A kettős peroxisoma proliferator receptorA kettős peroxisoma proliferator receptoraktiválta (PPAR alfa/gamma) agonistákaktiválta (PPAR alfa/gamma) agonisták

anyagcsere hatásai - Korai experimentális ésanyagcsere hatásai - Korai experimentális ésklinikai eredményekklinikai eredmények

Prof. Dr. Halmos TamásProf. Dr. Halmos Tamásegyetemi tanáregyetemi tanár

Szeretet Kórház, BudapestSzeretet Kórház, Budapest

A 2TDM és a Metabolikus

Szindróma kezelése és esetleges

megelőzésének egyik alapja az inzulin

érzékenység helyreállítása

Peroxisoma Peroxisoma

sejt

Fontos oxidatív folyamatokEnzimjeit tartalmazza

PPAR α,β,γ

Steroidreceptor

Steroidreceptor

Retinoidreceptor

Retinoidreceptor

Thyreoidreceptor

Ligandaktíváltamagreceptorcsalád

Inzulin érzékenység nőJavítja a glukóz homeostasistJavítja az inzulin receptor jelátviteltJavítja a GLUT4 expressziótJavítja a kóros lipid tükrötFokozza az LPL aktívitást Javítja a vascularis endothel functiotCsökkenti a leptin, TNFα, resistin szintetGyulladáscsökkentő hatásEmeli az adiponectin szintet

A ligand aktíválta magreceptor család

PPARRXR

(retinoid Xreceptor)

PPAR-kFontos

MetabolikusFolymatok

Transcriptiosszabályozói

RXR(retinoid Xreceptor)

jel-integrátorszerep

=

Heterodimer komplex

Ligand hiányában Korepresszor komplexTranscriptiogátlódik

Ligand hatására(exogen/endogen)

DisszociálódikTranscriptiofolytatódik

Koaktívátor komplex kapcsolódik

A PPAR és a transcriptiosfolyamat

PPAR receptorok alcsoportjainak biológiai funkciói(előnyös hatások kombinálódnak)

PPAR-α PPAR-γ PPAR-δ

májzsírszövetzsírszövet

izom

Triglicerid szintcsökken Insulin érzékenység nő,

Vércukor csökken

Zsíreloszlás szabályozás,HDL-chol. szint nő

ThiazolidindionThiazolidindionok hatásaok hatása

Izom és zsírszövet insulin resistencia glucose uptake

Májinsulin resistenciahepatikus glukóz termelés

Vércukor

Pancreas insulin secretio szükséglet beta-sejt insulin tartalom

Balfour, et al. Drugs 1999;57:921-930.Whitcomb, et al. From Diabetes Mellitus, Ch. 74, p. 661-668.

db/db RSG

GLIB MET lean control

RosiglitazonRosiglitazon hatása hatása db/dbdb/db egerek egerek Langerhans szigeteinek insulin Langerhans szigeteinek insulin

tartalmáratartalmára

Lister CA, et al. Diabetologia 1999; 42 (Suppl.1):A150. EASD 1999 poster presentation.

GLIB = glibenclamide; MET = metformin

PPARPPAR Inhibits Macrophage Inhibits Macrophage Accumulation in Atherogenic Accumulation in Atherogenic

LesionsLesions

PPAR-α PPAR-γ

Fő hatása: zsírsav metabolizmusTarget génjei•Máj- és izombeli zsírsavfelvételt és -oxidációt, ketontest képzést, a lipid metabolizmust szabályozzák•Gátolja a lipogenezist•Gátolja a májbeli Apo-B lipoprotein ésTriglicerid képződést•Fokozza az LPL aktívitástCsökkenti a PAI-1 és endothelin szintet•Gátolja az érfali inflammatios folyamatokat

GlitázarokPPAR-αγ agonisták

Természetes ligandjaiKülönböző zsírsavakFarmakológiai ligandjaiFibrátok (gemfibrozil,bezafibrat)

Fő hatása : szénhidrát anyagcsere inzulinrezisztencia csökkentése•Adipocyták differenciálódása,•FFA tárolása a zsírszövetben•Zsír- és glukóz anyagcsere szabályozása az izomszövetben•PAI-1 expresszió gátlása•Vasoactív, thrombolitikus, értágító hatás•Anti-atherosclerotikus hatás•VSCM migrációra való hatás•Immun rendszer szabályozása

Természetes ligandjaiLipidek, prostaglandinok, ox-LDLFarmakológiai ligandjaiGlitazonok, ARB-k

Kettős (dual) PPAR-αγ aktivátorok(glitazárok)

muraglitazar

tesaglitazar

farglitazar

ragaglitazar

Buse és mtsai

340 OAD-t még nem kapó T2DM beteget kezeltek24 héten át 2,5-5,0 mg/die muraglitazarral

HgbA1c<7% Lipid tükörjavult

IR csökkent

Buse et al: ClinTher 2005, 27:1181

Muraglitasar

Obes egerekben:

vércukor triglicerid

adiponectinΒ-sejtekInsulintaralma

Harrity és mtsai Diabetes 2006, 55:240

Kendall és mtsai 1159 betegen mind a glikaemiás,mind a lipid paraméterek javulását észlelték muraglitazáradása mellett

