The Heart of the Matter: Cardiac Imaging of Sarcoidosis

Society of Thoracic Radiology (STR)March 13‐16, 2016

Lea Azour, Adam H. Jacobi, Matthew D. Cham

The Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY

Disclosures

• The authors have no financial relationships with the manufacturers of any commercial product and/or providers of commercial services in relation to this exhibit.

Cardiac SarcoidosisI. Background II. Diagnostic Imaging Modalities

• Gallium‐67 scintigraphy• Myocardial perfusion imaging• 18F‐FDG PET Scan• Cardiac MRI

III. MR Imaging Features• Late gadolinium enhancement pattern• T2 signal features• T1 mapping• Cine imaging

IV. Differential Diagnosis for Late Gadolinium Enhancement (LGE)• Myocarditis• Fabry Disease• Amyloidosis• Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis• Endomyocardial Fibrosis (EMF)• Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia (ARVD)

V. Management and Prognosis

I. Background• Sarcoidosis is a multi‐organ disease of unknown etiology most commonly affecting the lungs

• Incidence is greatest between 20‐39 years of age1• 2:1 female to male preponderance • Annual incidence in African Americans 3x that of Caucasians• Prevalence greatest in northern European countries

• Cardiac involvement is reported in 2‐7% of patients with systemic sarcoidosis1, 3

• On autopsy, cardiac involvement is found to be higher, in 25‐78% of individuals with sarcoidosis1, 2

• Imaging is contributing to the increased detection of cardiac sarcoidosis3

I. Background

• Cardiac sarcoidosis is associated with a poor prognosis, with multiple disease manifestations1, 3, 4 :

• Clinically silent myocardial granulomas• Cardiomyopathy with arrhythmias (12‐32%)• Heart failure (25‐75%)• Sudden cardiac death (25‐65%)

• 5 year mortality associated with cardiac sarcoidosis is reported to range from 25‐66% 5

• Cardiac imaging may allow for the early detection of cardiac sarcoidosis (CS) and/or the direction of endomyocardial biopsy

I. Background: Diagnostic Guidelines for Cardiac Sarcoidosis

Japanese Ministry of Health & Welfare (2006)

Histologic Diagnosis

Clinical Diagnosis

Endomyocardial biopsy showing noncaseating epithelioid cell granulomas in the setting of extra‐cardiac sarcoidosis

Major Criteria

Minor Criteria

• Gallium‐67 scintigraphy: positive uptake• Advanced atrioventricular block• Basal thinning of interventricular septum• Left ventricular ejection fraction <50%

• Gadolinium‐enhanced MRI: delayed myocardial enhancement

• Myocardial perfusion imaging: perfusion defect

• Endomyocardial biopsy: interstitial fibrosis or monocyte infiltration

• Abnormal ECG (ventricular arrhythmias, bundle branch block, axis deviation, or abnormal Q wave)

• Abnormal echocardiography

2 Major CriteriaOR

1 Major + 2 Minor

II. Diagnostic Imaging Modalities

• Gallium‐67 Scintigraphy• 18F‐FDG PET Scan• Myocardial Perfusion Imaging (MPI)• Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMR)

II. Diagnostic Imaging Modalities: Gallium Scan

• Abnormal accumulation of Gallium‐67 corresponds to areas of active inflammation

• For example, mildly INCREASED UPTAKE IN THE HEART is compatible with cardiac sarcoidosis

• PANDA SIGN: symmetric uptake in the nasopharynx, lacrimal and parotid glands

• Present in 75% of patients with sarcoidosis• LAMBDA SIGN: uptake in right paratracheal and 

bilateral hilar lymph nodes in pulmonary sarcoidosis

Advantages• Highly specific• Can assess treatment response• Identification of extra‐thoracic 

uptake

Disadvantages• Low sensitivity (as low as 15%)• Radiation exposure Panda Sign Lambda Sign

