2 Patologisk anatomi - ducg.dkAnatomi Den normale prostata vejer 20-30 gram og er opbygget af...
Transcript of 2 Patologisk anatomi - ducg.dkAnatomi Den normale prostata vejer 20-30 gram og er opbygget af...
PATOLOGISK ANATOMI
Anatomi
Den normale prostata vejer 20-30 gram og er opbygget af tubulo-alveolære kirtler, gange og et
fibromuskulært stroma. Prostata er omgivet af en kapsellignende struktur, der ikke er en sand
kapsel, men histologisk fremtræder som en kondensering af stromaet. Den er mest fremtrædende
posteriort, men lateralt og anteriort specielt svarende til apex, er afgrænsningen dårligt defineret og
består af en blanding af bindevæv, glatte muskelfibre og tværstribet muskulatur (5,88). Mellem den
ventrale overflade af vesicula seminales, ductus ejaculatorius og blærens basis er der ikke nogen
reel bindevævsbarriere, men snarere et karrigt vaskulært plexus (29). McNeal (75) har beskrevet 4
glandulære zoner i den normale prostata, nemlig den perifere zone (70%), den centrale zone (25%),
transitionszonen (5-10%), og den lille peri-uretrale kirtelzone. Mens benign hyperplasi udgår fra
transitionszonen, opstår de fleste cancere i den perifere zone.
Basalceller, sekretoriske og neurokrine celler
Bortset fra deres størrelse har gange og kirtler et ensartet udseende indenfor hver zone og beklædes
af et 2-laget epitel repræsenteret ved basalceller og sekretoriske celler. De sekretoriske celler
producerer prostatasekretet. Man kan også ofte finde endokrine granula i disse celler og nogen af
disse har primært karakter af at være endokrine celler. De sekretoriske celler udviser både i gange
og kirtler immunhistokemisk reaktion for PSA og prostata specifikke sure fosfataser. Dette taler for,
at der ikke er funktionel forskel mellem gange og kirtler, og imod en morfologisk eller biologisk
forskel på karcinomer af duktal og acinær oprindelse. Basalceller er affladede og ligger mellem de
sekretoriske celler uden at nå kirtellumina. De er ikke myoepiteliale, men basalcellerne indeholder
p63 som er i familie med p53 og primært findes i stamceller og reserveceller. Den generelle
opfattelse er derfor, at basalcellerne er reserveceller (59, 89, 104). Der er et kompliceret samspil
mellem basalceller, stromaceller og sekretoriske celler (101), og det ser ud til at
androsteronreceptoren ikke findes i basalceller, men kun er til stede i sekretoriske og stromale celler
(63, 64). Der findes også såkaldte stamcellenicher i basalcellelaget (72).
I normale kirtler og gange ses en kontinuerlig bræmme af basalceller. I karcinomer mangler
basalceller, et vigtigt og ofte afgørende bevis på malignitet. Immunhistokemisk reagerer
basalcellerne positivt for højmolekylært cytokeratin (97) og p63. Dette anvendes i praksis i
differentialdiagnosen mellem atypi, PIN og invasiv cancer (83).
Neuroendokrine celler findes i mindre antal spredt mellem de sekretoriske og basale celler i alle
zoner. Flere undersøgelser har vist, at adenokarcinomer i prostata indeholder tumorceller med
neurosekretoriske granula. Betydningen af disse neuroendokrine tumorceller er usikker, men har
sandsynligvis ikke selvstændig prognostisk betydning (80). Mængden af disse granula synes
korreleret til lavere differentiering og hormonrefraktær sygdom (30), måske fordi disse celler
medvirker i udviklingen af apoptoseresistens.
Atypisk adenomatøs hyperplasi (AAH, ADENOSE)
Navnet betegner en velafgrænset proliferation af små acinære kirtler, der findes i øget antal, oftest
med tæt indbyrdes lejring. Forandringen forekommer hyppigst i transitionszonen. Kirtelepitelet er
uden væsentlige morfologiske forandringer. Det er essentielt, at man foruden sekretoriske celler
også kan påvise basalceller (14). Hvis bindevævet mellem de prolifererende kirtler komprimerer
kirtlerne til strengdannelser, benævnes tilstanden skleroserende adenose (58).
Histologisk kan AAH forveksles med et højt differentieret adenokarcinom. Selvom nyere
mikrodissektionsstudier tyder på en sammenhæng mellem AAH og karcinom (67) er det den
generelle opfattelse, at AAH ikke er et forstadie til cancer (41).
Prostatisk intraepithelial neoplasi (PIN)
Det har været diskuteret om PIN er et egentligt forstadium til invasivt karcinom. Det er dog sikkert,
at PIN, i den mest dysplastiske form (high grade PIN), er associeret til karcinom (12, 13, 85).
Ca.70% af PIN påvises histologisk i den perifere zone. Forandringen præsenterer sig ved 4
vækstmønstre, karakteriseret ved henholdsvis mikropapillær, kribriform, flad eller undulerende
proliferation af det intraacinære/duktale epitel. Alle vækstmønstre kan have varierende grader af
dysplasi. Den almindelige opfattelse er, at disse forandringer bør inddeles i såkaldt high grade og
low grade PIN, og at high grade PIN er den læsion, som har klinisk betydning. Der er også generel
enighed om, at det, der adskiller high grade og low grade PIN, er graden af atypi, herunder specielt
at kernerne ved high grade PIN er relativt store og indeholder fremtrædende nukleoler (38, 42,105).