Figyelmeztetés a muraglitazar csoportban 5, míg aPioglitazonnal kezelt csoportban 2 hirtelen halálesetFordult elő

Diab. Care 2006.29:1016

Muraglitazár kedvező hatásait lerontják:

Kardiovascularis mellékhatásokKontrollcsoporttal szemben

Stroke 2,2-szeresCVD 7,4-szeres

gyakorisággal fordult elő

Fokozott carcinogenesispatkányokban

Nissen et al:

Muraglitazárt szedők közöttFatális szív- és érrendszeri mellékhatás

35 esetben,Placebo és pioglitazon kontrollcsoportban

9 esetben fordult elő

Nissen et al JAMA 2005 oct.20./editorial/

Tesaglitazar

12 héten át tartó vizsgálatba397 nem diabeteses inzulinrezisztens egyént vontak be

APO-BAPO-CIII

Fagerberg, Edwards, HalmosDiabetológia 2005, 48:1716

Schuster, Fagerberg, Halmos,Atherosclerosis 2007

APO-A

Goldstein és mtsai2TDM-ben 12 héten át tesaglitazart adott

placeboval illetve pioglitazonnal kezelt kontrollcsoporttal szemben

Cukor, inzulin, lipid paraméterek ugyanúgy, vagy még jobban csökkentek, mint a pioglitazonnal kezelt csoportban

De:Mellékhatás miatt „drop out” a tesaglitazar-csoportban több volt!!

Kreatinin clearence beszűkült és se. Kreat.szint növekedett

A kettős (αγ) receptor agonistáknövelik a

Se-adiponectin szintet

erélyes lobgátló hatás

Ragaglitazar

177 T2DM beteget vizsgáltak

Lipidek és a vércukor csökkentek

A vizsgálatot felfüggesztették, mert a szerrágcsálókban nagyszámú hólyagtumort okozott

FK 614

Szelektív PPAR-γ agonista (sPPAR M)3-(2,4dichlorobenzyl)-2 methyl-N-(pentil-Sulphanyl-3-Hbenzimidazole-5 carboxamide

-mind a zsírsejtek hypertrophiáját,-mind az insulinrezisztenciát csökkenti

HALOFENAT

Már 1975-ben felismerték, hogy 2TDM-bencsökkenti a vércukor és a triglicerid szintjét

Később kiderült, hogy fibrinolitikus és véralvadástmegnyújtó hatása is van

Zhang et al: Diabetes 2006, 55

A Halofenat új SPPAR-gammaM kevéssé okoz

testsúly gyarapodást

Mellékhatások

• Súlynövekedés

• Oedemaképződés

• Állatkisérletekben carcinogenezis (muraglitazar)

• Kreatinin-clearence csökkenés (tesaglitazar – klinikai alkalmazását felfüggesztették)

Jelenlegi problémák a glitazárokkal kapcsolatban:

Terápia T2DM

Prevenció metabolikus szindróma

- Kombinálhatóság

- Pontos indikáció

- Hatásmechanizmus pontos federítése(Koaktivátorok, korepresszorok, ligandok azonosítása)

- „Safety” biztonságosság, mellékhatások

Angiotensin-receptor gátlók (ARB-k) (komplex hatások)

RR IRTG,

LDL-chol.

HDL-Chol.

dominálóan PPARγ-agonisták

Telmisartanról, candesartanról, irbesartanról bebizonyosodott

növelte a se-adiponectin szintet

gyulladáscsökkentő hatás

Gyulladás kiváltottaGyulladás kiváltotta állapotokállapotok

Visceralisobesitas 2-es tipusú

diabetes

SzívinfarctusIdültcardiovasculariskórképek

Metabolicus syndroma Polycystas ovariumsyndroma

Glitazárok hatásai - összefoglalás

Állatkísérletekben Emberben

Prediabeteses egerekbenpreventív hatás

Triglicerid, vércukor

Β-sejtek inzulintartalma

Adiponectin

De: fokozott carcinogenezis!

HgbA1c, vércukor

Lipidek (TG ApoB ApoA )

Erélyes lobgátló hatás

De: kardiovascularis mellékhatások(stroke, ISZB,hirtelen halál)

Konklúzió

A glitazárok terápiás alkalmazása ma mégnem realitás,

Inkább reményt keltő erőfeszítés

Sartanok kiterjedt alkalmazási területe

Kombinálási lehetőségek

Biztonságosság nem megoldott

Mit hoz a jövő?

A glitazárok, mint az alfa/gamma PPAR agonisták analogiájáraszámos biotechnologiai társaság dolgozik azon, hogy egyetlen ligand

aktíválja a béta/delta, sőt mindhárom alfa/béta/delta receptort, ésezáltal eredményesen befolyásolja a metabolikus zavarok teljes spektrumát.(insulinresistenzia, obesitas, atherogen dyslipidaemia)

Miller AR, Drug Develop Res. 2006.67:574