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目　　次

ART、先天奇形、胎児異常、新生児、合併症、身体発達、精神発達、imprintingdisorder

ART、Robinsons curve、早期胎児発育、PAPP-A、hCG .......................................................................1

Influence of medically assisted reproduction techniques on crown-rump length and biochemical markers of trisomy 21 in the first trimester of pregnancyStephanie Bonne, Eric Sauleau, Nicolas Sananes, Cherif Akaladios, Catherine Rongieres, Olivier PirrelloFertil Steril. 2016 Feb;105(2):410-416

hCG、低出生体重児、IVF、単胎妊娠、出生児、分娩週数 ............................................................................1

Association of the very early rise of human chorionic gonadotropin with adverse outcomes in singleton pregnancies after in vitro fertilizationChristopher B. Morse, Kurt T. Barnhart, Suneeta Senapati, Mary D. Sammel, Erica C. Prochaska, Anuja Dokras, Charalampos Chatzicharalampous, Christos CoutifarisFertil Steril. 2016 May;105(5):1208-1214.e3

ART、卵巣刺激、胚凍結、出生体重、新鮮胚移植、凍結融解胚移植 ...........................................................2

Comparison of birth weights in patients randomly assigned to fresh or frozen-thawed embryo transferBruce S. Shapiro, Said T. Daneshmand, Carrie E. Bedient, Forest C. GarnerFertil Steril. 2016 Aug;106(2):317-321

不妊治療、不妊、出生児、知的発達、学業 ......................................................................................................2

Long-awaited pregnancy: intelligence and academic performance in offspring of infertile parents—a cohort studyBjorn Bay, Erik Lykke Mortensen, Susan Golombok, Lena Hohwu, Carsten Obel, Tine Brink Henriksen, Ulrik Schioler Kes-modelFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1033-1040.e1

ART、IVF、ICSI、出生児、認知の発達、社会的発達、精神衛生、学童期 ................................................2

Mental health and developmental outcomes for children born after ART: a comparative prospective study on child gender and treatment typeRaija-Leena Punamaki, Aila Tiitinen, Jallu Lindblom, Leila Unkila-Kallio, Marjo Flykt, Mervi Vanska, Piia Poikkeus, and Maija TulppalaHum Reprod. 2016 Jan;31 (1): 100-107

vitrification、出生児、臨床結果、先天奇形、day3移植、day5移植、分割期胚、胚盤胞 .....................3

Neonatal health including congenital malformation risk of 1072 children born after vitrified embryo transferF. Belva, M. Bonduelle, M. Roelants, G. Verheyen, and L. Van LanduytHum Reprod. 2016 Jul;31 (7): 1610-1620

出生体重、IVF、後方視的分析、凍結融解胚移植、新鮮胚移植 .....................................................................4

No change in live birthweight of IVF singleton deliveries over an 18-year period despite significant clinical and laboratory changesKristi Maas, Ekaterina Galkina, Kim Thornton, Alan S. Penzias, and Denny SakkasHum Reprod. 2016 Sep;31 (9): 1987-1996

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IVF、胚培養液、治療結果、出生体重 ...............................................................................................................4

Influence of embryo culture medium (G5 and HTF) on pregnancy and perinatal outcome after IVF: a multicenter RCTSander H.M. Kleijkers, Eleni Mantikou, Els Slappendel, Dimitri Consten, Jannie van Echten-Arends, Alex M. Wetzels, Made-lon van Wely, Luc J.M. Smits, Aafke P.A. van Montfoort, Sjoerd Repping, John C.M. Dumoulin, and Sebastiaan MastenbroekHum Reprod. 2016 Oct;31 (10): 2219-2230

血管新生マーカー、IVF、PlGF、子癇前症、sFlt-1 ......................................................................................5

Angiogenic markers in pregnancies conceived through in vitro fertilizationMalinda S. Lee, David Cantonwine, Sarah E. Little, Thomas F. McElrath, Samuel I. Parry, Kee-Hak Lim, Louise E. Wilkins-HaugAm J Obstet Gynecol.2015 Aug;213(2):212.e1-212.e8

ART、IVF、小児期、合併症、疾患、リスク因子、系統的レビュー ............................................................5

Assisted reproductive technology and somatic morbidity in childhood: a systematic reviewLaura Ozer Kettner, Tine Brink Henriksen, Bjorn Bay, Cecilia Host Ramlau-Hansen, Ulrik Schioler KesmodelFertil Steril.2015 Mar;103(3):707-719

IVF、ART、不妊、先天奇形、先天異常 ...........................................................................................................6

Congenital anomalies in offspring of subfertile couples: a registry-based study in the northern NetherlandsJorien Seggers, Hermien E.K. de Walle, Jorieke E.H. Bergman, Henk Groen, Mijna Hadders-Algra, Marly E. Bos, Annemieke Hoek, Maaike L. HaadsmaFertil Steril. 2015 Apr;103(4):1001-1010.e3

