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灭菌柜的验证

吴旭 xu.wu@Bayertechnology.com

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灭菌柜的验证

灭菌柜验证的流程 灭菌柜验证的关注点 灭菌柜的再验证

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灭菌柜的验证

重要性

* 是无菌生产的重要部分

* 是 GMP 检查的重点

* 在验证活动中花费巨大

* 大量的再验证工作

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验证的概念

验证通常被用“伞”这个术语来覆盖验证的许多方面，例如： 验证大纲（ Validation Master Plan ） 使用要求 （ User Requirement Specification ） 功能设计规范 （ Functional Design Specification ） 设计确认 （ Design Qualification ） 工厂接受测试（ Factory Acceptance Test ） 现场接受测试 （ Site Acceptance Test)

安装确认（ Installation Qualification ） 运行确认（ Operational Qualification ） 计算机验证（ Computer System Validation ） 工艺验证 / 确认 ( Process Validation/Performance Qualification ） 清洁验证 (Cleaning Validation)

分析方法验证 (Analytical Method Validation)

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灭菌柜的验证

灭菌柜验证的流程 遵循验证周期法则

首次验证

URS – FDS – DQ – FAT – SAT – IQ – OQ – PQ

偏差管理和变更控制 再验证 阶段性的 GMP 的风险评估

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GAMP 4 的‘ V’ – 模式

用户要求和标准

功能标准

硬件设计标准

软件设计标准

开发系统

系统可接受测试

硬件可接受测试

软件测试

系统回顾及验证报告用户测试用户要求和标准

用户及供应商测试功能标准

用户及供应商测试硬件

供应商软件测试

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验证流程

VMP VP

系统影响性评价

功能标准

部件影响性评价

机械 & 电气设计设备制造 / 制造商工厂硬件结构供应商测试 系统综合测试

系统可接受性测试标准

工厂可接受性测试

系统安装验收

硬件 &软件设计标准

危险性 &控制性

评价

软件完善

代码研究

IQs

IQ 报告

现场可接受性测试 OQs

OQ 报告

PQs

PQ 报告

VRs

供应商性能运行评价

VR F&S

VMR

危险性研究

验证过程

验证过程 – 类型 2 系统自动控制系统

无验证过程指定验证小组 供应商选择

PV

PV Reports

CV

PV 报告

CV 报告

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灭菌柜的验证

灭菌柜验证的参考资料 GMP 规范和药典的规定 ( 灭菌时间和温度 ,FO)

药品生产验证指南 Draft #12 INDUSTRIAL MOIST HEAT STERILIZATION IN

AUTOCLAVE CYCLE DEVELOPMENT, validation and routine operation PDA technical monograph No. 1-2002 revision November 2001

Health Technical Memorandum 2010 sterilization

EN 285 Sterilization – large steam sterilizers

EN 554 Sterilization of medical devices – Validation and routine control of sterilization by moist heat

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灭菌柜的验证

用户要求 URS

1. 工艺描述 ( 产品 , 部件 )

生产流程介绍 灭菌的工艺 ( 温度 / 时间 , FO 控制 , 饱和蒸汽 , 过热水 ,

混合空气和蒸汽 )

产品特性 , 物料的特性 产量

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灭菌柜的验证

灭菌柜验证的主要合格标准 灭菌的效果达到要求 , (Temp & Time; FO)

灭菌柜厂家的技术指标 一些指南的要求

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灭菌柜的验证

环境和安全要求 技术要求 布局要求

机械部分的要求

电气部分的要求

控制系统的要求 介质的要求 验证的要求

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灭菌柜的验证

URS 的关注点 由于设备大都是标准设计的 , 必须确保供应商对 URS 仔

细阅读 对于自己列出的要求 , 首先要判断是否自己是否理解，是

否合理

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灭菌柜的验证

功能标准 FDS

由供应商提供 包括设备部分和控制系统 大多设备的 FDS 都是针对型号编写的 ,

可以要求供应商提供 FDS/URS 符合表 对验证的设计也是 FDS 的一部分

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灭菌柜的验证

设计确认 DQ

DQ 的参考资料 , URS/ FDS/ 图纸 / GMP 法规 确保 FDS 的设计要求满足 URS 和法规的要求 对于 FDS 和 URS 的不符合项 , 需要作出决定是整改还是

接受

从 DQ 开始 , 所有的文件变更都是 GMP 检查的范围 !

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灭菌柜的验证

工厂测试 FAT

在出厂之前对设备进行整体的测试 对制造文件的详细检查 , 材料 ,焊接 ,压力容器证书 对于 IQ/OQ 中一些无法检查的项目 , 需要安排在 FAT 中进

行 一些控制功能的模拟 , 一些挑战实验

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灭菌柜的验证

现场测试 SAT

设备在现场组装完成后进行的整体测试 确保系统能按设计要求正常运转 是对员工进行培训的机会 开始准备 SOP

可以作为 IQ 的准备•

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灭菌柜的验证

安装确认 IQ

文件的检查 仪表与管道的检查 介质的检查 设备主要特性及安全特性的检查

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灭菌柜的验证

运行确认 仪表的校准（控制用仪表和记录用仪表） LOOP 测试 安全检查 报警测试 单项功能测试 整体性能测试 程序运行 电子记录和电子签名的测试

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灭菌柜的验证

性能确认 PQ

1 前提条件 灭菌柜 IQOQ 完成 程序及装载的预测试完成 ( 可能需要 1 个多月 ) 纯蒸汽的 PQ 第一第二阶段完成 压缩空气的 PQ 完成 验证仪器的确认完成 SOP 完成 , 所用的程序和装载方式 人员培训完成 所有的测试材料准备完毕

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灭菌柜的验证

2. PQ 中的重要测试项目 对于每一种装载 , 重复三次 空腔体温度分布 最小装载的温度分布 最大装载的温度分布 中间装载的温度分布 (根据实际情况 ) 微生物挑战实验 性能的测试 BD 测试包的测试 (每天 ) 泄漏率测试 Air Detector 测试

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灭菌柜的验证

PQ 中的仪器 温度记录系统 , 包括 Kaye Validator 系列 (Validator 97, 2000), 标准温度计 温度校准炉 工作用热电偶（至少 10根） 这是 EU 和 FDA 检查员普遍接受的验证系统 仪器必须提供校准证书 热电偶在使用前和使用后都必须进行校准

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灭菌柜的验证

灭菌验证的一些要求 对于大容量的瓶子 , 热电偶在瓶子中的位置必须进行确认 如果采用替代物质进行 PQ, 必须进行替代品和正式产品

的等同性测试 必须确定产品灭菌的接受标准 F0值的范围 对于设备灭菌柜 , 需要考虑平衡时间 对于收集的数据 , 必须及时进行分析 ,总结 灭菌柜程序控制报告，实时记录报告， Kaye 记录报

告

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灭菌柜的验证

偏差管理和变更控制 对于确认中出现的偏差必须遵循偏差管理的流程 .

如果需要变更 , 则还需要遵循变更的流程 .

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灭菌柜的验证

再验证 灭菌的程序和装载发生变化后 , 必须进行再验证 灭菌柜使用一定周期后 , 必须对程序和装载进行再次确认 .

通常为一年 再验证的策略是列出程序和装载的列表 , 有选择地对关键

装载进行再验证

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灭菌柜的验证

供应商的选择 设备的供应商 验证的服务供应商

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灭菌柜的验证

谢谢大家 !

吴旭

XU.WU@BAYERTECHNOLOGY.COM

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BTES Project Phase Model and Project Execution System

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