2009 Convegno Malattie Rare Vaglio [23 01]

La patogenesi della fibrosi retroperitoneale idiopatica

Augusto VaglioDipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione

Università degli Studi di Parma

“Retroperitoneal fibrosis is a disease that can occur at any age, with a peak incidence in patients 40 to 60 years of age. The characteristic finding is a periaortic fibrous mass that often surrounds the ureters, leading to ureteral obstruction. The pathogenesis of the disease remains unknown, although

Fibrosi retroperitoneale: definizione

The pathogenesis of the disease remains unknown, although there is a high correlation with atherosclerotic disease of the aorta”.

Gilkeson GS, Allen NB. Rheum Dis Clin North Am 1996

Idiopatica (75%) Secondaria (25%)

• Farmaci (eg, ergotamina, metildopa)

• Neoplasie (eg, linfomi, sarcomi, carcinomi del tratto GI, mammella, prostata)

• Infezioni (eg, TB, actinomicosi)

• forma idiopatica “pura”

• Associata a malattie sistemiche autoimmuni (LES, artrite reumatoide)

Fibrosi retroperitoneale: forme primitive e seconda rie

• Infezioni (eg, TB, actinomicosi)

• Radioterapia

• Chirurgia (eg, colectomia, isterectomia, linfoadenectomia)

• Altre (eg, malattia di Erdheim-Chester, amiloidosi, traumi)

Vaglio A, Palmisano A, Corradi D, et al. Rheum Dis Clin North Am 2007

Palmisano A, Vaglio A. Best Pract Res Clin Rheumatol in press

Fibrosi retroperitoneale idiopatica: aspetto TAC

Fibrosi retroperitoneale idiopatica e periaortite c ronica

Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006

Parums DV. Histopathology 1990

L’ipotesi di Parums e MitchinsonLa PC è secondaria all’aterosclerosi avanzata

Reazione infiammatoria locale a ceroide ed LDL-ossidate?

Anticorpi circolanti contro ceroide ed LDL-ox sono più frequenti nei pazienti che nei controlli (Arch Pathol Lab Med 1990)

Periaortite cronica: ipotesi eziopatogenetiche

IgG sono riscontrate in prossimità del ceroide extracellulare (Atherosclerosis 1986)

Macrofagi carichi di ceroide sono riscontrabili nei linfonodi loco-regionali (Atherosclerosis1982)


Periaortite cronica: ipotesi eziopatogenetiche

Malattia infiammatoria localizzata a livello periaortico secondaria ad una reazione all’aterosclerosi avanzata

vs

Manifestazione di una malattia sistemica di origine autoimmune

Le principali alterazioni istopatologiche interessano sia la parete aortica che il circostante retroperitoneo e sono caratterizzate da un infiltrato infiammatorio cronico (linfociti, plasmacellule e macrofagi) e da marcata fibrosi.

Parete aortica

intima

Periaortite cronica: aspetti istopatologici

media

avventizia

Vaglio A, et al. Am J Med 2003

Retroperitoneo


gentile concessione del Dr. D. Corradi, Università di Parma


Retroperitoneo

Corradi D, et al. Kidney Int 2007

Infiltrato nodulare/perivascolare Infiltrato diffuso

CD3 CD20 CD3 CD20



CD4 CD8 CD4 CD8

vimentina


actina muscolo-liscio


Collagene tipo I



Gli indici aspecifici di flogosi (VES, proteina C-reattiva, alfa-2 globuline) sono elevati nell’80-90% dei pazienti con periaortite cronica all’esordio di malattia

Indici di ritenzione azotata

Anemia (insufficienza renale, malattia infiammatoria cronica)

Periaortite cronica: parametri laboratoristici

(in alcuni casi) eosinofilia, leucocitosi, ipergammaglobulinemia

Auto-anticorpi: ANA (fino al 50% dei casi); anti-tireoglobulina ed anti-tireoperossidasi (fino al 25-30%); anti-muscolo liscio; fattore reumatoide; ANCA

Glomerulonefriti ANCA+

Periaortite cronica: associazione con patologie aut oimmuni

Vaglio A, et al. J Intern Med 2002

Artriti infiammatorie

Periaortite cronica: associazione con patologie aut oimmuni

Vaglio A, Palmisano A, Ferretti S, et al. Rheumatology (Oxford) 2008

Periaortite cronica: associazione con altre patolog ie autoimmuni

Altre patologie autoimmuni


Ipotesi di un’aortite primitiva

Infiammazione avventiziale con coinvolgimento dei vasa vasorum come primum movens della malattia

Estensione nel retroperitoneo circostante e conseguente reazione fibrosante

Estensione centripeta con assottigliamento

Periaortite cronica: una vasculite dei grossi vasi?

Estensione centripeta con assottigliamento della tonaca media, dilatazione aneurismatica e sviluppo di aterosclerosi


18F-Fluorodeoxyglucose(FDG)- positron emission tomogra phy (PET)

Studio caso-controllo: 7 pazienti all’esordio di malattia e 14 controlli sottoposti a whole-body PET scan per sospetta neoplasia

Tutti i pazienti (vs nessun controllo) mostravano uptake di FDG patologico


mostravano uptake di FDG patologico a livello dell’aorta addominale.

