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Psiq Biol. 2013;20(3):35–39

Psiquiatría Biológica

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evisión

Neurodesarrollo o neurodegeneración? Estado actual

nna Manénstitut de Neuropsiquiatria i Adiccions, Parc de Salut Mar, Fundació IMIM, Centro de Investigación en Red de Salud Mental (CIBERSAM) G04, Barcelona, Espana

información del artículo

alabras clave:eurodesarrolloeurodegeneraciónsquizofrenia

r e s u m e n

La esquizofrenia es una enfermedad que se caracteriza por un curso crónico y a menudo incapacitante.A pesar de los avances en el conocimiento de esta enfermedad, todavía hay aspectos poco claros, comoson los determinantes del curso y pronóstico. Las 2 hipótesis etiopatogénicas principales que inten-tan responder a estas preguntas son la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenerativa,no mutuamente excluyentes. Gracias al avance en diferentes técnicas, entre ellas la neuroimagen, enlos últimos anos se ha podido profundizar en el estudio de estas hipótesis. El presente trabajo revisacríticamente el estado actual de su conocimiento.

© 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Neurodevelopment or neurodegeneration? An update

a b s t r a c t

eywords:eurodevelopmenteurodegenerationchizophrenia

Schizophrenia is a characterised by its chronic and often incapacitating course. Despite the advances inthe knowledge of this disease, some aspects are still unclear, such as the factors determining its courseand prognosis. The two main aetiopathological hypotheses, which try to answer these questions, are theneurodevelopment hypothesis and the neurodegenerative hypothesis, not mutually exclusive. Due tothe advances in different techniques, neuroimaging among them, it has made it possible to study thesehypotheses in greater detail. The present article critically reviews the current state of its knowledge.

ntroducción

La esquizofrenia es una enfermedad con una prevalencia cercanal 1% que se inicia típicamente a finales de la adolescencia-principioe la vida adulta. Es muy heterogénea, pudiendo presentar unamplia gama de síntomas, y se caracteriza por un curso crónico y aenudo incapacitante1. A pesar de los avances en su conocimiento,

sin poner en duda la aportación de los actuales tratamientos,ue entre otros hechos han permitido la desinstitucionalización de

os pacientes, todavía hoy quedan muchos aspectos de la enferme-ad por comprender, entre ellos los mecanismos determinantes delurso y del pronóstico de la enfermedad. Su conocimiento es claveara poder mejorar las estrategias de tratamiento actuales y así dis-inuir la discapacidad asociada a la enfermedad, ya que todavía es

na de las principales causas de discapacidad en gente joven2. Sinmbargo, en las últimas décadas, gracias a la evolución de diferentes

écnicas, entre ellas la neuroimagen, hay un importante progreson el conocimiento de su posible etiopatogenia.

Correo electrónico: manesantacana@yahoo.es

134-5934/$ – see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservadottp://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.08.001

© 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Existen 2 hipótesis etiopatogénicas principales en la esquizofre-nia: la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenera-tiva. Dichas hipótesis no son mutuamente excluyentes, e inclusopodrían ser complementarias3. El objetivo del presente trabajo esrevisar críticamente el estado actual de dichas hipótesis.

Hipótesis del neurodesarrollo

La hipótesis del neurodesarrollo postula que la esquizofreniaprovendría de un trastorno precoz del desarrollo cerebral, de causagenética y ambiental. Este anormal desarrollo sería prácticamentesilente durante la infancia y comenzaría a hacerse patente durantela adolescencia-principio de la vida adulta con la maduracióncerebral4,5. Múltiples datos apoyan esta teoría:

• Múltiples estudios de neuroimagen que encuentran alteracionescerebrales, como dilatación de los ventrículos laterales o dismi-nución de sustancia gris global o en regiones corticales concretas,

desde el primer episodio psicótico o incluso antes del comienzode la enfermedad, como se ha observado en estados de altoriesgo6-10. Podemos destacar, entre los diferentes estudios, elmetaanálisis de Vita et al.6, que incluye 21 estudios de primeros