II. Diagnostic Imaging Modalities: PET Scan

• Patient preparation:• Low carbohydrate diet 

for 8‐24 hours; 4‐18 hour fast to diminish physiologic uptake

• Myocardial uptake corresponds to macrophage‐dense areas of active inflammation

• RV uptake a significant predictor of adverse cardiac events, controlling for LVEF and clinical factors6

• RV uptake associated with 3x higher adverse event rate6

• PET may be used to assess treatment response

node

18‐FDG PET MDE  CT

TREATMENT RESPONSE

PRE

POST

II. Diagnostic Imaging Modalities: Myocardial Perfusion Imaging

• Radiopharmaceutical Agents:• Thallium‐201• 99mTc‐MIBI

• Mechanism: • Agents accumulate in normal myocardial cells • Regional distribution of myocardial blood perfusion 

is then estimated non‐invasively• Findings in cardiac sarcoidosis:

• Resting images may show segmental areas of decreased perfusion in the ventricular myocardium

• Decreased perfusion corresponds to areas of fibrogranulomatous replacement

• REVERSE DISTRIBUTION: resting focal perfusion defects decrease or disappear during stress

Reverse ischemia pattern: Lateral and anterolateral wall defects are seen, with rest defect (middle column) greater than stress defect (leftmost column).

Image courtesy of Dr. Josef Machac

II. Diagnostic Imaging Modalities: Combined MPI/PET

Perfusion at Rest FDG Metabolism Pathology

Normal normal  normal normal

Early Sarcoid normal  HIGH Active inflammation

Advanced Sarcoid LOW HIGH Severe inflammation +/‐ scar

End Stage Sarcoid LOW normal Myocardial scar

STRE

SSRE

ST

FDG‐PET

MPI

Patient with no defect on MPI

PET +

II. Diagnostic Imaging Modalities: Nuclear Imaging versus CMR

Sensitivity Specificity 

Radiation7

Advantages Limitations

MPIFinding: Segmental perfusion defect at rest

35‐46% 8, 9(Th‐201)

65% 7 (Tc‐99m)

‐‐

‐‐

‐18mSv (Th‐201)

‐12mSv (Tc‐99m)

‐pattern distinctfrom that of ischemia

‐reverse distribution not specific to CS

67GalliumscintigraphyFinding: increased myocardial uptake

0‐36% 10, 11 80‐100%10, 11 9mSv ‐whole body imaging‐may assess Rx response

‐low spatial resolution‐low sensitivity

18F‐FDG PETFinding: increased myocardial uptake

89‐100% 11‐14 38‐97%11‐14 7mSv ‐whole body imaging‐may assess Rx response

‐cumbersome patient preparation 

CMRFinding: High intensity lesions; ventricular thinning

100% 14, 15 78%14, 15 None ‐high spatial resolution‐high sensitivity

‐renal function‐metallic devices

III. MR Imaging of CS

A. Sites of cardiac involvementB. LGE patternC. T2 signal featuresD. T1 mappingE. Cine imaging

III. MR Imaging of CS:Sites of Cardiac Involvement

• Noncaseating myocardial granulomas are most commonly found in the interventricular septum and left ventricular free wall1, 16

• Common clinical manifestations include heart block (septal involvement), mitral regurgitation (LV free wall involvement), and ventricular aneurysm7

1. Interventricular septum

2. LV free wall

3. RV free wall

4. Atria

5. Pericardium

LV

LA

RV

Left ventricular outflow tract view with preferred sites of involvement in descending order16

III. MR Imaging of CS:LGE Pattern

• Abnormal myocardium with fibrogranulomatous infiltration/scar will demonstrate LGE

• Typically subEPIcardial or mid‐myocardial, may be subendocardial or transmural

• RV septal fibrosis  characteristic AV block due to Purkinje fiber involvement

• LGE is associated with 9x greater adverse cardiac event rate, and 11.5x higher rate of sudden death17

• An increased number of cardiac segments demonstrate LGE with increasing duration of extra‐cardiac sarcoidosis18

Distinguishing Features of Cardiac Sarcoidosis:• Enhancement at RV aspect of septum very specific• Corollary imaging findings on nuclear medicine 

studies• History of extracardiac sarcoidosis

III. MR Imaging of CS:T2 Signal Features

• Focal high T2 signal represents myocardial edema associated with granulomatous inflammation

• May have corresponding delayed enhancement or wall motion abnormality

• Increased T2 signal is not specific to CS, and may be seen in the setting of myocarditis, infiltrative and ischemic cardiomyopathy

• T2 black blood image demonstrates hyperintensity at the basal anteroseptum and RV free wall.