Der er ikke fuld enighed om, hvilken konsekvens man skal drage af denne diagnose (41), dog er der
enighed om, at radikale indgreb kun bør tilrådes hos patienter, som har manifest cancer. Er PIN med
svær dysplasi (high grade) det eneste fund ved en biopsi, bør biopsien, alt efter det terapeutiske
sigte, gentages (45, 60).
Prostatic Intraepethelial Atrophy (PIA)
For andre cancerformers vedkommende er det beskrevet, at inflammation kan være et forstadium til
cancer. Der er beskrevet morfologiske forandringer i atrofiske kirtler med inflammation (Prostatic
Intraepethelial Atrophy (PIA)) (79), som et muligt forstadium til prostatacancer, men
sammenhængen er ikke tilstrækkeligt belyst endnu (28.). Fokal atrofi er meget almindelig og der er
ingen konsensus vedrørende den morfologiske klassifikation af disse forandringer (27), den
generelle opfattelse er derfor at PIA ikke bør klassificeres som et forstadie til cancer (38).
Adenocarcinoma prostatae
Selvom andre histologiske maligne tumorformer er beskrevet i prostata, er adenokarcinom langt den
hyppigste histologiske type (33). Næsten 75% af disse tumorer findes i prostatas perifere zone og de
resterende overvejende i transitionszonen.
Adenokarcinomet udgår fra prostatas sekretoriske epitel enten i acini (acinært adeno-karcinom)
eller udførselsgange (duktalt adenokarcinom). Blandingstyper er hyppige (98). Acinære karcinomer
er langt hyppigere end duktale og der har været stillet spørgsmålstegn ved om de duktale
karcinomer overhovedet er en selvstændig type (10), men – selvom materialerne er relativt små –
opfattes det duktale karcinom som en selvstændig relativt aggressiv type (22). Afgrænsningen
overfor High Grade PIN kan volde vanskeligheder (42).
Immunhistokemisk vil adenokarcinomer fra prostata reagere positivt for PSA (ProstataSpecifikt
Antigen) i langt de fleste tilfælde, men undtagelser ses specielt ved små biopsier fra lavt
differentierede cancere (52, 95).
Histologisk gradering
Histologisk gradering er en stærk prognostisk markør for sygdommens udvikling og er vigtig for
valget af behandling, specielt når det drejer sig om tidlige og lokaliserede tumorer. Nært samarbejde
mellem kliniker og patolog er derfor af stor betydning.
Det hyppigst anvendte graderingssystem er beskrevet af Gleason (55, 56, 77). I mange år
anbefalede WHO et andet graderingssystem, men efter konsensus anbefales Gleason´s
graderingssystem nu også af WHO (33).
Reproducerbarheden af begge graderingssystemer er ikke optimal, men næppe ringere end mange
andre histologiske graderingssystemer (23, 26, 82), men den prognostiske værdi af det tidligere
WHO system var ikke på højde med Gleason.
Gleasons graderingssystem (4) bygger på den glandulære differentiering og tumorcellernes
vækstmønster i relation til stromaet. Der tages ikke hensyn til kerneatypi, hvilket ofte har været
fremført som kritikpunkt. Vækstmønsteret graderes fra 1-5, hvor 1 er det bedst differentierede og 5
er udifferentieret. Det primære mønster er det dominerende vækstmønster, medens det sekundære
mønster er det næsthyppigste. Summen af graderingerne for det primære og det sekundære mønster
angiver en Gleason's score (fra 2-10), som korrelerer godt med prognosen (18, 39, 53, 55, 70, 90).
Det har vist sig, at en scoreværdi større end 6 har speciel prognostisk betydning (39, 43, 44, 47, 81,
103).
Reproducerbarheden af Gleason's system varierer i forskellige undersøgelser fra acceptabel til
dårlig (2, 3, 96), men det er også vist, at både inter- og intraobservatørreproducerbarheden kan
forbedres betydelig ved optræning (19), og med passende oplæring er reproducerbarheden god. Der
er en dårlig overensstemmelse mellem den præoperative gradering på biopsier og graderingen i de
efterfølgende radikale operationspræparater med opgradering i indtil 50% af tilfældene (11, 24, 31,
44, 51, 69). Dette skyldes ikke alene de ovenfor anførte problemer med reproducerbarhed af
gradering, men skyldes i høj grad sampling error baseret på den relativt ringe mængde væv udtaget
ved bioptering. Det har derfor været foreslået, at man supplerer med angivelse af den relative
forekomst af de to ”værste” vækstmønstre nemlig type 4 og 5 (36, 54). På grund af den dårlige
overensstemmelse er det blevet foreslået at man i stedet for at angive Gleason score som summen af
det hyppigste og det næsthyppigste vækstmønster, skal bruge summen af det hyppigste og det
værste vækstmønster på biopsier, men ikke operationspræparater (46). Det anbefales også at
vækstmønstre (kribriformt) som tidligere har været klassificeret som type 3 eller 4 nu skal
klassificeres som type 4 (73). Der er også en generel tendens til at opfatte de lave scoreværdier
(mindre eller lig med 5) som meget sjældne eller ikke eksisterende. Dette fører til en bedre
korrelation mellem Gleason score på biopsier og score og stadie inddeling på operationspræparater.
Desværre er der indtil videre ikke mange studier som direkte verificerer at denne modificering i
Gleason score er bedre korreleret til det kliniske forløb af sygdommen end det tidligere anvendte.
