6.1 立體化學及四面體碳有機化學 -...

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有機化學第七版

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歐亞書局第 6 章正四面體中心的立體化學

第 6章正四面體中心的立體化學

6.1 立體化學及四面體碳 6.2 分子左旋或右旋的理由：對掌性 6.3 光學活性 6.4 巴斯特所發現的鏡像異構物 6.5 決定組態的順序法則 6.6 非鏡像異構物 6.7 內消旋化合物 6.8 外消旋混合物及鏡像異構物之分離 6.9 異構化現象之重點複習 6.10 對掌性的天然物及對掌性環境特論對掌性藥物

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你平常習慣用右手還是左手？雙簧管及豎笛，即具有左右手的習性；壘球手套永遠

只適合於不慣用的手；慣用左手的人常會以我們認為「很好笑」的方式來寫字。造成這些困難的基本理由，是我們的雙手與它們的鏡像（mirror images）是不相同的。

左旋或右旋在有機化學及生物化學中很重要，它是因為 sp3-混成碳原子的四面體立體化學所造成的結果，許多藥物及我們身體內大部分的分子——胺基酸、醣類、核酸及其他許多分子都是左、右、左旋，而且分子的左、右旋使得他們可以精準的與酶互相作用，而這些受質涉及了生命維持的千百種化學反應。

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6.1 立體化學及四面體碳

什麼原因造成分子的左右旋？

如圖 6.1 所示 CH3X , CH2XY 及 CHXYZ左邊是這三個分子，而右邊即為它們鏡子反射的影像。CH3X 及CH2XY 分子和它們的鏡像是相同的，因此均不是左旋或右旋。

相反地，CHXYZ 分子與其鏡像是不相同的，你不能將該分子與其鏡像重疊，


圖 6.1 四面體碳原子與它們的鏡像。分子CH3X 和CH2XY類型與其鏡像是相同的，但CHXYZ 類型與其鏡像是不相同的。分子CHXYZ 與其鏡像的關係就像是我們的左、右手關係一樣。

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當分子的結構與其鏡像不相同時，就是一種立體異構物，稱為鏡像異構物（enantiomers）。

當四面體碳原子鍵結四個不同的取代基時，即具有鏡像異構物（可以不是 H）。


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圖 6.2 試著去重疊乳酸的鏡像形式： (a) 當－H和－ OH 取代基契合時，則－ CO2H 和－ CH3 取代基不契合；(b) 當－ CO2H及－CH3契合，則－ H 和－ OH 不契合。不管分子如何地轉動，它們都是不相同的。


6.2 分子左旋或右旋的理由：對掌性

分子與其鏡像不相同，就稱為具有對掌性（chiral）。

如何預測一分子是否具有對掌性？一般最常見的對掌性是有機分子中的碳原子與四個不同基團鍵結——例如：乳酸中心的碳原子。此種碳稱為對掌中心（chirality centers）或立體中心（stereocenters）。

要找出複雜分子的立體中心是需要花時間練習的，因為並不是碳原子所鍵結的四個不同基團都是很明顯的，這些不同的基團並不需要緊鄰立體中心。例如：5-溴癸烷（5-bromodecane）中有四個不同基團與 C5（用星號標示）鍵結，所以是一對掌分子。

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第 6 章正四面體中心的立體化學

另一個判斷對掌性的方法是尋找一分子是否含有一對稱平面，對稱平面會由分子或其他物體的中間切割，使此分子的一半剛好是另一半的鏡像。

一具有對稱平面的分子中任何可能的結構都和它的鏡像相同，因此必定為非對掌性（nonchiral或achiral）。

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圖 6.3 對稱平面意指：(a) 燒瓶或湯匙有一對稱平面通過它，形成左右兩半的鏡像。(b) 手或理髮店招牌就沒有對稱平面；右「半」和左「半」不互為鏡像。


