseaux pulmonaires

- Oxygénothérapie par sonde nasale parfois nécessaire chez certains patients

pouvant présenter une baisse de la pression artérielle en oxygène dans le

sang

- Antagonistes calciques vasodilatateurs : blocage des canaux calciques type L

des myocytes (cardiaques + vasculaires)

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Sitbon O, Savale L, Jaïs X et al. Presse Med. 2014;43: 981-993.

Traitements médicamenteux Spécifiques

Progrès considérables dans la compréhension des mécanismes

physiopathologiques de l’HTAP

développement de molécules innovantes permettant de

mieux traiter cette affection

Principe : s’opposer aux effets délétères de la vasoconstriction,

de l’obstruction vasculaire pulmonaire par remodelage et

thrombose et de l’insuffisance cardiaque droite.

Traitements médicamenteux Spécifiques

Progrès considérables dans la compréhension des mécanismes

physiopathologiques de l’HTAP

développement de molécules innovantes permettant de

mieux traiter cette affection

Principe : s’opposer aux effets délétères de la vasoconstriction,

de l’obstruction vasculaire pulmonaire par remodelage et

thrombose et de l’insuffisance cardiaque droite.

Bosentan (TRACLEER®) Ambrisentan (VOLIBRIS®)

Sildénafil (REVATIO®) Tadalafil (ADCIRCA®) Epoprosténol (FLOLAN®)

Iloprost (VENTAVIS®) Tréprostinil (REMODULIN®) Riociguat

(ADEMPAS®)

1. Prostacycline et Analogues

Administration exogène de prostacycline ou d’analogues Effets antiprolifératifs et vasodilatateurs

Epoprostenol (FLOLAN®)

Propriétés : prostacycline synthétique

Indication :

Traitement au long cours en perfusion veineuse continue de l’HTAP idiopathique ou associée à une connectivite de stade III ou IV de la NYHA, quand le traitement conventionnel est inefficace et présentant l’un des critères hémodynamiques précis

Posologie : Perfusion continue débutée à 2 ng/kg/min puis par palliers de

2 ng/kg/min toutes les 15 min jusqu’{ l’obtention d’une réponse hémodynamique optimale

1. Prostacycline et Analogues

Treprostinil sodique (REMODULIN®)

Propriétés : analogue de synthèse de la prostacycline

Indication :

Traitement de l’HTAP idiopathique, dans le but d’améliorer la tolérance { l’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III de la NYHA.

Posologie : perfusion SC ou IVC avec un débit initial de 1,25 ng/kg/min puis par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les 4 1ères semaines puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.

/!\ adapter la posologie chez l’IH

1. Prostacycline et Analogues

Iloprost (VENTAVIS®)

Propriétés : analogue de synthèse de la prostacycline

Indication :

Traitement de l’HTAP idiopathique, dans le but d’améliorer la tolérance { l’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III de la NYHA.

Posologie : nébulisation de 2,5 µg (dose délivrée / embout buccal du nébuliseur)

puis jusqu’{ 5 µg, 6 à 9 fois/j.

2. Inhibiteurs de le PDE-5

favorise la relaxation en empêchant la diminution de la concentration

intracellulaire de GMPc.

Sildenafil (REVATIO®) Propriétés : Inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5

Indication :

Traitement de l’HTAP idiopathique chez les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité d’effort. Efficacité également démontrée dans l’HTAP associée aux connectivites et aux cardiopathies congénitales.

Posologie : 20 mg 3 fois/j PO

2. Inhibiteurs de le PDE-5

Tadalafil (ADCIRCA®) Propriétés : Inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5

Indication :

Traitement de l’HTAP idiopathique et associée { une connectivite chez les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité d’effort.

Posologie : 40 mg (2 × 20 mg) 1 fois/j PO

/!\ adapter la posologie chez l’IH

3. Antagonistes des Rc de l’endothéline relaxation des muscles lisses vasculaires pulmonaires, une

vasodilatation, diminuant les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques et atténuant les effets de l’HTAP sur la restructuration vasculaire.