Der er ingen tvivl om, at der er sket en ændring i brugen af Gleasons system, som har medført en
forskydning til højere score værdier, hvilket kan medføre store problemer, når man sammenligner
nye og gamle data. Der er bl.a. vist, at den forskydning man får i graderingen giver anledning til en
tilsyneladende (men ikke reel) bedre overlevelse (Will Rogers fænomen) (1) og giver også
anledning til problemer når man ud fra bl.a. Gleason score skal planlægge behandlingen (Partin
tabeller) (7). Ændringer i kriterier for gradering og stadieinddeling er ikke uden problemer (57)
Patoanatomiske undersøgelser
Den patoanatomiske undersøgelse har til formål at afklare, hvorvidt der foreligger en cancer, og i så
tilfælde at vurdere tumortype, tumorvolumen, histologisk grad og om muligt pT-stadium. De
retningslinjer, der er angivet nedenfor, følger de retningslinjer som er angivet fra anden side
(Epstein et al.) og svarer til de retningslinjer som stort set følges på europæisk niveau (35).
Cytologi
Cytologisk undersøgelse af finnålsaspirat fra prostata har ikke vundet større udbredning og
anvendes ikke i Danmark.
Histologisk biopsi
Hovedparten af karcinomer er lokaliseret i posteriore eller posterolaterale apikale regioner, hvorfor
disse anbefales biopseret bilateralt under vejledning af ultralyd. Nålebiopsi fra prostata kan tages
transperinealt eller transrektalt. Oftest bruges en biopsipistol med en 18 G nål, der giver en 15 x 1,2
mm biopsi. Hvis kurativ terapi overvejes, anbefales mindst 10 ultralydvejledte systematisk udtagne
biopsier der bør inkludere den apikale, basale og midterste del af prostata. Hvis påvisning af pT3
har terapeutisk konsekvens, kan der evt. suppleres med biopsier fra vesicula seminalis.
Detektionsraten øges med stigende antal biopsier (17, 20, 32, 49).
Biopsiteknikken giver mulighed for Gleason gradering, påvisning af evt. spredning til periprostatisk
væv eller vesicula seminalis, samt et estimat af tumorvolumen. Tumorvolumet kan vurderes på
baggrund af antallet af biopsier med karcinom. Længden af cancervævet i hver biopsi bør endvidere
angives (20, 37).
Hvis målet er verifikation af malignitet hos en patient med avanceret/metastatisk carcinom, er én
eller to nålebiopsier oftest tilstrækkelige.
Differentialdiagnosen mellem benigne og maligne histologiske forandringer kan erfaringsmæssigt
volde store vanskeligheder og ofte er en malign diagnose baseret på manglende basalceller. Som
markør for basalceller har man i mange år anvendt antistof mod højmolekylært cytokeratin
(cytokeratin-903, 34βE12) (15). Da basalceller indeholder p63 (se tidligere) kan antistof mod denne
markør også bruges (84) og det ser ud som om en blanding af de to antistoffer, mod højmolekylær
cytokeratin og p63 (cocktail), har en højere sensitivitet som markør af basalceller (106). På basis af
mikrodissektionsstudier af prostatacancer har det vist sig, at neoplastiske celler indeholder alpha-
methylacyl-CoA racemase og antistoffer mod bl.a. denne markør kan bruges til at skelne malignt fra
benignt prostataepitel (65, 66). Der findes således immunhistologiske markører som kan markere
basalceller og maligne epitelceller (87). Blandes disse antistoffer (cocktail) kan man samtidigt
markere begge celletyper i samme immunfarvning. Den mest anvendte er en cocktail bestående af
p63 som vil markere kernerne i basalceller og alpha-methylacyl-CoA racemase som vil markere
cytoplasma i maligne celler (83).
Transuretral resektion af prostatata (TURP)
Resektatet vejes og vævsspånerne (chips) fixeres i 10% formalin. Hos patienter med klinisk cancer
kan diagnosen med ret stor sikkerhed verificeres ved at fylde én indstøbningskapsel med chips.
Hvis imidlertid kun én chip indeholder karcinom, skal 95% af vævet indstøbes, for at man med 95%
sandsynlighed kan påvise dette vævsfragment (86). Baseret på det typiske resektatvolumen er det i
Danmark gængs praksis, at paraffinindstøbe væv i gennemsnitlig 6 kapsler. Det er fra anden side
foreslået at indstøbe i 10 kapsler eller mindst 10 gram væv og at indstøbe væv i yderligere en
parraffinblok for hver ekstra 5 gram resektat (78).
Hvis PIN er eneste fund, bør alt væv indstøbes for at påvise evt. invasiv tumor.
Hvis kurativ behandling tilsigtes, bør alt væv indstøbes, hvis den initiale undersøgelse har vist T1a.
Det kliniske og patologiske stadium og prognosen korrelerer med tumors størrelse. Inddelingen i
T1a og T1b retfærdiggøres af betydelige forskelle i risiko for progression og cancerrelateret død
(91). I resektatet bør derfor angives den relative andel af chips med cancer; dette sammenholdt med
Gleason’s score og patientens alder har dannet baggrund for beregning af risiko for progression .
Differentieringen mellem T1a og T1b har høj reproducerbarhed (99).
Radikal prostatektomi
Den patoanatomiske undersøgelse har til formål at vurdere tumors lokalisation, histologisk type og
grad samt udbredning. Der er påvist højsignifikant forskel i progressionsfri overlevelse blandt
prostatektomerede mænd uden tumorinfiltration i resektionskant, i forhold til mænd med fokal
involvering af resektionskant og med udbredt involvering af resektionskant (47). TNM systemet
beskriver kun gennemvækst af kapslen(EPE (extra prostatic extension)) (93), men forholder sig
ikke til den kirurgiske overflade(SM (surgical margin)), der er indtil nu ikke nogen klar konsensus,
om hvordan dette problem skal løses (33). Bedømmelsen vanskeliggøres af prostatas dårligt
definerede pseudokapsel og af peroperative iatrogene læsioner af prostata. Patologen er ofte
begrænset til at udtale sig om tumors relation til den perifere tuschmarkering, som også er den
parameter, der er mest reproducerbar.