• Delayed post contrast sequence (right) shows multiple areas of mid‐myocardial, subepicardial and transmural LGE in the LV and RV. Subendocardial enhancement is seen at the basal septum.

• T2W image (left) shows increased signal in the mid‐inferior wall. • Accompanying LGE image (right) shows subepicardial and 

midmyocardial enhancement of the same region. Granulomas are also noted in the spleen.

III. MR Imaging of CS:LGE and T2

• TOP ROW: Delayed post‐contrast imaging shows multiple areas of intramyocardial scar in the basal anterolateral, basal anterior, basal anteroseptal, basal inferior, mid anteroseptal, mid inferoseptal and mid inferolateral segments in this patient with pulmonary sarcoidosis.

• BOTTOM ROW: T2 weighted imaging shows increased signal intensity compatible with myocardial edema in multiple corresponding segments.

• Findings consistent with active myocardial sarcoidosis.

III. MR Imaging of CS:T1 Mapping

• Emerging CMR technique to differentiate non‐involved from diseased myocardium• Method: Quantification of intrinsic T1 relaxation time of tissue by measuring 

myocardial extracellular volume fraction– T1 mapping sequences include look locker (LL), modified LL inversion recovery (MOLLI), and 

shortened MOLLI (shMOLLI)• Findings:

– SHORTENED POST‐CONTRAST myocardial T1 time correlates with diffuse fibrosis, edema and amyloid19 (increased extracellular volume fraction) found in heart failure,20 hypertrophic cardiomyopathy,21 infarct,22 and muscular dystrophy23

– SHORTENED PRE‐CONTRAST myocardial T1 time correlates with lipid (Fabry disease)24, 25 and iron deposition24

• Improved diagnostic value: – Potentially more sensitive than LGE in diffuse disease processes– Detects significantly more areas of myocardial involvement in myocarditis as compared to T2 

and LGE sequences26– Prognostic implications have been reported in patients with heart failure, amyloidosis

III. MR Imaging of CS:Cine Imaging

• Cine imaging provides a functional assessment of the left and right ventricles

• Focal areas of wall thinning/ motion abnormality most often found in the basal anteroseptum or left lateral wall

• Wall motion may remain normal until a significant portion of the myocardium is involved, rendering CMR of superior sensitivity in comparison to echocardiography

Bright blood images in diastole and systole show thinning, hypokinesis, and absence of thickening in the mid inferolateral segment (top row). There is no myocardial edema on T2 weighted sequence (bottom left). On delayed imaging, there is near transmural enhancement of the mid inferolateral segment (bottom right).

Diastole Systole

T2 LGE

IV: LGE Differential Diagnosis

• Myocarditis• Fabry disease• Amyloidosis• Endomyocardial fibrosis• Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis

• Arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD)

LGE is classified by myocardial distribution:

SubEpicardial

Mid‐Myocardial

SubEndocardial

Transmural

LGE is classified by myocardial location:

IV. LGE Differential Diagnosis:Myocarditis

Differentiating features from CS: • Clinical history• Lake Louise consensus criteria• Signs including pericarditis, pulmonary edema

• Etiology: Most commonly viral; also autoimmune, toxic/ischemic, drug, post‐transplant etiologies

• Lake Louise consensus criteria—presence of 2/3 findings compatible with myocarditis27:1. T2 myocardial to skeletal muscle signal 

ratio >1.92. T1 global relative enhancement >43. SubEPIcardial or transmural LGE

• Cine‐CMR: Global LV systolic dysfunction• LGE: 

• Typically subEPIcardial or midmyocardial• Preference for lateral free wall

• Circumferential subepicardial enhancement throughout the LV. The patient reported preceding GI illness.