黄体期調節卵巣刺激、IVF、ICSI、先天奇形、生児出産、凍結融解胚移植 .................................................6

Comparison of live-birth defects after luteal-phase ovarian stimulation vs. conventional ovarian stimulation for in vitro fertil-ization and vitrified embryo transfer cyclesHong Chen, Yun Wang, Qifeng Lyu, Ai Ai, Yonglun Fu, Hui Tian, Renfei Cai, Qingqing Hong, Qiuju Chen, Zeev Shoham, Yanping KuangFertil Steril. 2015 May;103(5):1194-1201.e2

ART、子宮内膜症、排卵障害、妊娠、臨床結果、早産、低出生体重児出産 ...............................................7

Adverse pregnancy and birth outcomes associated with underlying diagnosis with and without assisted reproductive technol-ogy treatmentJudy E. Stern, Barbara Luke, Michael Tobias, Daksha Gopal, Mark D. Hornstein, Hafsatou DiopFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1438-1445

母体、加齢、出生児、精神発達、身体発育 ......................................................................................................7

Older maternal age and child behavioral and cognitive outcomes: a review of the literatureJessica E. TearneFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1381-1391

父親、加齢、出生児、統合失調症、自閉症、精神疾患、遺伝子変異 ............................................................8

Paternal age and mental health of offspringDolores Malaspina, Caitlin Gilman, Thorsten Manfred KranzFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1392-1396

男性不妊、加齢、遺伝的疾患 .............................................................................................................................8

Male biological clock: a critical analysis of advanced paternal ageRanjith Ramasamy, Koji Chiba, Peter Butler, Dolores J. LambFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1402-1406

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AH、assisted hatching、先天奇形、臨床結果、ART ..............................................................................9

Risk of major congenital anomalies after assisted hatching: analysis of three-year data from the national assisted reproduction registry in JapanJunna Jwa, Seung Chik Jwa, Akira Kuwahara, Atsumi Yoshida, Hidekazu SaitoFertil Steril. 2015 Jul;104(1):71-78

新生児仮死、IVF、補助生殖医療、新生児合併症、propensity score .......................................................9

Risk of poor neonatal outcome at term after medically assisted reproduction: a propensity score-matched studySabine Ensing, Ameen Abu-Hanna, Tessa J. Roseboom, Sjoerd Repping, Fulco van der Veen, Ben Willem J. Mol, Anita C.J. RavelliFertil Steril. 2015 Aug;104(2):384-390.e1

IVF、ICSI、胚培養、出生体重、臨床結果 ....................................................................................................10

A.Vos, R. Janssens, H. Van de Velde, P. Haentjens, M. Bonduelle, H. Tournaye and G. VerheyenThe type of culture medium and the duration of in vitro culture do not influence birthweight of ART singletonsHum. Reprod. (2015) 30 (1): 20-27

ART、IVF、不妊、ICSI、自閉症 ...................................................................................................................10

Association of assisted reproductive technology (ART) treatment and parental infertility diagnosis with autism in ART-con-ceived childrenD.M. Kissin, Y. Zhang, S.L. Boulet, C. Fountain, P. Bearman, L. Schieve, M. Yeargin-Allsopp, and D.J. JamiesonHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 454-465

培養液、出生体重、IVF ................................................................................................................................... 11

Does the type of culture medium used influence birthweight of children born after IVF?Heleen Zandstra, Aafke P.A. Van Montfoort, and John C.M. DumoulinHum Reprod. 2015 Mar;30 (3): 530-542

ART、早産、低出生体重児、臨床結果、年次推移 ....................................................................................... 11

Trends in perinatal health after assisted reproduction: a Nordic study from the CoNARTaS groupA.A. Henningsen, M. Gissler, R. Skjaerven, C. Bergh, A. Tiitinen, L.B. Romundstad, U.B. Wennerholm, O. Lidegaard, A. Ny-boe Andersen, J.L. Forman, and A. PinborgHum Reprod. 2015 Mar;30 (3): 710-716

不妊、ART、凍結融解胚移植、新鮮胚移植、出生児、身体発育、疾患 ....................................................12

Physical health of singleton children born after frozen embryo transfer using slow freezing: a 3-year follow-up studyS. Pelkonen, M. Gissler, S. Koivurova, S. Lehtinen, H. Martikainen, A.-L. Hartikainen, and A. TiitinenHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2411-2418

ART、若年成人、慢性疾患、QOL、コホート研究 ......................................................................................12