Ved såkaldt "whole mount" totalindstøbes prostata i snit, der hver repræsenterer hele prostatas
snitflade. Man kan også opdele skiverne i mindre sektioner, som indstøbes hver for sig. Prostatas
overflade skal markeres med tusch eller lignende således at relationen mellem cancer og den
kirurgiske resektionsflade kan bedømmes. Indstøbningsproceduren bør tage specielt hensyn til
resektionsfladen sv.t. apex og det anbefales at der udtages perpendikulære snit fra denne
resektionsflade. Det er også vigtigt at undersøge vesicula seminalis grundigt med henblik på evt.
tumorinfiltration (35, 40).
Lymfeknuder
Prostatacancer metastaserer først til regionale lymfeknuder (N1) i regio hypogastrica, fossa
obturatoria og langs iliaca externa karrene. Non-regionale lymfeknudemetastaser (N1a) forekommer
også (over iliacabifurcaturen og langs de centrale kar). Risikoen for lymfeknudemetastaser
afhænger af T-kategori, histologisk gradering og PSA. Overvejes kurativ behandling,er det ofte,
afhængigt af disse parametre, nødvendigt at foretage en undersøgelse af de regionale lymfeknuder
(16).
Da de afferente lymfekar gennembryder lymfeknuden svarende til midtlinien af dennes konvekse
overflade, skal patologen forsøge at orientere lymfeknuden således, at denne kan kløves på langs
gennem hilus, hvorefter de to fremkomne snitflader undersøges mikroskopisk. Foretages
peroperativ frysemikroskopisk undersøgelse af udtagne lymfeknuder, er der en risiko på 5-40% for
falsk negative resultater (6, 25).
Nye patoanatomiske teknikker
Flere studier har fokuseret på den biologiske betydning af henholdsvis proliferationsmarkører,
vækstfaktorer, E-cadherin og onkogener (68, 94). Et af de store problemer ved prostatacancer er, at
de maligne og benigne kirtler ligger mellem hinanden, hvilket vanskeliggør molekylærpatologiske
undersøgelser. Da det er vigtigt at finde markører, som kan relateres til prognosen, er der for
øjeblikket intensive studier, som ofte foretages efter mikrodissektion af tumorvæv evt som
kombination af molekylæbiologiske og immunhistokemiske metoder (61, 92, 102). Resultaterne af
disse studier findes on-line (CGAP Cancer Genome Anatomy Project; http://cgap.nci.nih.gov/).
Studierne handler om at finde de onkogener og tumorsuppressor-gener der har speciel betydning
ved prostatacancer. Man anvender også metoder som elektroforese og massespektometri og
immunhistokemiske undersøgelser for at beskrive, hvilke proteiner der adskiller benignt og malignt
prostatavæv (proteomisk analyse) (9, 76). Gentranslokationer kan påvises med in situ hybridisering
(71, 74) Dette kan meget vel få direkte betydning for histologisk undersøgelse af prostatacancer.
RESUME Anatomi Prostata vejer normalt 20-30 gram og er opbygget af tubulo-alveolære kirtler, gange og et fibromuskulært stroma. Prostata er omgivet af en kapsellignende struktur og har 4 glandulære zoner: den perifere zone (70%), den centrale zone (25%), transitionszonen (5-10%), og den lille peri-uretrale zone. Mens benign hyperplasi udgår fra transitionszonen, opstår de fleste cancere i den perifere zone. Basalceller og sekretoriske celler beklæder gange og kirtler. De sekretoriske celler producerer
prostatasekretet og udviser både i gange og kirtler immunhistokemisk reaktion for PSA. I
karcinomer mangler basalcellelaget, et ofte afgørende bevis på malignitet.
Atypisk adenomatøs hyperplasi opfattes som en benign læsion. Prostatisk intraepithelial neoplasi (PIN) forandringer bør inddeles i såkaldt ”high grade” og ”low grade” PIN, hvor den mest dysplastiske form (”high grade” PIN) er associeret til karcinom. Er PIN med svær dysplasi det eneste fund ved en biopsi, bør biopsien, alt efter det terapeutiske sigte, gentages. Adenokarcinomet er langt den hyppigste histologiske type. Næsten 75% findes i prostatas perifere zone og i praksis har opdelingen i acinære og duktale karcinomer ingen klinisk konsekvens. Karcinomer, der er opstået i transitionszonen, er ofte relativt højt differentierede. Histologisk gradering er en stærk prognostisk markør og er vigtig for valget af behandling. Gleasons graderingssystem bygger på den glandulære differentiering og tumorcellernes vækstmønster. Summen af graderingerne for det primære og det sekundære mønster angiver en Gleason's score fra 2-10, som korrelerer godt med prognosen. Der er en dårlig overensstemmelse (sampling error) mellem den præoperative gradering på biopsier og graderingen i de efterfølgende radikale operationspræparater med opgradering i indtil 50% af tilfældene. Det er derfor på biopsier foreslået at bruge summen af det hyppigste og det værste vækstmønster. Der er sket en ændring i brugen af Gleasons system, som har medført en forskydning til højere score værdier, hvilket kan medføre store problemer når man sammenligner nye og gamle data.