• Small pericardial effusion also seen.

IV. LGE Differential Diagnosis:Fabry Disease

Differentiating features from CS: • LGE characteristically at basal inferolateral wall• Left ventricular hypertrophy• Extra‐cardiac disease—kidneys, nervous system• Positive family history

• Etiology: X‐linked lysosomal storage disease due to α‐galactosidase A deficiency  intracellular accumulation of glycosphingolipid

• Cine‐CMR: • Left ventricular hypertrophy (LVH)

• LGE (may precede LVH): • Midmyocardial or subepicardial• Focal at basal inferolateral wall• Positive association between LV mass 

and LGE28

Focal mid‐myocardial and subepicardial enhancement at the basal inferolateral segment. 

Biventricular dilatation noted on 4‐chamber view.

IV. LGE Differential Diagnosis:Amyloidosis

p

Differentiating features from CS: • Diffuse cardiac involvement may include both atria 

and ventricles• Altered gadolinium kinetics with similar LGE signal in 

myocardium and blood pool• Circumferential, subendocardial LGE pattern

• Etiology: Extracellular amyloid deposition• Cine‐CMR: 

• Biventricular myocardial hypertrophy • LGE: 

• Diffuse; may also demonstrate atrial LGE• Circumferential • Typically subENDOcardial; severe may be 

transmural• Altered gadolinium kinetics: increased 

blood pool clearance + inability to adequately suppress myocardial signal small difference in T1 relaxation between blood and myocardium

• Diffuse subendocardial ventricular and atrial enhancement (arrows) on four‐chamber post‐contrast view (top right). 

• A “zebra” pattern of enhancement on MDE, with dark blood pool, bright subendocardium, and dark mid‐myocardium in another patient (bottom right). 

• Short axis SSFP images show LVH. 

IV. LGE Differential Diagnosis:Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis

Differentiating features from CS:• Subendocardial pattern of LGE• Additional diagnostic criteria30 (≥4): 

asthma; eosinophilia >10%; mono/polyneuritis; transient pulmonary opacities; paranasal sinus abnormality; extravascular eosinophils

• Formerly Churg‐Strauss Syndrome• Etiology: Vasculitis of small and 

medium size arteries• LGE: 

• Predominately subendocardial

• Often not confined to one coronary territory29

• Additional findings: pericardial effusion common; valvular insufficiency; heart failure

• Diffuse subendocardial enhancement/fibrosis on 4 chamber and 2 chamber views (top row).

• Small pericardial effusion (*). • Bilateral upper lobe opacities and pleural effusion on axial black 

blood image, and again on coronal localizer (bottom).

*

*

IV. LGE Differential Diagnosis:Endomyocardial Fibrosis (EMF)

Differentiating features from CS:• Subendocardial pattern of LGE• Most cases biventricular or right 

ventricular• Atrial enlargement in the setting of an 

often‐normal heart size

• Synonyms: Davies disease, Loffler endocarditis, restrictive obliterative cardiomyopathy

• LGE & Distribution:• 45% biventricular; 40% right 

ventricle; 5% left ventricle • Endomyocardial fibrosis with 

destruction of the ventricular apex +/‐ thrombus

• Clinical manifestation: severe (right) heart failure with normal/small ventricles and accompanying atrial enlargement

• Vertical and horizontal long axis delayed post‐contrast images show biventricular endomyocardial enhancement, prominent apically, with a shrunken RV and enlarged RA (top left and right). Also seen is a small pericardial effusion.

• Companion case shows delayed subendocardial LV enhancement on short axis view (bottom left). 