圖 6.2 非對掌性丙酸分子與對掌性乳酸分子的比較。丙酸有一個對稱平面，使分子的一側成為另一側的鏡像，乳酸就不具有這樣的對稱平面。


練習題 6.1 繪出對掌性分子

繪出一個具有對掌性的醇之結構。

方法醇含有－OH官能基。要讓醇具有對掌性，單一碳原子必須和四個不同的取代基發生鍵結，如－ H,－ OH, － CH3 及－ CH2CH3。

解答

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練習題 6.2 判斷對掌性分子

3-甲基己烷具有對掌性嗎？

方法繪出 3-甲基己烷的結構，先去掉所有的CH2 及CH3，因為它們不能成為對掌中心，然後看看其他的碳是否鍵結四個不同的取代基。

解答 C3 與－H , － CH3 , － CH2 CH3 及－ CH2 CH2 CH3

鍵結，所以此分子具有對掌性。

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練習題 6.3 判斷對掌性分子

2-甲基環己酮是對掌性嗎？

方法不要考慮 CH3的碳、環上的四個CH2 碳及 C=O碳，因為它們不能成為對掌中心，所以小心注意剩下的 C2。

解答 C2 與四個不同基團鍵結：－CH3 基、－ H 原子、環上的－ C=O 碳及環的－ CH2 －。所以 2-甲基環已酮是具有對掌性的。


6.3 光學活性

十九世紀早期的法國物理學家（Jean Baptiste Biot）針對平面偏極光的性質所進行的研究。

當一束平面偏極光通過特定有機分子溶液，例如：糖或樟腦時，偏極光化的平面會旋轉。然而，並不是所有的有機分子都會表現出這種特質，但具有此種性質者稱為光學活性（optically active）分子。

旋轉的量可由一種稱為偏光計（polarimeter）的儀器來測量，如圖 6.5。

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圖 6.5 偏光計示意圖。當平面偏極化光通過具光學活性分子溶液時，會使偏極化光平面發生旋轉。


除了旋轉的量可被測定之外，也可以測出旋轉的方向。

以觀察者的立場來看分析鏡時，某些光學活性分子會使平面偏極光向左旋轉（逆時針方向），這就稱為是左旋（levorotatory）；其他分子則會光線向右旋轉（順時針方向），就稱為右旋（dextrortatory）。為了方便起見，向左者使用負號(2)表示，向右旋轉者使用正號 (1)表示。

例如：(2)-嗎啡是左旋，而 (1)-蔗糖則是右旋。

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為了以一個有意義的方式來表示光學旋光度以作為比較，我們必須選擇一些標準條件。化合物的比旋光度（specific rotation；[a ]D）可定義為使用 589.6nm（1nm ＝ 10－9 m）波長的光通過樣品光徑長度 l為 l dm（1 dm ＝ 10 cm）而樣品濃度 c 為 1g/cm3 的樣品時，所觀察到的旋光度。

當光學旋光度以這種標準方式表示時，比旋光度[a]D 即成為一特定光學活性化合物的物理特性常數。



練習題 6.4 計算旋光度

將 1.20 g 的古柯鹼（cocaine），[a ]D＝－16，溶於 7.50mL 的氯仿中，並放置於光徑長度為 5.00cm 的樣品管中。此時觀察到的旋光度為何？

方法因為所以

其中

解答


6.4 巴斯特所發現的鏡像異構物

當 Biot 發現光學活性後，直到 1848 年才開始有相關的研究出現，當時路易士．巴斯特（Louis Pasteur）開始致力於酒石酸鹽類結晶（由酒中衍生得到的）的研究。巴斯特驚訝地觀察到，將酒石酸銨鈉在 28°C 以下的溫度進行再結晶時，可以沉澱出兩種不同的結晶。而且，這兩種晶體互相是鏡像，它們的關係就像是左右手之間的關係。

巴斯特小心地用一付鑷子將結晶分成兩部分，一部分是「右手」的晶體，另一部分是「左手」的結晶，就像圖6.6 中所顯示的。

鏡像異構物（又稱光學異構物）具有相同的物理性質，例如：熔點和沸點，但它們的溶液旋轉平面偏極光的方向是不同的。

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圖 6.6 酒石酸銨鈉的結晶，摘錄自巴斯特最初的草圖。溶液中有一晶體為右旋，另一個則為左旋。