RESUME (fortsat) Den patoanatomiske undersøgelse har til formål at afklare, hvorvidt der foreligger en cancer, og i så tilfælde at vurdere tumortype, tumorvolumen, histologisk grad og pT-stadium. Histologisk biopsi giver mulighed for Gleason gradering, påvisning af evt. spredning til periprostatisk væv eller vesicula seminalis, samt et estimat af tumorvolumen. Man bør lægge hver nål i en kapsel for sig. Immunfarvning bruges ofte - typisk en cocktail bestående af p63 og alpha-methylacyl-CoA racemase.
Transuretral resektion af prostatata (TURP)
Hvis PIN eller T1a er eneste fund, bør alt væv indstøbes. Resektatets relative andel af chips
med cancer bør angives.
Radikal Prostatektomi TNM systemet beskriver kun gennemvækst af kapslen, men forholder sig ikke til den kirurgiske overflade. Prostatas overflade skal markeres med tusch eller lignende således at relationen mellem cancer og den kirurgiske resektionsflade kan bedømmes. Indstøbningsproceduren bør tage specielt hensyn til resektionsfladen sv.t. apex og det anbefales, at der udtages perpendikulære snit fra denne resektionsflade. Det er også vigtigt, at der undersøges grundigt for en evt. indvækst i vesicula seminalis. Nye patoanatomiske teknikker
Det faktum at maligne og benigne kirtler i prostata ligger mellem hinanden vanskeliggør molekylærpatologiske undersøgelser. Da det er vigtigt at finde markører, som kan relateres til prognosen, er der for øjeblikket intensive studier, som ofte foretages efter mikrodissektion af tumorvæv. Resultaterne af disse studier findes on-line: CGAP Cancer Genome Anatomy Project; http://cgap.nci.nih.gov/.
Referencer
1: Albertsen, P. C., et al. "Prostate cancer and the Will Rogers phenomenon." J.Natl.Cancer Inst.
97.17 (2005): 1248-53.
2: Allsbrook, W. C., Jr., et al. "Interobserver reproducibility of Gleason grading of prostatic
carcinoma: urologic pathologists." Hum Pathol 32.1 (2001): 74-80.
3: Allsbrook, W. C., Jr., et al. "Interobserver reproducibility of Gleason grading of prostatic
carcinoma: general pathologist." Hum.Pathol 32.1 (2001): 81-88.
4: Amin, M. B., et al. Gleason Grading of Prostate Cancer. A Contemporary Approach.
Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins, 2004.
5: Ayala, A. G., et al. "The prostatic capsule: does it exist? Its importance in the staging and
treatment of prostatic carcinoma." Am.J.Surg.Pathol. 13.1 (1989): 21-27.
6: Beissner, R. S., et al. "Frozen section diagnosis of metastatic prostate adenocarcinoma in pelvic
lymphadenectomy compared with nomogram prediction of metastasis." Urology 59.5
(2002): 721-25.
7: Bhojani, N., et al. "Partin Tables cannot accurately predict the pathological stage at radical
prostatectomy." Eur.J.Surg.Oncol. 35.2 (2009): 123-28.
8: Billis, A., et al. "The impact of the 2005 international society of urological pathology consensus
conference on standard Gleason grading of prostatic carcinoma in needle biopsies." J.Urol.
180.2 (2008): 548-52.
9: Bindukumar, B., et al. "Proteomic profiling of the effect of prostate-specific antigen on prostate
cancer cells." Prostate 68.14 (2008): 1531-45.
10: Bock, B. J. and D. G. Bostwick. "Does prostatic ductal adenocarcinoma exist?"
Am.J.Surg.Pathol. 23.7 (1999): 781-85.
11: Bostwick, D. G. "Gleason grading of prostatic needle biopsies. Correlation with grade in 316
matched prostatectomies [see comments]." Am J Surg.Pathol 18.8 (1994): 796-803.
12: Bostwick, D. G. and M. K. Brawer. "Prostatic intra-epithelial neoplasia and early invasion in
prostate cancer." Cancer 59.4 (1987): 788-94.
13: Bostwick, D. G. and J. Qian. "High-grade prostatic intraepithelial neoplasia." Mod.Pathol 17.3
(2004): 360-79.
14:Bostwick, D. G., et al. "Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: morphologic criteria
for its distinction from well-differentiated carcinoma [see comments]." Hum.Pathol 24.8
(1993): 819-32.
15: Brawer, M. K., et al. "Keratin immunoreactivity in the benign and neoplastic human prostate."
Cancer Res. 45.8 (1985): 3663-67.
16: Briganti, A., et al. "Pelvic lymph node dissection in prostate cancer." Eur.Urol. 55.6 (2009):
1251-65.
17: Briganti, A., et al. "Systematic assessment of the ability of the number and percentage of
positive biopsy cores to predict pathologic stage and biochemical recurrence after radical
prostatectomy." Eur.Urol. 52.3 (2007): 733-43.
18: Cantrell, B. B., et al. "Pathological factors that influence prognosis in stage A prostatic cancer:
the influence of extent versus grade." J.Urol. 125.4 (1981): 516-20.
19: Carlson, G. D., et al. "Accuracy of biopsy Gleason scores from a large uropathology laboratory:
use of a diagnostic protocol to minimize observer variability." Urology. 51.4 (1998): 525-
29.
20: Chen, M. E., et al. "Detailed mapping of prostate carcinoma foci." Cancer 89.8 (2000): 1800-09.
21: Chen, M. E., et al. "Optimization of prostate biopsy strategy using computer based analysis [see
comments]." J Urol. 158.6 (1997): 2168-75.
22: Christensen, W. N., et al. "Prostatic duct adenocarcinoma. Findings at radical prostatectomy."