RA

RV

LV

IV. LGE Differential Diagnosis:Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia

Differentiating features from CS:• Predominantly RV free wall involvement• Presence of multiple diagnostic criteria such as 

family history, arrhythmias, conduction abnormalities, and pathology

• Etiology: Cardiomyopathy secondary to desmosomal protein gene mutations fibrofatty myocardial replacement

• Diagnostic criteria31: clinical, pathologic, electrophysiological and imaging 

• Imaging—global/regional dysfunction and structural alterations (dilatation, aneurysms,  RVEF)—may only satisfy one criterion

• Distribution: predominantly right ventricular free wall and RV outflow tract (both often dilated)

• Associated with arrhythmias, sudden cardiac death

• Bright blood four chamber cine shows scalloping along the anterior right ventricular free wall compatible with numerous microaneurysms (top).

• There is near transmural LGE in the RV wall, and predominantly subepicardial LGE in the LV,  in another patient (bottom).

IV: LGE Differential Diagnosis: Summary

Ischemic

Subendocardial Transmural

Non‐Ischemic

Sarcoidosis Myocarditis Fabry disease• Chagas disease• Dilated 

cardiomyopathy

Sarcoidosis Myocarditis Fabry disease• Chagas disease

Amyloidosis• Systemic Sclerosis• Cardiac Transplant

Mid‐myocardial Subepicardial CircumferentialSubendocardial

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis

Endomyocardial Fibrosis

Differential considerations reviewed in this exhibit

V. Management and Prognosis

Cardiac sarcoidosis is an indication for treatment given increased risk of sudden death3

Cardiac sarcoidosis demonstrates characteristic findings on Gallium scintigraphy, MPI, PET and CMR—setting it apart from numerous LGE mimics

Imaging provides an essential opportunity for diagnosis, and multiple possible interventions: Corticosteroids Immunosuppressive agents: methotrexate, azathioprine, 

cyclophosphamide Pacemaker/implantable defibrillator Cardiac transplant: for end‐stage disease refractory to medical therapy

