2011 肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望

2011 肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望

原创


1.ALK可能作为预测性生物标志物在肺癌的应用且针对该靶位的分子药物初步试验疗效尚佳。


在肺癌中， ALK常与棘皮动物微管相关蛋白 4基因(EML4)形成 EML4—ALK融合基因而活化，相关的靶向药物正在研发中，例如crizotinib（ PF02341066）。韩国的 Bang报告的Ⅰ期临床试验采用该药物治疗 82例 ALK融合阳性患者，在 50例可评价患者中 RR达 64℅，疾病控制率为 90℅，中位无进展生存率（ PFS）期尚未达到，但中位治疗时间已超过 22.5周，主要不良反应是胃肠道反应。如此令人吃惊的疗效令人对该药寄予厚望，尽管 ALK融合基因在肺癌中的发病率仅为 4℅左右，但肺癌的发病率高于其他肿瘤，如此高的有效率可以使绝大部分患者获益。


2.厄洛替尼单药、联合化疗治疗 NSCLC疗效相当。


3.前瞻性国际多中心Ⅱ期临床研究（ CALGB30406）中位随访 25个月结果显示，对于 182例未经化疗、少量吸烟 /不吸烟的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼单药治疗或与卡铂+紫杉醇联合治疗 6个周期后序贯厄洛替尼方案的疗效相近，但前者毒性更低。在两种方案中，表皮生长因子受体（ EGFR）突变者均最有可能获益。（ ASCO摘要号 7503）


4.厄洛替尼一线治疗 EGFR突变晚期NSCLC疗效显著


来自中国的一项关于厄洛替尼对比卡铂联合吉西他滨治疗 EGFR活化突变（即外显子 19缺失 /外显子 21L858R突变）的晚期非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床试验（ OPTIMAL）结果显示，厄洛替尼单药组（ n＝ 82）的 PFS较化疗组（ n＝ 72）显著提高（ 13.1个月 vs4.6个月， P＜ 0.0001），疾病控制率（ CR+PR+SD）两组分别为 96℅和82℅，且前者的不良事件发生率和严重不良事件发生率要低于后者。（ ESMO摘要号 LBA13）


5.舒尼替尼联合厄洛替尼不能提高晚期复发 NSCLC患者 OS


6.一项Ⅲ期临床研究入组了 960名非小细胞癌患者，均接受过一种或两种化疗方案的治疗，随机分到舒尼替尼 +厄洛替尼组和安慰剂 +厄洛替尼组，主要终点为 OS，共 734名患者达标，经分析两组间 PFS差异显著（ 15.5个月 vs8.7个月， P＝ 0.0023），但 OS无显著差异（ 9.0个月 vs8.5个月， P＝ 0.1388）。（ ESMO摘要号 LBA6） .


7.吉非替尼辅助治疗 NSCLC不能延长生存。


NCIC CTG BR.19研究 4.7年随访结果显示，在 503例切除后Ⅰ B- AⅢ 期 NSCLC患者中，吉非替尼辅助治疗 2年与安慰剂治疗相比，无显著的无病生存（ DFS）或 OS获益， KRAS和 EGFR复制对吉非替尼治疗无预后及疗效预测价值。（ ASCO摘要号LBA7005）


8.吉非替尼维持治疗能显著延长晚期NSCLC患者的 PFS，但不能改善预后。


一项关于晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，入组了 173名患者，均为 4周期化疗后达到疾病稳定及改善（ CR+PR+SD），随机分到吉非替尼组和安慰剂组，中位治疗持续时间分别为 115天和 85天，虽然吉非替尼组的 12周和24周无疾病进展生存率分别为 67℅和 41℅，而对照组为 56℅和 15℅，有显著差异，但由于两组间 OS无明显差异且入组患者较少而终止了试验。（ ESMO摘要号 368PD）


9. 培美曲塞作为二线治疗能提高 NSCLC患者 OS.