Cancer 67.8 (1991): 2118-24.
23: Cintra, M. L. and A. Billis. "Histologic grading of prostatic adenocarcinoma: intraobserver
reproducibility of the Mostofi, Gleason and Bocking grading systems." Int.Urol.Nephrol.
23.5 (1991): 449-54.
24: Cookson, M. S., et al. "Correlation between Gleason score of needle biopsy and radical
prostatectomy specimen: accuracy and clinical implications." J Urol. 157.2 (1997): 559-62.
25: Davis, G. L. "Sensitivity of frozen section examination of pelvic lymph nodes for metastatic
prostate carcinoma." Cancer 76.4 (1995): 661-68.
26: de las, Morenas A., et al. "Prostatic adenocarcinoma: reproducibility and correlation with
clinical stages of four grading systems." Hum.Pathol. 19.5 (1988): 595-97.
27: De Marzo, A. M., et al. "A working group classification of focal prostate atrophy lesions." Am.J
Surg.Pathol. 30.10 (2006): 1281-91.
28: De Marzo, A. M., et al. "Inflammation in prostate carcinogenesis." Nat.Rev.Cancer 7.4 (2007):
256-69.
29: Di Lollo, S., et al. "The morphology of the prostatic capsule with particular regard to the
posterosuperior region: an anatomical and clinical problem." Surg.Radiol.Anat. 19.3 (1997):
143-47.
30: di Sant'agnese, P. A. "Neuroendocrine differentiation in human prostatic carcinoma."
Hum.Pathol. 23.3 (1992): 287-96.
31: Djavan, B., et al. "Gleason scores from prostate biopsies obtained with 18-gauge biopsy needles
poorly predict Gleason scores of radical prostatectomy specimens." Eur Urol. 33.3 (1998):
261-70.
32: Durkan, G. C., et al. "Improving prostate cancer detection with an extended-core transrectal
ultrasonography-guided prostate biopsy protocol." BJU.Int. 89.1 (2002): 33-39.
33: Eble, J. N., et al. Pathology and Genetics of Tumors of the Urinary System and Male Genital
Organs. Lyon: IARC Press, 2004.
34: Egevad, L. "Reproducibility of Gleason grading of prostate cancer can be improved by the use
of reference images." Urology 57.2 (2001): 291-95.
35: Egevad, L., et al. "Handling and reporting of radical prostatectomy specimens in Europe: a web-
based survey by the European Network of Uropathology (ENUP)." Histopathology 53.3
(2008): 333-39.
36: Egevad, L., et al. "Percent Gleason grade 4/5 as prognostic factor in prostate cancer diagnosed
at transurethral resection." J.Urol. 168.2 (2002): 509-13.
37: Egevad, L., et al. "Estimation of prostate cancer volume by multiple core biopsies before radical
prostatectomy." Urology 52.4 (1998): 653-58.
38: Epstein, J. I. "Precursor lesions to prostatic adenocarcinoma." Virchows Arch. 454.1 (2009): 1-
16.
39: Epstein, J. I., et al. "The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus
Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma." Am J Surg Pathol 29.9 (2005):
1228-42.
40: Epstein, J. I., et al. "Influence of capsular penetration on progression following radical
prostatectomy: a study of 196 cases with long-term followup." J.Urol. 150.1 (1993): 135-41.
41: Epstein, J. I. and M. Herawi. "Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial
neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care." J Urol.
175.3 Pt 1 (2006): 820-34.
42: Epstein, J. I. and G. J. Netto. Biopsy Interpretation of the Prostate. 4th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins, 2008.
43: Epstein, J. I., et al. "Correlation of prostate cancer nuclear deoxyribonucleic acid, size, shape
and Gleason grade with pathological stage at radical prostatectomy." J.Urol. 148.1 (1992):
87-91.
44: Epstein, J. I., G. Pizov, and P. C. Walsh. "Correlation of pathologic findings with progression
after radical retropubic prostatectomy." Cancer 71.11 (1993): 3582-93.
45: Epstein, J. I. and S. R. Potter. "The pathological interpretation and significance of prostate
needle biopsy findings: implications and current controversies." J.Urol. 166.2 (2001): 402-
10.
46: Epstein, J. I., et al. "Recommendations for the reporting of prostate carcinoma: Association of
Directors of Anatomic and Surgical Pathology." Am.J Clin Pathol. 129.1 (2008): 24-30.
47: Epstein, J. I., P. C. Walsh, and C. B. Brendler. "Radical prostatectomy for impalpable prostate
cancer: the Johns Hopkins experience with tumors found on transurethral resection (stages
T1A and T1B) and on needle biopsy (stage T1C)." J.Urol. 152.5 Pt 2 (1994): 1721-29.
48: Epstein, J. I., et al. "Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable
(stage T1c) prostate cancer." JAMA 271.5 (1994): 368-74.
49: Eskew, L. A., R. L. Bare, and D. L. McCullough. "Systematic 5 region prostate biopsy is
superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate." J.Urol. 157.1 (1997):
199-202.
50: Evans, A. J., et al. "Interobserver variability between expert urologic pathologists for
extraprostatic extension and surgical margin status in radical prostatectomy specimens."
Am.J.Surg.Pathol. 32.10 (2008): 1503-12.
51: Fernandes, E. T., et al. "Biopsy Gleason score: how does it correlate with the final pathological
diagnosis in prostate cancer?" Br.J.Urol. 79.4 (1997): 615-17.
52: Ford, T. F., et al. "Immunocytochemical localisation of prostate-specific antigen: specificity and
application to clinical practice." Br.J.Urol. 57.1 (1985): 50-55.