3/7 (43%) pazienti vs 0% controlli (p= 0.03) mostravano anche un uptake patologico a livello dell’aorta toracica e di alcuni suoi rami maggiori

Salvarani C, Pipitone N, Vaglio A, et al. Arthritis Rheum 2005


Coinvolgimento dell’aorta toracica e dei suoi ramiA B

C

D

Coinvolgimento vasi toracici

SI NO p value

N. pazienti 14 27 n.s.

Età, mediana (range)- anni 61 (43-75) 54 (32-82) n.s.

Sesso F, n (%) 8 (57.1%) 6 (22.2%) 0.03

Tipo di CP (IRF/IAAA) 2/11 1/25 n.s.

VES, mediana (range)- mm/h 91 (51-112) 73 (47-100) n.s.

PCR, median (range)- mg/L 28.5 (11.1-45) 27 (14,1-85,7) n.s.

Positività ANA, n (%) 4/14 (28.6%) 6/21(28.6%) n.s.

No. (tasso) di recidive 8 (57.1%) 7 (25.9%) 0.04

E

GF

con interessamento toracico

senza interessamento toracico

p = 0.29

Vaglio A, et al. American College of Rheumatology Meeting 2008 (Abstract 634, S400)

Associazione con HLA-DRB1*03

Periaortite cronica: fattori immunogenetici

Martorana D, Vaglio A, et al. Arthritis Rheum 2006

Gli AFA sono stati rilevati nel siero del 58% dei pazienti con sclerosi sistemica. In vitro, gli AFA inducono unfenotipo fibroblastico proadesivo e proinfiammatorio (Chizzolini C, et al. Arthritis Rheum ‘02) e stimolano ifibroblasti a produrre chemochine profibrotiche (CCL2, CXCL8, CXCL10) (Fineschi S, et al. Arthritis Rheum ‘08)

AFA nella periaortite cronica

7/23 (30%) dei pazienti sono AFA-positivi

Le IgG purificate sono attivamente internalizzate dai fibroblasti retroperitoneali, a differenza delle IgG dei pazienti AFA-negativi e dei soggetti normal.

Periaortite cronica: anticorpi anti-fibroblasti (AF A)

Paziente AFA-/controllo sano

Paziente AFA+

5 min 15 min 30 min

Periaortite cronica: plasmacellule IgG4+

L’infiltrazione da parte di plasmacellule IgG4+ e/o elevatilivelli di IgG4 sieriche caratterizzano patologie sclerosantiquali la pancreatite e la colangite sclerosante, la sialoadenitecronica, che in alcuni casi si associano alla periaortitecronica.

Le biopsie retroperitoneali di PC mostrano nell’80-90% deicasi infiltrazione di plasmacellule IgG4+.

Le biopsie di pareti aortiche in pazienti con IAAA mostranoanch’esse infiltrazione di plasmacellule IgG4+.


Corradi D, et al. Kidney Int 2007; Sakata N, Am J Surg Pathol 2008

L’infiltrazione di plasmacellule IgG4+ nelle pancreato-colangiti sclerosanti è espressione di un milieu infiammatoriodominato da una risposta Th2, con aumentata espressionedi IL4, IL5, IL10, IL13 e TGF-beta. Queste citochine possonostimolare la risposta autoanticorpale, la proliferazione el’infiltrazione eosinofila e la reazione fibrosante.

Zen Y, Hepatology 2007

Periaortite cronica: evidenze di autoimmunità

Vaglio A, et al. Autoimmun Rev 2006

Biopsia retroperitoneale Biopsia mediastinica Evoluzione TC delle lesioni retroperitoneale e mediastinica

• CMV (Yonemitsu Y, et al. Lab Invest 1996)

• Chlamydia pneumoniae (Takemoto M, et al. Int J Cardiol 2005)

• M. Tuberculosis (Molloy CB, et al. Rheumatology 2005; Greco P, et al. Clin Infect Dis 2005)

Periaortite cronica: triggers infettivi

Greco P, Vaglio A, et al. Clin Infect Dis 2005

Periaortite cronica: fattori ambientali

Uibu T, et al. Lancet 2004

Periaortite cronica: schema patogenetico

aterosclerosi

fattori genetici (HLA)

meccanismi autoimmuni (AFA)

infiltrazione plasmacellulare

IgG4+

periaortite cronica

fattori ambientali (fumo, asbesto)

triggers infettivi (virus, TB)

IgG4+

iperproduzione di citochine

proinfiammatorie e profibrotiche

Clinica Medica e Nefrologia, Università di Parma

Alessandra Palmisano

Lucio Manenti

Nicoletta Ronda

Carlo Buzio

Genetica, Università di Parma

Davide Martorana

Tauro Maria Neri

Urologia, Università di Parma

Stefania Ferretti

Pietro Cortellini

Reumatologia, Ospedale di Reggio Emilia

Carlo Salvarani

Medicina Nucleare, Ospedale di Reggio Emilia

Annibale Versari

ringraziamenti

Anatomia Patologica, Università di Parma

Domenico Corradi

Roberta Maestri

Radiologia, Università di Parma

Rocco Cobelli

Radiologia, Istituto Figlie di S. Camillo, Cremona

Francesco Ferrozzi

Annibale Versari

Immunologia, Università di Milano

Elena Raschi

Pier Luigi Meroni

Nefrologia, Policlinico, Milano

Gabriella Moroni

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Health & Medicine

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