药品质量研究与药品质量标准制定的 QbD 理念

上海市食品药品检验所陈桂良

chenguiliang@smda.gov.cn13918584368021-50798191

上海市食品药品检验所Shanghai Institute for Food and Drug Control

内容 药品质量控制的四个阶段； 药品质量研究与药品质量标准； QbD 理念； QbD 用于药品质量标准制订的方法； QbD 用于 HPLC 法的建立； 药品质量标准制订 QbD 理念初探举例

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药品质量控制的四个阶段

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药品质量 - 安全有效 - 生产过程 - 流通使用的关系图

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US FDA

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ICH Q8 ICH Q8 的主要内容的主要内容

质量标准

过程控制

开发

设计

过程验证

GMP 控制

ICH Q6A ICH Q6A 决策特性决策特性

“ …where the provision of greater understanding of pharmaceutical and manufacturing sciences can create a basis for flexible regulatory approaches.”

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药品质量

“ The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, in-process controls, GMP controls, process validation, and by specifications applied to them throughout development and manufacture.”

特性

目标

生命周期

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质量源于设计（ QbD ）与医药质量体系（ PQS ）之间的关系

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Qualityby

Design

产品概述 定义质量目标

关键质量属性 鉴定关键质量属性 (CQAs)

风险评估 通过实验和风险评估，将原辅料属性和生产过程的参数与 CQAs 联系

设计空间 Develop design space

控制策略 建立全面控制策略

持续改进 管理产品周期，持续改进的过程

QbD – 系统研究 ICH Q8(R2)

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药品质量标准

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认识药品属性与药品质量标准的关系

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药品质量标准建立的过程

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Generalized method

development strategy (MDS)

approach for QbD

analyticalmethods.

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Plot of log D versus pH

Alternativemechanisms

RP column

screening

No

Draft method

Yes

Column & pH selection

Gradient & Temperature Screening

Gradient & Temperature Optimization

Verify Separation

KPSS

ID. Known?

No

YesMeet Criteria?

(Rs, TF, time)

KPSS = Key Predictive Sample Set

Color Key

Red: experimental studies

Green:in silico modeling

Black: Decision points

色谱系统建立中的 QbD 理念

梯度与柱温优化

Identifies a suitable design region (draft method) for further evaluation

风险评估 : 鉴别Overview of typical quality risk management process (from ICH Q9)

Risk Identification

List Method Factors that could potentially affect method qualityBrainstorm with SMEs and users

Examples:

Column Temperature Flow Rate Mixing accuracy Stationary phase reproducibility

Detector wavelength accuracy Bandwidth

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Presentation of the Design Space for three factors described by 2D planes. The working point is in the middle of the cube and represents a result of the best critical resolution. Three different resolution maps are shown here

as individual parts of the whole Design Space

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Experimental design for a four-dimensional HPLC method optimization

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Work flow scheme

followed during the present

study

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Four different runs

constituting a gradient time–temperature

(tG–T) model, showing different

selectivities and the

corresponding matched peak table. tG: 30

and90 min, T: 30◦C and 60 ◦C, pH

3.6, 100% acetonitrile

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Chromatographic factors and response variables for Plackett–Burman experimental design

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Optimization method parameters for Box–Behnken experimental design

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Chromatogram of protamine sulfate showing the four peptides

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Response surface (3D) and contour plots showing the effects of pH, flow rate and temperature on peak resolution and USP tailing factor of

protamine sulfate peaks

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Overlay of four peptide peaks of protamine sulfate from five different sources

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中国药典中法莫替丁原料质量标准 项目 (Item) 《中国药典》 2010年版 《中国药典》 2005年版

含量限度 (Content) 98.0% 98.0%

性状 (Appearance)白色或类白色的结晶性粉末；味微苦；遇光色变深。 同 2010年版

鉴别 (Identification)(1)UV法， 266nm波长处有最大吸收。 同 2010年版

(2)IR 同 2010年版

有关物质 (Related substances)

TLC法。硅胶 GF254,三氯甲烷 -甲醇 -浓氨溶液 (50:15:3)为展开剂，限度： 2%。增加了系统适用性试验溶液。

TLC法。硅胶 GF254,三氯甲烷 -甲醇 -浓氨溶液(50:25:3)为展开剂，限度：2%。

残留溶剂 Residual solvent） 甲醇 (照附录 Ⅷ P第三法 ) 同 2010年版

含量测定 (Assay) 滴定法，高氯酸滴定液 同 2010年版结论 (Conclusion) 法莫替丁原料标准《中国药典》 2005版与 2010版基本一致

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法莫替丁原料或制剂标准中所采用的有关物质检查方法

方法 (method) BP/原料 (API) ChP/注射液 USP/片剂(Tablets)

USP/口服液

流动相(Mobile phase)及比例

流动相 A:甲醇 -乙腈 -己烷磺酸钠溶液 (浓度为1.882 g/l，用冰醋酸调 pH值至3.5)；流动相 B：乙腈初始比例为6:94:900:0，梯度洗脱

流动相：庚烷磺酸钠溶液(2.0 g→900ml水，用冰醋酸调pH值至 3.9，用水稀释至1000ml)-乙腈 -甲醇比例为78:19:3

流动相：乙腈 -缓冲液 (三水合乙酸钠13.6g→750ml水，加 1ml三乙胺，用冰醋酸调 pH

值至 6.0，用水稀释至 1000ml)；比例为 7:93

流动相 A：乙腈 -缓冲液 (三水合乙酸钠 13.6g→900ml水，用冰醋酸调pH 值至 6.0，用水稀释至 1000ml)为 7:93；流动相B：乙腈；初始比例为 7:93:0，梯度洗脱

流速 (ml/min) 1→2(梯度变化 ) 1 1.4 1.5

柱温 ( ) ℃ 50 35 40 35

检测波长 (nm) 265 254 275 268

采集时间主峰保留 时间 (min)

54 / 19~23 20 / 11.3 30 / 8.6 45 / 9.4

色谱柱(column)

250mm×4.6mm, 5μm, C18

C18 150mm×4.6mm ， 5μm, ODS-2/L1

250mm×4.6mm, 5μm, L1

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有关物质检查方法 BP2010 版 《中国药典》 2010 年版法莫替丁注射液的

有关物质检查方法 USP34 版法莫替丁口服液标准中有关物质

检查方法 系统适用性试验方法的确定 有关物质限度的确定

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药品质量标准制订的 QbD 理念初探举例

作为药品质量标准制订的 QbD 理念探索，以沙丁胺醇气雾剂的质量标准制订为例，说明目前中国药典 2010 年版二部采用 QbD 进行质量标准制订的过程。