6.5 決定組態的順序法則

儘管畫圖的方式可以提供立體化學的視覺表示方式，但是用文字來表示三維排列或是對掌中心周圍取代基的組態（configuration），也是有必要的。

現在讓我們簡要地複習這些順序法則，看看如何用它們來決定對掌中心的組態。

規則1檢查直接和立體中心鍵結的四個原子，並根據原子序的大小排列順序。原子序最高的原子排在最前面；原子序最低的原子則排在第四。

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規則2如果利用取代基第一個原子無法決定排列順序，則依序比較取代基第二個、第三個或第四個原子，直到發現第一個不同的順序為止。

規則3多重鍵結的原子等同於該原子單一鍵結至其他原子的總數。


將對掌中心碳原子所連結的四個取代基排好優先順序之後，以最低優先順序的取代基在最後面（4），遠離我們的方向，接著我們觀察剩餘的三個取代基，猶如船舵輪般的朝向我們（圖 6.7）。

若弧形箭頭所畫出的最高優先性，由最高至第二高，再至第三高優先性取代基（1→2→3）為順時針方向排列時，該對掌中心就具有 R 組態（R configuration，源自拉丁文 rectus，意指「右方」）。若箭頭從1→2→3 的順序為逆時針方向排列時，則對掌中心具有 S 組態（Sconfiguration，源自拉丁文 sinister，意指「左方」）。

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圖 6.7 由對掌中心決定分子的組態。將分子旋轉使最低優先順位（4）之取代基在背後，其餘三個取代基猶如舵輪之輻射狀面向觀察者；如果優先性1→2→3 順序為順時針方向（右轉）則此中心為 R 組態；如果優先性1→2→3 順序為逆時針（左轉），則中心為 S 組態。


圖 6.8 決定組態 (a) (R)-(－)-乳酸和 (b) (S)-(＋)-乳酸組態之決定。

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圖 6.9 決定組態 (a) (－)-甘油醛及 (b) (＋)-丙胺酸組態之決定。兩者均為 S 組態，雖然一個為左旋，另一個是右旋。


練習題 6.5 決定對掌中心之 R 及 S 組態

旋轉下列各圖形，使最低優先順序的取代基轉到背後，然後決定 R 或 S 組態：

方法要能夠看出和決定三維空間的對掌中心，需要花點時間練習。可以先從標示出觀察者的位置開始，必須放在最低優先順序的取代基 180° 相反的方向，接著想像自己就是觀察者，並重畫你所看到的圖形。

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練習題 6.5 (續)

解答在 (a) 中，把自己放在分子正上方的前面，你會看到取代基 2 在左邊，取代基 3 在右邊，而取代基 1在下面，因此為R 組態。


練習題 6.5 (續)

解答在 (b) 中，你可以將自己看到的角度放在頁面後方，在分子的左上方，你會看取代基 3在你的左方，取代基 1 在你的右方，而取代基 2 在下面，因此為 R 組態。

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練習題 6.6 畫出特殊的鏡像異構物

畫出 (R)-2-氯丁烷之四面體結構。

方法先決定對掌中心所鍵結的四個取代基，並決定其優先順序 (1) －Cl，(2) －CH2CH3，(3) －CH3，(4) －H，要畫四面體結構時，將最低優先性的－ H 遠離你，其餘三個取代基從頁面伸出來面向你，接著排列剩下的三個取代基的優先順序，依照1→2→3 順序來看，為順時針（右轉）方向，再把分子轉90°，使你能看到遠處的氫原子。使用分子模型對這類問題之研究有很大的幫助。


6.6 非鏡像異構物

當分子具有一個以上的對掌中心時，情況就變得較複雜，一般的規則是 n 個對掌性中心，就有 2n個立體異構物（雖然可能少一點）。

以酥胺酸（2-胺基-3-羥丁酸）為例，其C2及C3 為對掌中心，因此有 22 ＝4 個立體異構物如圖 6.10 所示，

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圖 6.10 2-胺-3-羥丁酸之四個立體異構物。


非鏡像異構物（diastereomers）是立體異構物，但不是鏡像。

值得注意的是，鏡像異構物與非鏡像異構物之間的差異：鏡像異構物的所有對掌中心皆具有相反的組態，而非鏡像異構物只有在某個（一個或多個）對掌中心具有相反的組態，其餘的組態是相同的。