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episodios psicóticos versus controles sanos. Se observa en losprimeros episodios, respecto a los controles sanos, una disminu-ción del volumen cerebral total y del hipocampo, y aumento delvolumen ventricular. En estados de alto riesgo para psicosis cabedestacar el metaanálisis de 19 estudios realizados en pacientesde alto riesgo para psicosis versus controles sanos con voxel-based morphometry (VBM), de Fusar-Poli et al.10, que incluye unamuestra total de 701 controles y 896 pacientes de alto riesgo.Se observa una disminución de sustancia gris en sujetos de altoriesgo respecto controles, en zonas temporoparietales, prefron-tales y límbicas.Estudios de cohortes en sujetos con complicaciones obstétri-cas o perinatales, donde se observa mayor riesgo de presentaresquizofrenia en aquellos sujetos que han sufrido complicacio-nes obstétricas o perinatales. De entre las complicaciones, se handescrito concretamente hemorragias periventriculares, hipoxia,accidentes isquémicos e infecciones virales11,12. Brown13, en unarevisión de las infecciones perinatales y el riesgo de esquizofrenia,indica un aumento de riesgo de 10-20 veces de presentar esquizo-frenia después de exposición prenatal a rubéola; un aumento deriesgo de 7 veces después de infección por influenza en el primertrimestre y de 3 veces en mitad de la gestación y un incremento de2,5 veces cuando hay presencia de anticuerpos anti-Toxoplamsagondii.Diversas alteraciones genéticas que se han asociado a la esquizo-frenia implican genes involucrados en la proliferación neuronal,migración o formación de sinapsis, como DISC1 o NRG114.La mayor prevalencia de anomalías físicas menores, derivadas delectodermo, en pacientes con esquizofrenia que en la poblacióngeneral, que son indicativas de una alteración en el desarrollo delsistema nervioso central15.La presencia de alteraciones cognitivas y clínicas premórbidas.En un estudio poblacional de seguimiento a 45 anos de la Cope-naghen Birth Cohort se observa que los pacientes que desarrollanposteriormente esquizofrenia presentan una historia de retrasoen la consecución de los hitos madurativos16. Por otro lado, enun metaanálisis de 19 estudios que investigan las alteracio-nes premórbidas en el coeficiente intelectual (QI) de pacientesque desarrollaran esquizofrenia respecto controles sanos, seobserva una diminución del QI en los sujetos que desarrollaranesquizofrenia17.Estudios neuropatológicos, que han fallado en demostrar con-sistentemente cambios neurodegenerativos (mayor presencia degliosis que en controles) y observan alteraciones de la citoarqui-tectura compatibles con una enfermedad del neurodesarrollo18.

Las alteraciones del desarrollo temprano hemos visto que com-ortan la aparición de signos y síntomas sutiles durante la infancia

la adolescencia. Para explicar el retraso en la completa expresióne la enfermedad hacia el final de la adolescencia se ha sugerido questa se hace evidente cuando el cerebro alcanza su madurez funcio-al, especialmente el córtex prefrontal, y se produce eliminación deonexiones cerebrales y potenciación de otras. Entonces el cerebroa no es capaz de resistir estos cambios y eclosiona la enferme-ad. Además, en esta época se anaden también factores ambientalesestrés, tóxicos) y hormonales que pueden contribuir al inicio de lanfermedad. Las alteraciones del neurodesarrollo también podríannfluir en esta regulación anormal de la maduración cerebral19.

Es importante destacar que a pesar de que fue formulada haceás de 2 décadas, y de la enorme evidencia que la sustenta, pocos

ambios en el tratamiento relacionados con su conocimiento se hanecho, y es tan solo recientemente que se empieza a valorar una

econceptualización del tratamiento desde el neurodesarrollo20.

Diversos autores han sugerido considerar 4 estadios ena esquizofrenia21, desde la época de riesgo no sintomáticarácticamente (estadio 1), a los pródromos (estadio 2), a la psicosis

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aguda (estadio 3) y a la psicosis con discapacidad crónica (esta-dio 4). Debería encontrarse la manera de poder diagnosticar estosestadios adecuadamente y actuar en cada una de ellos, siendo capa-ces ya desde la época de riesgo de actuar sobre las alteracionescerebrales que llevan de esta etapa de riesgo asintomática a los pró-dromos, y así sucesivamente, como se ha hecho con muchas otrasenfermedades, como con la enfermedad coronaria.

Ya se ha realizado un enorme trabajo para intentar definir elestadio prodrómico y poder tratarlo, aunque la sensibilidad y laespecificidad de las herramientas diagnósticas actuales todavíapodrían mejorar. La neurociencia cognitiva podría tener un papelcrucial en el incremento de la sensibilidad y la especificidad dela detección adecuada de esta época prodrómica22. Los resulta-dos de la intervención en esta fase todavía son, como mucho,modestos23. Por lo que respeta al estadio 1, es preciso primaria-mente que conozcamos todos los factores genéticos, epigenéticos,cognitivos y fisiológicos que dan vulnerabilidad a la enfermedady conocer cómo actúan, para entonces poder realizar abordajespreventivos.