一项多中心的Ⅲ期临床研究，入组 464名晚期NSCLC患者，接受顺铂 +吉西他滨治疗 4周期一线治疗后无疾病进展，随机分到观察组（ n＝ 155）、吉西他滨组（ n＝ 154）和厄洛替尼组（ n＝ 155）。试验结果表明，对比观察组，吉西他滨组和厄洛替尼组的 PFS均有所提高（ 1.5个月 vs3.8个月 vs2.9个月）。患者疾病进展后各组部分患者接受培美曲塞二线治疗，接受治疗比例为（观： 76℅ ；吉： 60℅ ；厄 63℅）。三组中不接受培美曲塞治疗的患者间OS无显著差异；而接受治疗的患者中，吉西他滨组和厄洛替尼组的OS较观察组显著改善，但不良反应发生率也随之升高。（ ESMO摘要号 370PD）


10.S-1联合卡铂治疗晚期 NSCLC有效。


日本的一项多中心的Ⅲ期临床研究，将未经治疗的晚期非小细胞肺癌的 563名患者随机分到 S-1联合卡铂组和紫杉醇联合卡铂组，发现两组间的患者 PFS和 OS均无显著差异，且前者的血液毒性反应发生率更低，但神经毒性反应发生率较后者升高。（ ESMO摘要号 374PD）


11.AFATINIB能显著改善 EGFR TKI 二线治疗失败的晚期 NSCLC患者 PFS，但不能提高 OS。


AFATINIB是 EGFR/HER1和 HER2的不可逆性抑制剂。由于目前针对化疗失败并使用 EGFR TKI（包括吉非替尼和厄洛替尼）作为二线治疗进展后NSCLC的后续治疗研究较少，一项国际多中心Ⅲ期临床研究入组了 585名腺癌且接受 TKI治疗大于12周的患者，随机分至 A+最佳支持治疗组，和placebo+最佳支持治疗组，结果发现两组间的PFS有显著差异（ 3.3个月 vs1.1个月， P＜0.0001） ,8周 ORR和 DCR 也有显著提高（ 11 vs0.5℃ ℃， P＜ 0.01 ； 58 ％ vs19 ％， P＜ 0.0001），但是 OS两组间无显著差异（ 10.78个月 vs11.96个月）。（ ESMO摘要号 LBA1）


12. 索拉非尼联合化疗一线治疗 NSCLC未显示出优势。


一项国际多中心Ⅲ期临床试验，对 772名非鳞癌 NSCLC患者进行随机分组（索拉非尼+GC组），索拉非尼在 PFS（ 183天vs168天）和 TTP（ 185天 vs167天）略优于安慰剂组，而两组间 OS（ 376天vs379天）未出现差异。（ ESMO摘要号LBA16）


13.一线化疗加西妥昔单抗对部分患者有益。


英国Ⅲ期临床研究（MRC COIN）显示，对1316例无法手术的晚期结直肠癌患者，在奥沙利铂 +5- 氟尿嘧啶（ 5-FU）或卡培他滨一线化疗的基础上，加入西妥昔单抗不能改善KRAS 野生型患者的 OS或 PFS，但基线时有 0-1 处转移或 5-FU治疗者有可能从西妥昔单抗治疗中获益。（ ASCO摘要号 3502）。


14.西妥昔单抗辅助治疗mCRC无生存获益。


Ⅲ期临床研究（ NCCTG N0147）表明，对KRAS 野生型、可切除的Ⅲ期结肠癌患者在mfolfox6辅助化疗基础上加入西妥昔单抗不能显著改善 3年 DFS率及 OS率。对于KRAS突变型患者，加入西妥昔单抗则降低了 3年 DFS率（ 62.3℅vs70.3℅， P＝0.02） ,3年 OS率也有降低趋势。（ ASCO摘要号 CRA3507、 3508）


15.Cediranib联合化疗与贝伐珠单抗联合化疗一线治疗mCRC疗效相当 .


Cediranib是一种 VEGF 通路抑制剂，能拮抗VEGFR（ 1， 2， 3）。一项关于转移性结直肠癌的国际多中心Ⅲ期临床研究表明， Cediranib联合mFOLFOX6方案一线治疗mCRC，与贝伐珠单抗联合mFOLFOX6组相比， PFS（ 9.9个月vs10.3个月， P＝ 0.119）、 OS（具体数据未给出， P=0.546）和 ORR（ 46.3 ％ vs47.3 ％）均无明显差异，但前者患者接受的化疗周期少。（ ESMO摘要号 5800）


16.舒尼替尼对胰腺内分泌肿瘤有效


随机双盲三期临床试验研究显示，对于晚期胰腺神经内分泌肿瘤（ NET）患者，舒尼替尼 37.5mg/天持续给药，与安慰剂相比可显著改善 PFS、 ORR、 OS且患者耐受性良好（ ASCO摘要号 4000）