表 6.2 詳細描述酥胺酸的四個立體異構物。

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6.7 內消旋化合物

讓我們再看一個例子，是具有兩個對掌中心的化合物：巴斯特所用的酒石酸。下列是它的四個立體異構物：

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鏡像 2R,3R 及 2S,3S，它們的結構不相同，為一對鏡像異構物，然而仔細看看 2R,3S 及 2S,3R 之結構經過180°旋轉後，它們是相同的。


2R,3S 和 2S,3R 為相同結構，因為分子具有一個對稱平面，因此為非對掌性，對稱平面由 C2－C3 鍵切割成兩半，其中一個為另一個的鏡像（圖 6.11）。

因為對稱平面，使酒石酸之立體異構物（圖 6.11）為非對掌性，即使它具有兩個對掌中心，這種非對掌性卻含有對掌中心的化合物，稱為內消旋化合物（mesocompounds）。

因此，酒石酸有三個立體異構物形式：其中兩個互為鏡像，另一個為內消旋形式。

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圖 6.11 酒石酸的一對稱平面由 C2－C3 鍵切割，使分子成為非對掌性，即使它含有兩個對掌中心。


酒石酸的三個立體異構物之一些物理性質顯示於表 6.3。其(1)及(2)鏡像異構物有著相同的熔點、溶解度及密度但其旋轉偏極光之記號是不同的。相反地，內消旋異構物則為含有(1)及(2)形式的非鏡像異構物，也就是不同化合物在一起而有不同的物理性質。

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練習題 6.7 判斷消旋化合物

順-1,2-二甲基環丁烷有任何對掌中心嗎？是一對掌性分子嗎？

方法先尋找碳原子對掌中心是否鍵結四個不同取代基，看看分子是否具有對稱平面，是否為對掌性分子，並非所有具有對掌中心的分子都為對掌性分子，消旋化合物就是一個例外。


練習題 6.7 (續)

解答看看順-1,2-二甲基環丁烷之結構，兩個有甲基的環碳（C1 和 C2）為對掌中心，但化合物因為在C1及 C2 之間有一個對稱平面切割此環，而為非對掌性，因此，順-1,2-二甲基環丁烷為一內消旋化合物。

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6.8 外消旋混合物及鏡像異構物之分離

巴斯特發現酒石酸鹽不具有光學活性，且可以結晶成兩種具有 2R,3R 及 2S,3S 組態的光學活性形式，但一開始時所使用不具光學活性的酒石酸鹽是什麼形式？它不可能是內消旋-酒石酸；因為內消旋-酒石酸是另一種化合物，不會在沒有斷鍵及再形成鍵結下，和兩種具有對掌性的對掌異構物互相轉變。

答案是，巴斯特當初使用的是，兩個對掌性酒石酸鏡像異構物以 50：50 的比例混合之混合物，這種混合物稱為外消旋混合物（racemic mixture，racemate），通常以符號（±）或字首 d,l 來代表含有等量的左旋及右旋的鏡像異構物，此種混合物不具光學活性。


最常見的分離方法就是利用對掌性羧酸（RCO2H）的外消旋混合物與一胺類（RNH2）進行酸—鹼反應，而產生一銨鹽。

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圖 6.12 外消旋乳酸與非對掌性甲基胺反應產生外消旋銨鹽混合物。


圖 6.13 外消旋性乳酸與性 (R)-1-苯基乙基胺產生非鏡像銨鹽類的混合物，它們具有不同的性質，而且可加以分離。


練習題 6.8 預測產物之立體化學

我們將在 10.6 節中看到羧酸（RCO2H）與醇類（R’OH）反應得到酯類（RCO2R’），假設(±)-乳酸外和CH3OH 反應生成甲基乳酸酯，請問它具有什麼立體化學？與產物之間的關聯為何？


練習題 6.8 預測產物之立體化學

解答外消旋性酸與一非對掌性醇，如甲醇，反應得到一外消旋性的鏡像產物之混合物。

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6.9 異構化現象之重點複習

結構異構物（constitutional isomers）（2.2 節）是具有不同原子連結方式的化合物。我們目前看過的結構異構物有骨架異構物、官能基異構物和位置異構物。