Como hemos visto, con la hipótesis del neurodesarrollo se haavanzado considerablemente en el conocimiento de la enfermedad.Sin embargo, no parece poder explicar otros aspectos clave, comoel curso deteriorante observado en muchos pacientes, sobre tododespués del comienzo de la enfermedad.

Hipótesis neurodegenerativa

La hipótesis neurodegenerativa, en cambio, senala la existenciade un proceso patológico activo asociado al curso de la enfermedad,y más concretamente a los periodos de exacerbación, por neuroto-xicidad de la psicosis aguda, que explicaría el progresivo deterioroobservado en algunos de estos pacientes, sobre todo en los primerosanos después del comienzo de la enfermedad24.

Esta hipótesis está apoyada fundamentalmente por:

• Estudios de seguimiento clínico después del inicio de la enfer-medad, que observan un deterioro en el funcionamiento de lospacientes durante el seguimiento, sobre todo en los pacientesque han presentado mayor tiempo de sintomatología psicóticapositiva25.

• Estudios prospectivos de neuroimagen, que observan una pérdidaacelerada de tejido cerebral o dilatación de los ventrículos, sobretodo en los primeros anos de evolución de la enfermedad.

Diversos estudios prospectivos en pacientes crónicos o endiferentes fases de la enfermedad han encontrado alteracionesprogresivas26,27. Sin embargo, parece que es en los primerosanos después del comienzo que se producen la mayor parte delos cambios1. Además, los estudios en pacientes crónicos tienen elinconveniente de que se realizan en pacientes que ya suelen habertomado medicación durante mucho tiempo.

Específicamente, en el seguimiento desde el inicio de la enfer-medad algunos estudios han encontrado mayor dilatación de losventrículos respecto a los controles28-31, disminución respecto alos controles de sustancia gris global28, o disminución de sus-tancia gris en áreas específicas, principalmente temporales32-34

y frontales32,35. Sin embargo, algún estudio prospectivo o no haencontrado cambios con la evolución respecto a los controles36, oincluso se ha descrito una reversibilidad de los cambios iniciales enla sustancia gris después de un ano de seguimiento37.

Esta no consistencia absoluta de los resultados podría deberse

a diferentes factores: la propia heterogeneidad de la enfermedad(que incluye una amplia variedad de síntomas y evolucio-nes diferentes, y este hecho puede influir en los cambioscerebrales), el tamano de la muestra, el diferente tiempo de

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eguimiento (los estudios mencionados incluyen periodos de segui-iento muy variables) y las técnicas de imagen utilizadas.El tamano de la muestra, en la mayoría de estudios longitudi-

ales realizados hasta hace poco y dada la complejidad de dichosstudios, solía incluir muestras pequenas, y quizá no tenían laotencia suficiente para detectar todos los cambios.

Por lo que respeta al tiempo de seguimiento, algunos estudiosncluyen periodos de seguimiento cortos, pudiendo no ser suficien-es para detectar algunos cambios, que parecen ocurrir sobre todon los primeros 5 anos1.

Por otro lado, la técnica de imagen empleada también es varia-le; algunos estudios utilizan regiones de interés específicas, comol giro temporal superior33, o una combinación de determinadasegiones de interés29,30,36,38, por lo que no han podido detectarlgunos cambios en zonas no estudiadas.

En este sentido, es importante destacar el estudio longitudinal, 18 anos, de Andreasen et al.39, desde el inicio de la enferme-ad, con diferentes medidas transversales, con una muestra de 202acientes y 105 controles y con un método de análisis de imágenesutomático que permite estudiar múltiples áreas cerebrales. Losutores encuentran una disminución en la sustancia gris cerebralotal, en la frontal y en el tálamo, disminución de sustancia blancaotal, frontal y parietal y aumento de líquido cefalorraquídeo. Ade-

ás, estos cambios ocurren sobre todo al inicio del seguimiento ye forma importante en un subgrupo de pacientes, únicamente.

A pesar de que, como hemos visto, cada vez hay más consistencian la presencia de cambios cerebrales progresivos, existen todavíalgunas cuestiones por resolver, principalmente la correlación conl pronóstico y el posible efecto de la gravedad de la enfermedad,el tratamiento o de los tóxicos en estos cambios progresivos.