17. 贝伐珠单抗不增加胃癌一线化疗疗效


国际多中心随即双盲三期临床试验研究表明，774例无法手术的局部晚期或转移性胃癌、胃食管连接部腺癌患者，在卡培他滨加顺铂一线化疗基础上加入贝伐珠单抗，与加入安慰剂组相比未能延长 OS期（ 12.1个月VS10.1个月， P=0.1002），但次要终点PFS和 ORR有显著改善。（ ASCO摘要号LBA4007）


18.舒尼替尼联合化疗未能改善晚期乳腺癌患者生存


一项国际多中心三期研究表明，对于 593例新诊断的人表皮生长因子受体 2（ HER2）阴性的转移性乳腺癌（MBC）或晚期乳腺癌患者，在多西他赛中加入舒尼替尼治疗，直至疾病进展，虽然有效率（ ORR）显著提高，但无进展生存期（ PFS）和总生存 (OS)均未得到显著改善。 (ASCO摘要号 LBA1010)

另一项 SUN1099研究提示，对于 442例曾经接受过蒽环类或者紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌患者，与卡培他滨单药治疗组相比，舒尼替尼 +卡培他滨组患者的 PFS和 OS均未得到显著改善（ ASCO摘要号 LBA1011）


19.Eribulin可改善MBC患者的生存


EMBRACE研究表明，对于 762例接受过多次治疗的MBC患者与医师选择的任何单药化疗、内分泌治疗或生物治疗相比，新型非紫杉类微管动力学抑制剂 Eribulin可显著延长患者的 OS。（ 13.1个月 VS10.7个月，P=0.04） (ASCO摘要号 CRA1004)


20. 贝伐珠单抗联合一线化疗可延长MBC患者的 PFS


一项对于 E2100、 AVADO和 RIBBON-1研究中的 2447例MBC患者进行的荟萃分析显示，在MBC一线化疗方案（以紫杉醇类、蒽环类或卡培他滨为基础方案）中加入贝伐珠单抗可使患者 PFS显著改善，但中位 OS改善并不显著， (ASCO1005)


21.T-DM1+ 帕妥珠单抗二线治疗晚期乳腺癌疗效初获证


一项国际多中心Ⅰ b/Ⅱ期对于 37例局部晚期乳腺癌或者MBC患者， T-DM1（曲妥珠单抗 -微管抑制剂 DM1 嵌合药物）联合帕妥珠单抗方案的安全性、患者耐受性及初步疗效较好；与 T-DM1单药相比毒性反应无显著增加，在Ⅱ期研究中 T-DM1剂量定为 3.6mg/Kg， (ASCO摘要号 1012)


22.多西他赛、泼尼松联合贝伐珠单抗可改善mCRPC患者 PFS


美国 CALGB90401研究表明，对于 1050例转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者，多西他赛 + 泼尼松标准治疗联合贝伐珠单抗可使 PFS显著延长至 9.9个月，但 OS无显著改善。（ ASCO摘要号 LBA4511）


23.达沙替尼或厄洛替尼治疗新诊断 CML-CP有效


一项国际多中心Ⅲ期研究（ DASISION）将 519例费城染色体（ Ph）阳性、新诊（慢性期）慢性髓系白血病（ CML-CP），患者随机分入达沙替尼（ dasatinib） 100mgQd组或伊马替尼400mgQd组。结果显示，达沙替尼组 12个月时完全细胞遗传学缓解率（ CcyR,83℅VS72℅,P=0.0011）和主要分子学缓解率（MMR， 46℅对 28℅， P＜ 0.0001）均由于伊马替尼组。（ ASCO摘要号 LBA6500）


国际多中心临床研究（ ENESTnd ）对 846例新诊断 CMK-CP 患者的分析显示，采用尼洛替尼（ nilotinib ） 300mg Bid 或 400mg Bid 治疗的患者，其 12 个月时的 MMR 率显著高于伊马替尼 400mg Qd 治疗者（ 44% 、 43%vs22% ， P 均 <0.0001 ）。（ ASCO 摘要号 6501 ） >


24.Bosutinib 治疗伊马替尼治疗失败 CML-CP 安全可行


一项国际多中心Ⅰ /Ⅱ 期研究针对 299 例伊马替尼治疗出现耐药或不能耐受的 CML-CP患者的初步研究显示，应用洛氨酸激酶 Src/Abl 双重抑制剂 Bosutinib 治疗具有一定的病情缓解作用，且血液毒性反应小，最常见的是 1-2 级胃肠道反应。（ ASCO 摘要号 6502 ）