Bosentan (TRACLEER®) Propriétés : Antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs de l’endothéline-1 se liant aux 2 récepteurs ETA et ETB

Indication :

Traitement de l’HTAP dans le but d’améliorer la tolérance { l’effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III

Posologie : 62,5 mg 2 fois/j pendant 4 semaines puis 125 mg 2 fois/j PO

/!\ CI chez patients présentant une IH sévère à modérée

3. Antagonistes des Rc de l’endothéline

Ambrisentan (VOLIBRIS®) Propriétés : Antagoniste sélectif des récepteurs de type A (ETA) de l’endothéline-1 Indication :

Traitement de l’HTAP idiopathique ou associée { une collagénose systémique chez les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité d’effort.

Posologie : 5 mg 1 fois/j (jusqu'à 10 mg/j)

d'après N. Galie, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension.

The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European

Society of Cardiology. Eur Heart J 25 (24):2243-78, 2004.

4. Stimulateur de Guanylyl-cyclase soluble :

favorise la vasodilatation et inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires, le recrutement des leucocytes, l’agrégation plaquettaire et le remodelage vasculaire

Riociguat (ADEMPAS®) Propriétés : augmente la synthèse de GMPc en stimulant la GCs, soit indépendamment du NO soit en synergie avec le NO.

Posologie : 1 mg 3 fois/j pendant 1 à 2 semaines puis par palliers de 0,5 mg par semaine jusqu’{ 2,5 mg 3 fois/j

- Médicament orphelin - Prescription hospitalière, réservée à certains spécialistes (pneumologie, cardiologie, médecine interne)

Riociguat (ADEMPAS®) - Premier médicament d’une nouvelle classe thérapeutique - Stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) qui augmente la synthèse de GMPc par 2 actions : - en stimulant directement la GCs (indépendamment du NO) - et en sensibilisant la GCs au NO endogène (effet stabilisant sur le complexe GCs-NO).

Synergie avec un effet vasodilatateur et antiproliférant.

Mécanisme d’action du Riociguat

Indications de l’AMM : - HTAP en classe fonctionnelle OMS II ou III, en monothérapie ou en association avec un antagonsite des récepteurs de l’endothéline - Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique en classe fonctionnelle OMS II ou III, inopérable ou persistante/récurrente après traitemement chirurgical

- SMR modéré - ASMR V (inexistante) dans la prise en charge de l’HTAP Effets indésirables : - Neurologiques : vertiges, céphalées - gastro-intestinaux : dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhée - Oedèmes périphériques - Hypotension artérielle

Données cliniques : étude PATENT-1 - Étude phase III multicentrique randomisée en double aveugle versus placebo, réalisée entre 2008 et 2012 - Objectif principal : comparer l’efficacité du riociguat par rapport au placebo chez des patients ayant une HTAP symptomatique, déjà traités ou non par analogues de prostacycline (AP) ou antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ARE) - Critère principal de jugement : amélioration du test de marche à 6 minutes

Actualités thérapeutiques dans l’hypertension artérielle pulmonaire. Montani D. 2013, Revue des maladies respiratoires Actualités 5, 295-300

- Résultats : 443 patients inclus (HTAP idiopathique ou associée à une connectivite en classe fonctionnelle II ou III) variation du périmètre de marche au test de marche de 6 minutes à 12 semaines (critère principal) a été supérieure dans le groupe riociguat (+ 29,6 m) par rapport à celui du groupe placebo (- 5,6 m) avec une différence intergroupe de 35,8 m (IC 95% : [20,1;51,1])

Adempas®, Synthèse d’avis de comission de la transparence - HAS

Transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire

- ultime recours en cas d’HTAP sévère insuffisamment

améliorée par un traitement médical maximal.