53: Gaeta, J. F., L. C. Englander, and G. P. Murphy. "Comparative evaluation of National Prostatic
Cancer Treatment Group and Gleason systems for pathologic grading of primary prostatic
cancer." Urology 27.4 (1986): 306-08.
54: Glaessgen, A., et al. "Interobserver reproducibility of percent Gleason grade 4/5 in prostate
biopsies." J Urol. 171.2 Pt 1 (2004): 664-67.
55: Gleason, D. F. "Classification of prostatic carcinomas." Cancer Chemother.Rep. 50.3 (1966):
125-28.
56: Gleason, D. F "Histologic grading of prostate cancer: a perspective." Hum.Pathol. 23.3 (1992):
273-79.
57: Gofrit, O. N., et al. "The Will Rogers phenomenon in urological oncology." J.Urol. 179.1
(2008): 28-33.
58: Grignon, D. J., et al. "Sclerosing adenosis of the prostate gland. A lesion showing myoepithelial
differentiation." Am.J.Surg.Pathol. 16.4 (1992): 383-91.
59: Grisanzio, C. and S. Signoretti. "p63 in prostate biology and pathology." J.Cell Biochem. 103.5
(2008): 1354-68.
60: Haggman, M. J., et al. "The relationship between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate
cancer: critical issues." J.Urol. 158.1 (1997): 12-22.
61: Heeboll, S., et al. "SMARCC1 expression is upregulated in prostate cancer and positively
correlated with tumour recurrence and dedifferentiation." Histol.Histopathol. 23.9 (2008):
1069-76.
62: Helpap, B. and L. Egevad. "Correlation of modified Gleason grading with pT stage of prostatic
carcinoma after radical prostatectomy." Anal.Quant.Cytol.Histol. 30.1 (2008): 1-7.
63: Isaacs, J. T. "Prostate stem cells and benign prostatic hyperplasia." Prostate 68.9 (2008): 1025-
34.
64: Isaacs, J. T. and W. B. Isaacs. "Androgen receptor outwits prostate cancer drugs." Nat.Med 10.1
(2004): 26-27.
65: Jiang, Z., et al. "P504S/alpha-methylacyl-CoA racemase: a useful marker for diagnosis of small
foci of prostatic carcinoma on needle biopsy." Am.J.Surg.Pathol. 26.9 (2002): 1169-74.
66: Jiang, Z., et al. "Alpha-methylacyl-CoA racemase: a multi-institutional study of a new prostate
cancer marker." Histopathology 45.3 (2004): 218-25.
67: Kang, G. H., et al. "Aberrant CpG island hypermethylation of multiple genes in prostate cancer
and prostatic intraepithelial neoplasia." J.Pathol. 202.2 (2004): 233-40.
68: Knudsen, B. S. and C. K. Miranti. "The impact of cell adhesion changes on proliferation and
survival during prostate cancer development and progression." J.Cell Biochem. 99.2 (2006):
345-61.
69: Koksal, I. T., et al. "Discrepancy between Gleason scores of biopsy and radical prostatectomy
specimens." Eur Urol. 37.6 (2000): 670-74.
70: Kramer, S. A., et al. "Experience with Gleason's histopathologic grading in prostatic cancer."
J.Urol. 124.2 (1980): 223-25.
71: Kumar-Sinha, C., S. A. Tomlins, and A. M. Chinnaiyan. "Recurrent gene fusions in prostate
cancer." Nat.Rev.Cancer 8.7 (2008): 497-511.
72: Lang, S. H., F. M. Frame, and A. T. Collins. "Prostate cancer stem cells." J.Pathol. 217.2
(2009): 299-306.
73: Latour, M., et al. "Grading of invasive cribriform carcinoma on prostate needle biopsy: an
interobserver study among experts in genitourinary pathology." Am.J.Surg.Pathol. 32.10
(2008): 1532-39.
74: Mackinnon, A. C., et al. "Molecular biology underlying the clinical heterogeneity of prostate
cancer: an update." Arch.Pathol.Lab Med. 133.7 (2009): 1033-40.
75: McNeal, J. "Central zone histology of the prostate." Hum.Pathol. 34.3 (2003): 298-99.
76: Meehan, K. L., J. W. Holland, and H. J. Dawkins. "Proteomic analysis of normal and malignant
prostate tissue to identify novel proteins lost in cancer." Prostate 50.1 (2002): 54-63.
77: Mellinger, G. T., D. Gleason, and J. Bailar, III. "The histology and prognosis of prostatic
cancer." J.Urol. 97.2 (1967): 331-37.
78: Murphy, G. P., et al. "Histopathology of localized prostate cancer. Consensus Conference on
Diagnosis and Prognostic Parameters in Localized Prostate Cancer. Stockholm, Sweden,
May 12-13, 1993." Scand.J.Urol.Nephrol.Suppl 162 (1994): 7-42.
79: Nelson, W. G., T. L. DeWeese, and A. M. DeMarzo. "The diet, prostate inflammation, and the
development of prostate cancer." Cancer Metastasis Rev. 21.1 (2002): 3-16.
80: Noordzij, M. A., et al. "The prognostic influence of neuroendocrine cells in prostate cancer:
results of a long-term follow-up study with patients treated by radical prostatectomy."
Int.J.Cancer 62.3 (1995): 252-58.
81: Oesterling, J. E., et al. "Correlation of clinical stage, serum prostatic acid phosphatase and
preoperative Gleason grade with final pathological stage in 275 patients with clinically
localized adenocarcinoma of the prostate." J.Urol. 138.1 (1987): 92-98.