Early intervention may mitigate morbidity and mortality

References1. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med. 2007;357:2153–2165.2. Lynch JP, Hwang J, Bradfield J, Fishbein M, Shivkumar K, Tung R. Cardiac involvement in sarcoidosis: evolving concepts in diagnosis and treatment. Semin Respir Crit Care Med. 2014;35:372–390.3. Kandolin R, Lehtonen J, Airaksinen J, et al. Cardiac sarcoidosis: epidemiology, characteristics, and outcome over 25 years in a nationwide study. Circulation. 2015;131:624–632.4. Sekhri V, Sanal S, Delorenzo LJ, Aronow WS, Maguire GP. Cardiac sarcoidosis: a comprehensive review. Arch Med Sci. 2011;7:546–554.5. Greulich S, Deluigi CC, Gloekler S, et al. CMR imaging predicts death and other adverse events in suspected cardiac sarcoidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6:501–511.6. Blankstein R, Osborne M, Naya M, et al. Cardiac positron emission tomography enhances prognostic assessments of patients with suspected cardiac sarcoidosis. J Am Coll Cardiol. Journal of the American College of Cardiology; 2014;63:329–336.7. Wicks EC, Menezes LJ, Elliott PM. Improving the diagnostic accuracy for detecting cardiac sarcoidosis. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. Informa Healthcare; 2015.8. Nunes H, Freynet O, Naggara N, et al. Cardiac sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31:428–441.9. Doughan AR, Williams BR. Cardiac sarcoidosis. Heart. 2006;92:282–288.10. Youssef G, Beanlands RSB, Birnie DH, Nery PB. Cardiac sarcoidosis: applications of imaging in diagnosis and directing treatment. Heart. BMJ Publishing Group Ltd and British Cardiovascular Society; 2011;97:2078–2087.11. Langah R, Spicer K, Gebregziabher M, Gordon L. Effectiveness of prolonged fasting 18f‐FDG PET‐CT in the detection of cardiac sarcoidosis. J Nucl Cardiol. 16:801–810.12. Tahara N, Tahara A, Nitta Y, et al. Heterogeneous myocardial FDG uptake and the disease activity in cardiac sarcoidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3:1219–1228.13. Youssef G, Leung E, Mylonas I, et al. The use of 18F‐FDG PET in the diagnosis of cardiac sarcoidosis: a systematic review and metaanalysis including the Ontario experience. J Nucl Med. 2012;53:241–248.14. Ohira H, Tsujino I, Ishimaru S, et al. Myocardial imaging with 18F‐fluoro‐2‐deoxyglucose positron emission tomography and magnetic resonance imaging in sarcoidosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35:933–941.15. Smedema J‐P, Snoep G, van Kroonenburgh MPG, et al. Evaluation of the accuracy of gadolinium‐enhanced cardiovascular magnetic resonance in the diagnosis of cardiac sarcoidosis. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1683–1690.16. Ayyala US, Nair AP, Padilla ML. Cardiac sarcoidosis. Clin Chest Med. 2008;29:493–508, ix.17. Patel MR, Cawley PJ, Heitner JF, et al. Detection of myocardial damage in patients with sarcoidosis. Circulation. 2009;120:1969–1977.18. Watanabe E, Kimura F, Nakajima T, et al. Late gadolinium enhancement in cardiac sarcoidosis: characteristic magnetic resonance findings and relationship with left ventricular function. J Thorac Imaging. 2013;28:60–66.19. Burt JR, Zimmerman SL, Kamel IR, Halushka M, Bluemke DA. Myocardial T1 mapping: techniques and potential applications. Radiographics. Radiological Society of North America; 2014;34:377–395.20. Iles L, Pfluger H, Phrommintikul A, et al. Evaluation of diffuse myocardial fibrosis in heart failure with cardiac magnetic resonance contrast‐enhanced T1 mapping. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1574–1580.21. Ellims AH, Iles LM, Ling L, Hare JL, Kaye DM, Taylor AJ. Diffuse myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy can be identified by cardiovascular magnetic resonance, and is associated with left ventricular diastolic dysfunction. J Cardiovasc Magn Reson. 2012;14:76.22. Hamlin SA, Henry TS, Little BP, Lerakis S, Stillman AE. Mapping the future of cardiac MR imaging: case‐based review of T1 and T2 mapping techniques. Radiographics. Radiological Society of North America; 2014;34:1594–1611.23. Florian A, Ludwig A, Rösch S, Yildiz H, Sechtem U, Yilmaz A. Myocardial fibrosis imaging based on T1‐mapping and extracellular volume fraction (ECV) measurement in muscular dystrophy patients: diagnostic value compared with conventional late gadolinium enhancement (LGE) imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:1004–1012.24. Germain P, El Ghannudi S, Jeung M‐Y, et al. Native T1 mapping of the heart ‐ a pictorial review. Clin Med Insights Cardiol. 2014;8:1–11.25. Pica S, Sado DM, Maestrini V, et al. Reproducibility of native myocardial T1 mapping in the assessment of Fabry disease and its role in early detection of cardiac involvement by cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2014;16:99.26. Ferreira VM, Piechnik SK, Dall’Armellina E, et al. Native T1‐mapping detects the location, extent and patterns of acute myocarditis without the need for gadolinium contrast agents. J Cardiovasc Magn Reson. 2014;16:36.27. Friedrich MG, Sechtem U, Schulz‐Menger J, et al. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A JACC White Paper. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1475–1487.28. Kozor R, Grieve SM, Tchan MC, et al. Cardiac involvement in genotype‐positive Fabry disease patients assessed by cardiovascular MR. Heart. 2016;29. Wassmuth R, Göbel U, Natusch A, et al. Cardiovascular magnetic resonance imaging detects cardiac involvement in Churg‐Strauss syndrome. J Card Fail. 2008;14:856–860.30. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg‐Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33:1094–1100.31. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation. 2010;121:1533–1541.

Correspondence

Lea Azour, M.D.Icahn School of Medicine at Mount SinaiDepartment of Radiology, Box 1234

One Gustave L. Levy PlaceNew York, NY 10029

Lea.Azour@MountSinai.org