25. 利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤有益。


一项国际多中心Ⅲ期随机对照研究（ PRIMA ）纳入 1217 例滤泡性淋巴瘤（ FL ）患者的研究表明，在含有利妥昔单抗的诱导化疗后给予利妥昔单抗维持治疗两年，与观察组相比可显著提高无进展生存率（ PFS,82%vs66% ， HR=0.50,P<0.0001 ） ; 患者最常见的不良反应是感染（ 37%vs22% ）（ ASCO摘要号 8004 ）


26.在惰性非霍奇金淋巴瘤中（滤泡性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤），

Fcγ3A受体的 F158V变异与利妥昔单抗的临床疗效有关。


在 SAKK 35/98（ NCT00003280）研究中，接受利妥昔单抗诱导治疗的患者给予随访观察或者进行维持治疗。 158V/V基因型的患者的无疾病进展生存期延长。具有1个或 2个 V 等位基因的患者（ 74例 F/V， 216例 V/V）在 12周时的总反应率比 F/F患者的 33 ％（ P=0.20）高；当观察达 52周时，临床获益更大， V/V、 V/F和 F/F组获得的 CR+PR+SD的比例分别为 75 ％、 54 ％和 33 ％（ P=0.028）。维持治疗组 V/V患者的总有效率为 89 ％，V/F患者为 68 ％，而 F/F患者（ P=0.006）。基因型的不同也导致临床获益分别为 89 ％、 71 ％和 41 ％（ P=0.0114）。组间比较提示 V/V患者获益多源于维持治疗而不是观察，两组的总反应率分别 89℅和 58℅ ；而 F/F患者获益最少，两组的总反应率分别为 35℅和 33℅。


27. 范德他尼可延长甲状腺髓样癌患者 PFS


对于尚无标准治疗方案的局部进展或转移性甲状腺髓样癌，国际多中心Ⅲ期随机双盲、安慰剂对照研究（ ZETA） (n=331) 首次提示，范德他尼（ vandetanib）具有延长患者 PFS的显著作用（ HR=0.45,P=0.0001） ,同时还能提高患者的 ORR和 DCR。（ ASCO摘要号 5503） .


28.Zalutumumab显著延长铂类治疗失败的头颈部鳞癌患者 PFS


国际多中心Ⅲ期开放标签、随机对照研究（ ZALUTE）对 286例铂类化疗失败的头颈部鳞癌患者进行分析，结果显示，接受新型表皮生长因子受体（ EGFR）单克隆抗体Zalutumumab治疗者与接受最佳支持治疗者的中位 OS分别为 6.7个月和 5.2个月（ P=0.065），前者 PFS显著延长于后者（ 9.9周 vs8.4周， P=0.001）。（ ASCO摘要号 LBA5506）


29.Ipilimumab能改善经治晚期黑色素瘤预后


Ipilimumab是一种针对细胞毒 T 淋巴细胞抗原 -4（ CTLA-4）的人源性单克隆抗体。一项国际多中心Ⅲ期开放标签、随机对照研究（MDX010-20）对 676名 HLA-A阳性的经治Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者进行随机分组，结果表明，无论是Ipilimumab单药组，还是 Ipilimumab联合 gp100组， OS均较 gp100组有显著提高（ 10.1个月vs6.4个月， P=0.0004 ； 10.0个月 vs6.4个月，P=0.0026）。（ ESMO摘要号 1327）


30. 依维莫司联合长效生长抑素类似物可提高进展期神经内分泌肿瘤（ NET）患者的OS


依维莫司是一种口服 mTOR 抑制剂。 429例高或中分化、有类癌综合症病史的（ NET）患者入组一项Ⅲ期多中心临床研究，随机分到依维莫司 +长效生长抑素类似物和长效生长抑素类似物 +安慰剂组。结果显示，依维莫司组的（ PFS）显著高于安慰剂组（ 16.4个月 vs11.3个月），进展风险较安慰剂降低23℅（ HR 0.77,P=0.026）。（ ESMO摘要号 LBA8）


总之，随着现代分子生物学和免疫学等学科的发展，越来越多的靶点及靶向药物的出现，必将大大提高肿瘤的治疗疗效及肿瘤患者的生活质量。相信在不久的将来，分子靶向药物和生物化疗在肿瘤的治疗中将占据更重要的地位。

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