82: Ozdamar, S. O., et al. "Intraobserver and interobserver reproducibility of WHO and Gleason
histologic grading systems in prostatic adenocarcinomas." Int.Urol.Nephrol. 28.1 (1996):
73-77.
83: Paner, G. P., D. J. Luthringer, and M. B. Amin. "Best practice in diagnostic
immunohistochemistry: prostate carcinoma and its mimics in needle core biopsies."
Arch.Pathol.Lab Med. 132.9 (2008): 1388-96.
84: Parsons, J. K., et al. "p63 protein expression is rare in prostate adenocarcinoma: implications for
cancer diagnosis and carcinogenesis." Urology 58.4 (2001): 619-24.
85: Qian, J., R. B. Jenkins, and D. G. Bostwick. "Potential markers of aggressiveness in prostatic
intraepithelial neoplasia detected by fluorescence in situ hybridization." Eur.Urol. 30.2
(1996): 177-84.
86: Rismyhr, B., T. J. Eide, and H. Stalsberg. "The diagnosis of carcinoma in transurethral
resectates of of the prostate. A study of the probability of overlooking malignant tissue when
only part of the material is embedded for histological examination." Acta
Pathol.Microbiol.Scand.[A] 88.4 (1980): 211-15.
87: Sanderson, S. O., et al. "An analysis of the p63/alpha-methylacyl coenzyme A racemase
immunohistochemical cocktail stain in prostate needle biopsy specimens and tissue
microarrays." Am.J.Clin.Pathol. 121.2 (2004): 220-25.
88: Sattar, A. A., et al. "Prostate capsule: computerized morphometric analysis of its components."
Urology 46.2 (1995): 178-81.
89: Signoretti, S., et al. "p63 is a prostate basal cell marker and is required for prostate
development." American Journal of Pathology 157.6 (2000): 1769-75.
90: Smith, J. A., Jr., et al. "Pelvic lymph node metastasis from prostatic cancer: influence of tumor
grade and stage in 452 consecutive patients." J.Urol. 130.2 (1983): 290-92.
91: Soloway, M. S. and J. E. Altwein. "The management of incidental T1aG1 (TNM 1987) prostate
cancer." Prostate Suppl 4 (1992): 149-51.
92: Sorensen, K. D., et al. "Genetic and epigenetic SLC18A2 silencing in prostate cancer is an
independent adverse predictor of biochemical recurrence after radical prostatectomy."
Clin.Cancer Res. 15.4 (2009): 1400-10.
93: Srigley, J. R., et al. "Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of
the prostate gland." Arch.Pathol.Lab Med. 133.10 (2009): 1568-76.
94: Stattin, P., et al. "Cell proliferation assessed by Ki-67 immunoreactivity on formalin fixed
tissues is a predictive factor for survival in prostate cancer." J.Urol. 157.1 (1997): 219-22.
95: Svanholm, H. "Evaluation of commercial immunoperoxidase kits for prostatic specific antigen
and prostatic specific acid phosphatase." Acta Pathol.Microbiol.Immunol.Scand.[A] 94.1
(1986): 7-12.
96: Svanholm, H. and H. Mygind. "Prostatic carcinoma reproducibility of histologic grading." Acta
Pathol.Microbiol.Immunol.Scand.[A] 93.2 (1985): 67-71.
97: Svanholm, H., B. Nielsen, and H. Starklint. "Keratin patterns in prostatic hyperplasia and
adenocarcinoma." APMIS Suppl 4 (1988): 100-08.
98: Svanholm, H., et al. "Histological evaluation of prostatic cancer. 1. Reproducibility of tumour
type." APMIS 97.8 (1989): 699-704.
99: Svanholm, H. "Histological evaluation of prostatic cancer. (III): Reproducibility of assessment
of tumour volume and its possible significance for prognosis." APMIS 98.3 (1990): 237-43.
100: Uemura, H., et al. "Usefulness of the 2005 International Society of Urologic Pathology
Gleason grading system in prostate biopsy and radical prostatectomy specimens." BJU.Int.
103.9 (2009): 1190-94.
101: Uzgare, A. R., Y. Xu, and J. T. Isaacs. "In vitro culturing and characteristics of transit
amplifying epithelial cells from human prostate tissue." J Cell Biochem. 91.1 (2004): 196-
205.
102: Vergis, R., et al. "Intrinsic markers of tumour hypoxia and angiogenesis in localised prostate
cancer and outcome of radical treatment: a retrospective analysis of two randomised
radiotherapy trials and one surgical cohort study." Lancet Oncol. 9.4 (2008): 342-51.
103: Walsh, P. C., A. W. Partin, and J. I. Epstein. "Cancer control and quality of life following
anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years." J.Urol. 152.5 Pt 2 (1994):
1831-36.
104: Weinstein, M. H., S. Signoretti, and M. Loda. "Diagnostic utility of immunohistochemical
staining for p63, a sensitive marker of prostatic basal cells." Mod.Pathol. 15.12 (2002):
1302-08.
105: Young, R. H., Srigley, J. R., Amin, M. B., Ulbright, T. M., and Cubilla, A. L. Tumors of the
Prostate Gland, seminal Vesicles, Male Urethra, and Penis. Rosai, J. and Sobin, L. H. Third
Series[Fascicle 28]. 2000. Washington D.C., Armed Forces Institute of Pathology. Atlas of
Tumor Pathology.
Ref Type: Serial (Book,Monograph)
106: Zhou, M., et al. "Basal cell cocktail (34betaE12 + p63) improves the detection of prostate basal
cells." Am.J.Surg.Pathol. 27.3 (2003): 365-71.