Por lo que respecta al pronóstico, diversos autores han inves-igado la relación entre los cambios cerebrales progresivos y lavolución de la enfermedad. Cahn et al.28,40 encontraron unaelación entre mayores cambios cerebrales en el primer ano delomienzo de la enfermedad y un peor pronóstico a los 2 y 5 anos.ieberman et al.38 encontraron que el aumento de los ventrículos sesociaba a peor pronóstico. En contraposición, DeLisi et al.30, en unstudio a 10 anos, hallaron que una mayor dilatación de los ventrí-ulos durante el seguimiento se asociaba a mejor pronóstico. Gurt al.35 también observaron que los cambios frontales durante lavolución estaban asociados con mejor pronóstico cognitivo.

Aparte de los factores mencionados previamente para poderxplicar la falta de consistencia de algunos estudios, debemosnadir aquí también las diferentes medidas de pronóstico utilizadasescalas de funcionamiento y clínicas28,30,40, recaídas38 o medidaseuropsicológicas35), el momento en el que se realizan, y si real-ente se mide el pronóstico o el curso de la enfermedad en los anos

niciales. Como el declive funcional de los pacientes se produce losrimeros 5 anos después del comienzo de la enfermedad, y estoson seguidos de una relativa estabilidad clínica, estudios con perio-os más cortos de seguimiento abarcarían épocas durante las cuales

a enfermedad y el pronóstico todavía serían muy inestables24.Por otro lado, si revisamos el efecto del tratamiento en los

ambios cerebrales progresivos, algunos estudios previos habíanenalado un efecto diferencial de los antipsicóticos típicos y atí-icos, con una mayor pérdida de tejido cerebral global y en áreasorticales con los antipsicóticos típicos y un aumento de gangliosasales, especialmente el caudado41-43. Lieberman et al.44 lleva-on a cabo un estudio longitudinal doble ciego aleatorizado conaloperidol y olanzapina en pacientes con un primer episodio psi-ótico, observando con el seguimiento una mayor y significativaérdida de sustancia gris en los pacientes tratados con haloperi-

ol que en los tratados con olanzapina. En un estudio prospectivo,an Haren et al.27 encontraron un menor decremento de tejidoeuronal en zonas frontales en los pacientes tratados con antipsi-óticos atípicos. Sin embargo, estudios recientes que han abordado

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más directamente este tema, con muestras grandes, encuentran unpapel en la pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticalestanto con los antipsicóticos típicos como con los atípicos.

Fusar-Poli et al.45, en un reciente metaanálisis que incluye30 estudios de neuroimagen longitudinales, investigan el papelindependiente de diferentes factores en los cambios cerebrales pro-gresivos en la esquizofrenia (tratamiento, tiempo de evolución dela enfermedad y gravedad de esta). Los autores concluyen que ladisminución de sustancia gris está correlacionada con una mayordosis acumulada de fármacos antipsicóticos, típicos y atípicos, yno con la gravedad de la enfermedad o con la duración de esta.Ho et al.46, en un estudio longitudinal de 211 primeros episodiospsicóticos, también investigan el papel independiente de diversosfactores en la pérdida cerebral. Los autores concluyen que tantolos antipsicóticos típicos como los atípicos, independientementede la gravedad de la enfermedad, están asociados con una pér-dida generalizada de tejido cerebral y un aumento específico delputamen. Sin embargo, estos autores sí observan una moderadarelación de la gravedad de la enfermedad con los cambios cere-brales progresivos. Estos resultados son congruentes con estudiosrecientes controlados en monos macacos47,48, donde se observauna pérdida de tejido cerebral equivalente en los monos trata-dos con haloperidol y olanzapina respecto a placebo. Además, laneuropatología asociada a esta pérdida neuronal recuerda a laobservada en estudios post mórtem en la esquizofrenia49 (dismi-nución de los astrocitos, disminución de la arborización y de lasespinas dendríticas y aumento de densidad neuronal sin muerteneuronal).

A pesar de la importancia de estos datos, no debemos olvidar queantes de la introducción del tratamiento antipsicótico ya se habíadescrito un progresivo aumento ventricular durante la evolución dela enfermedad50. Además, se ha descrito una progresiva pérdidade tejido cerebral en familiares de pacientes y estados de alto riesgo,sin medicación antipsicótica8,51. Todo ello indica que a pesar de queel tratamiento antipsicótico contribuya a esta pérdida progresiva detejido cerebral, esta no puede ser completamente explicada por eltratamiento.