- seul traitement curatif

Transplantations bipulmonaires ou cardio-pulmonaires

Par le centre de référence national et/ou son réseau de correspondants

réalisation d’une ouverture dans le septum inter-

auriculaire par voie endovasculaire

pour faire diminuer les pressions droites et améliorer le débit

cardiaque en créant un shunt droit-gauche

Nécessite une technique parfaite dans des centres

spécialisés (mortalité élevée)

Alternative intéressante au courts des HTAP sévères (cas de patients sur liste de transplantation pulmonaire et continuant de se dégrader malgré un traitement médical maximal)

HAS 2007

Macitentan (OPSUMIT®)

L’étude GRIPHON (selexipag, agoniste des récepteurs de la prostacycline, par voie orale) dont la méthodologie est similaire à celle de l’étude SERAPHIN. L’étude est positive.

Inhibiteur de tyrosine kinase : imatinib

4) HTAP : l’avenir

Non commercialisé en France

- Antagoniste mixte des récepteurs A et B

de l’endothéline 1

- Très forte affinité tissulaire

- Capacité de liaison aux récepteurs très

supérieure aux autres ARE

Etude SERAPHIN :

- évaluer l’efficacité, l’innocuité et les effets sur la morbi-mortalité chez 742 patients atteints d’HTAP symptomatique pendant 3 ans et demi

- Résultats : amélioration significative de morbi-mortalité

- réduction de 30% du risque à la dose de 3mg/jour

- réduction de 45% du risque à la dose de 10mg/jour

par rapport au groupe placebo

Etude SERAPHIN :

- amélioration du test de marche de 6min

- amélioration de la classe fonctionnelle NHYA au bout de 6 mois

Effets indésirables :

- céphalées

- nausées, vomissements

- anémie

- augmentation des transaminases

Selexipag : agoniste des Rc de la prostacycline, par voie orale

- Prodrogue métabolisée en un agoniste hautement sélectif des récepteurs à la prostacycline

- Etude phase II : 43 patients atteints d’HTAP , 17 semaines de traitement

- Amélioration des résistances vasculaires pulmonaires par rapport au placebo (- 30,3%)

- Amélioration de la distance parcourue pendant le test de marche de 6 min (≠ 24,3m)

- Étude de Phase III multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l’ACT-293987 chez des patients souffrant d’HTAP

Objectifs : évaluer l’efficacité sur la morbi-mortalité de l’HTAP et son innocuité

Méthodologie : étude de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, sur groupes parallèles.

Montani et al. 2013

Nouvelle stratégie, cible PDGF (platelet derived growth factor) impliquée dans la dysfonction des cellules endothéliales et dans la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses

Imatinib : dans différents modèles animaux régression du remodelage vasculaire pulmonaire (inhibition de la prolifération et de l’augmentation du taux d’apoptose des cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires)

Essai clinique randomisé (imatinib versus placebo) de phase II sur 59 patients atteints d’HTAP de classe II { IV de la NYHA

Pas d’amélioration significative du test de marche de 6 min

Paramètre hémodynamiques (résistances vasculaires pulmonaires et CO) améliorés significativementavec l’imatinib (Ghofrani et al, 2010)

Essai clinique randomisé de phase III, en double aveugle pendant 24 semaines sur 202 patients atteints d’HTAP sévère : amélioration du test de marche de 6 min (+ 32 m versus placebo) et des paramètres hémodynamiques

Mais EI : hématomes sous-duraux dont la cause n’est pas

élucidée (Hoeper et al, 2013)

Malgré les progrès importants réalisés dans la compréhension des mécanismes de la maladie, l’HTAP reste une maladie grave.

Maladie incurable.

Le choix du traitement initial dépend de l’expérience des équipes, de l’état clinique du patient…

La recherche continue : nouvelles cibles thérapeutiques potentielles en cours d’étude qui apportent l’espoir de guérir un jour cette maladie.

Conclusion

Merci de votre attention