立體異構物（stereoisomers）（2.8節）為原子的連結方式相同，但空間排列不同。我們目前看過的立體異構物有鏡像異構物、非鏡像異構物及順—反式異構物（存在於烯類及環烷類）。事實上，順—反式異構物只是一種特殊的非鏡像異構，因為它們是非鏡像立體異構物。


圖 6.14 不同種類異構物之摘要。

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圖 6.14 不同種類異構物之摘要。




6.10 對掌性的天然物及對掌性環境

雖然一對掌性分子所形成的不同鏡像異構物具有相同的物理性質，但它們通常也具有不同的生物功能。例如：1,8-二烯帖（limonene）之(＋)鏡像有橘子及檸檬的氣味，而(－)鏡像則是松樹的氣味。

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許多藥物中的分子如何因為改變其對掌性而影響其生物性質，例如：fluoxetine（一種抗憂鬱症的藥物），以商品名為「百憂解」（Prozac）販售的嚴格管制藥物，外消旋性的 fluoxetine 對抗憂鬱格外有效果，但它對偏頭痛並沒有效果。然而，純的 S 鏡像異構物卻對預防偏頭痛有顯著的效果。


為什麼不同的立體異構物具有不同的生物性質？欲達到其生物作用，一對掌性分子必須要能吻合對掌性受體的目標位置，就好像是讓手戴上手套一般。但如同右手只適合右手套，因此一個特殊的立體異構物只適合一個具有適當互補形式的受體，任何其他的立體異構物都無法契合，如同左手無法戴上右手套一樣。

圖 6.15 顯示一個對掌性分子及一個對掌性生物受體之間的交互作用關係，一個鏡像異構物可以和受體完美的契合，另一個則不行。

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圖 6.15 左手與一個對掌性物體之間的作用，就像生物受體與對掌分子作用一樣。(a)一鏡像異構物可以完美地與手契合：綠色拇指、紅色手掌及灰色小指，而藍色的取代基則暴露在外。


圖 6.15 (b) 另一個對掌異構物則無法和手契合，當綠色拇指及灰色小指於適當位置時，手掌握的卻是藍色取代基而不是紅色取代基，暴露在外的則是紅色取代基。


一個對掌性受質與對掌性受體之「手進手套」之契合是很直接的，但對非對掌性分子而言，這種選擇性的反應卻不明顯。乙醇與生化氧化劑 NAD＋及乙醇去氫反應而形成 CH3CHO。雖然乙醇為非對掌性，但氧化反應卻只發生在兩個明顯一樣的－CH2－中的一個（圖 6.16a）。

我們可以了解這種結果，想像對掌性受體，乙醇去氫酶上有三個結合點（圖 6.16b）。當非對掌性受質與受體反應時，綠色（OH）及灰色（CH3）之取代基在恰當的位置，但只有藍色氫（Hb）仍在受體上，而紅色氫（Ha）將特別暴露在外進行氧化反應而被去除。


圖 6.16 當非對掌性受質乙醇於對掌性環境下與生物性受體結合；兩個似乎一樣的氫被區分了。因此只有一個特別的氫（紅色）於氧化反應中被去除了。



特論特論對掌性藥物對掌性藥物

那些來自自然界來源，不論是直接或是經化學修飾之後製得的藥物，通常都具有對掌性，而且往往只存在單一的鏡像，而不是外消旋混合物。例如：青黴素V是一種分離自Penicillium 黴菌之抗生素，具有2S,5R,6R 之組態，其鏡像異構物不存在於自然界中，但可由實驗室合成，基本上都不具有生物活性。

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特論特論對掌性藥物對掌性藥物 (續)

相反地，實驗室合成的藥物和自然界來源的藥物不同，合成藥物無論是否為非對掌或對掌性，一般均以外消旋混合物來製造及販售。例如：伊布普洛芬（Ibuprofen），含有一個對掌中心，市場上以商品名Advil、Nuprin 及 Motrin，仍是以 50：50 的 R 及 S 之外消旋混合物販售，但只有 S 鏡像異構物是可用於治療痠痛的止痛／消炎藥物。伊布普洛芬之 R鏡像異構物不具活性，即使它會在身體內慢慢轉變成活性的 S形式。


特論特論對掌性藥物對掌性藥物 (續)

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