Por lo que respecta al papel de los tóxicos en los cambioscerebrales progresivos, cabe destacar el trabajo longitudinal yamencionado, con una amplia muestra, de Ho et al.46, donde seinvestiga el papel de diferentes factores en los cambios cerebra-les progresivos. Los autores observan que el consumo de tóxicosprácticamente no tiene efecto en los cambios cerebrales durante elseguimiento. Sin embargo, cabe destacar que los estudios que hananalizado específicamente el consumo de cannabis indican que elcannabis podría tener un papel en los cambios progresivos asocia-dos a la esquizofrenia.

Los estudios realizados en controles que consumen cannabis nohan podido identificar claramente cambios estructurales asociadosal consumo52, y varios trabajos transversales que han investigadocambios cerebrales en primeros episodios psicóticos de pacientesque consumen cannabis y pacientes que no consumen cannabis nohan encontrado diferencias entre los 2 grupos53,54. Sin embargo,diversos estudios longitudinales indican que el cannabis sí tendríaun papel en esta pérdida de tejido cerebral progresiva observadaen la psicosis. Rais et al.55, en un estudio de seguimiento en pacien-tes con esquizofrenia, mostraron mayor pérdida de sustancia grise incremento de los ventrículos en los pacientes que consumíancannabis, y otro estudio halló que los pacientes con un primer epi-sodio psicótico que consumían cannabis presentaban menor grosorcortical en el cingulado anterior y el córtex prefrontal dorsolateraldurante el seguimiento54. Sabemos que el consumo de cannabis se

ha asociado a un peor pronóstico funcional en la esquizofrenia56,57.Una posible explicación para todos estos datos sería que el cannabisamplifique la vulnerabilidad cerebral preexistente de la esquizofre-nia.

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Finalmente, es importante mencionar que, aunque los cam-ios progresivos encontrados con la evolución de la enfermedadean sutiles, como lo mayoría de los cambios que encontra-os en la esquizofrenia58, reflejan alteraciones microscópicas que

ueden causar disfunción de la región afectada59. Se han planteadoiversos mecanismos potenciales de neurotoxicidad: liberacióne aminoácidos excitotóxicos vinculados al glutamato, disfunciónitocondrial, estrés oxidativo o reducción del soporte neurotrófico.

odos ellos podrían causar una activación prematura de mecanis-os apoptóticos neuronales y sinápticos. Así, se ha sugerido una

poptosis localizada en las neuritas y terminales sinápticos, sinausar muerte neuronal, como posible mecanismo responsable desta degeneración, dados los hallazgos post mórtem del tejido neu-onal de los pacientes con esquizofrenia, con reducción del soma,isminución de las espinas dendríticas y de los terminales sinápti-os, junto con el hallazgo de proteínas reguladoras de la apoptosislteradas en el zonas corticales de pacientes con esquizofrenia60.

onclusiones

Hay suficiente evidencia de que existe una alteración en el neu-odesarrollo en la esquizofrenia. A pesar de la evidencia que laustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con dichalteración en el neurodesarrollo se han llevado a cabo. Sin embargo,ecientemente se está empezando a valorar una reconceptuali-ación del tratamiento, desde la época de riesgo no sintomáticarácticamente, a la etapa prodrómica, a la psicosis aguda y a laiscapacidad crónica. Para ello todavía es necesario un mayoronocimiento de cada una de estas etapas y su diagnóstico, paran adecuado tratamiento. Por otro lado, la alteración del neuro-esarrollo no parece poder explicar toda la etiopatogenia de lanfermedad. Cada vez hay más consistencia de que también existenambios cerebrales progresivos asociados a la enfermedad, y algu-os de ellos parecen asociados al tratamiento. Sin embargo, todavíao queda clara la relevancia clínica de dichos cambios y del efectoel tratamiento y de la duración de la enfermedad. Para poder res-onder a estas preguntas y así poder actuar sobre dichos cambiosrogresivos, tal como varios autores han sugerido61, serían necesa-ios estudios longitudinales con amplias muestras (multicéntricos),on largos periodos de seguimiento y evaluaciones regulares, com-inando la neuroimagen con otras técnicas moleculares que nosermitan conocer los mecanismos moleculares responsables destos cambios.

onflicto de intereses

La autora declara no tener conflicto de intereses alguno en rela-ión con el tema y el contenido de este artículo.

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A. Mané / Psiq B

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