Comparing indicators of health and development of singleton young adults conceived with and without assisted reproductive technologyJane Halliday, Cate Wilson, Karin Hammarberg, Lex W. Doyle, Fiona Bruinsma, Robert McLachlan, John McBain, Turi Berg, Jane R. Fisher, David AmorFertil Steril. 2014 Apr;101(4):1055-1063

ART、自然妊娠、先天奇形、神経発達、認知、行動学的発達、メタボリック症候群 ............................. 13

Outcomes from infancy to adulthood after assisted reproductive technologySeetha ShankaranFertil Steril. 2014 May;101(5):1217-1221

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ART、自閉症、遺伝子異常 .............................................................................................................................13

No increase in autism-associated genetic events in children conceived by assisted reproductionSean Ackerman, Julia Wenegrat, David Rettew, Robert Althoff, Raphael BernierFertil Steril. 2014 Aug;102(2):388-393

ART、不妊、出生児、身体発育 ......................................................................................................................13

Is subfertility or fertility treatment associated with long-term growth in the offspring? A cohort studyBjorn Bay, Erik Lykke Mortensen, Ulrik Schioler KesmodelFertil Steril. 2014 Oct;102(4):1117-1123

ＩＶＦ、生下時体重、胚盤胞移植、単胎児 ................................................................................................... 14

Effect of in vitro culture period on birthweight of singleton newbornsJinliang Zhu, Shengli Lin, Ming Li, Lixue Chen, Ying Lian, Ping Liu, and Jie QiaoHum Reprod. 2014 Mar;29(3): 448-454

IVF、ART、調節卵巣刺激、出生児、身体発育、生理機能 ......................................................................... 14

Is ovarian hyperstimulation associated with higher blood pressure in 4-year-old IVF offspring? Part I: multivariable regression analysisJorien Seggers, Maaike L. Haadsma, Sacha La Bastide-Van Gemert, Maas Jan Heineman, Karin J. Middelburg, Tessa J. Rose-boom, Pamela Schendelaar, Edwin R. Van den Heuvel, and Mijna Hadders-AlgraHum Reprod. 2014 Mar;29(3): 502-509

ART、単胎児、入院日数、医療費、小児疾患、周産期合併症 ...................................................................15

Hospital utilization, costs and mortality rates during the first 5 years of life: a population study of ART and non-ART singletonsG.M. Chambers, E. Lee, V.P. Hoang, M. Hansen, C. Bower, and E.A. SullivanHum Reprod. 2014 Mar;29(3): 601-610

IVF、培養液、新生児、体重発育、乳幼児 .....................................................................................................15

IVF culture medium affects post-natal weight in humans during the first 2 years of lifeSander H.M. Kleijkers, Aafke P.A. van Montfoort, Luc J.M. Smits, Wolfgang Viechtbauer, Tessa J. Roseboom, Ewka C.M. Nelissen, Edith Coonen, Josien G. Derhaag, Lobke Bastings, Inge E.L. Schreurs, Johannes L.H. Evers, and John C.M. Dumou-linHum Reprod. 2014 Apr;29(4): 661-669

培養液、生下時体重、LGA、単胎児、IVF、蛋白源 ...................................................................................16

The protein source in embryo culture media influences birthweight: a comparative study between G1 v5 and G1-PLUS v5Jinliang Zhu, Ming Li, Lixue Chen, Ping Liu, and Jie QiaoHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1387-1392

発生遺伝学、imprinting、ART、不妊、ICSI .............................................................................................. 16

Epigenetic status in the offspring of spontaneous and assisted conceptionNatalie Whitelaw, Siladitya Bhattacharya, Gwen Hoad, Graham W. Horgan, Mark Hamilton, and Paul HaggartyHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1452-1458

不妊、先天奇形、凍結融解胚移植、IVF、ICSI .............................................................................................17

Major congenital anomalies in children born after frozen embryo transfer: a cohort study 1995–2006S. Pelkonen, A.-L. Hartikainen, A. Ritvanen, R. Koivunen, H. Martikainen, M. Gissler, and A. TiitinenHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1552-1557

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ART、出生児、生下時体重、分娩週数、SGA、単一胚移植 ...................................................................... 18

Birthweight percentiles by gestational age for births following assisted reproductive technology in Australia and New Zealand, 2002-2010Zhuoyang Li, Yueping A. Wang, William Ledger, and Elizabeth A. SullivanHum Reprod. 2014 Aug;29(8): 1787-1800

PGD、出生児、知的発達、運動発達、自然妊娠、ICSI .............................................................................. 18

Cognitive and psychomotor development of 5- to 6-year-old singletons born after PGD: a prospective case–controlled matched studyC. Winter, F. Van Acker, M. Bonduelle, S. Desmyttere, F. De Schrijver, and J. NekkebroeckHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 1968-1977

小児癌、ART、コホート研究 ..........................................................................................................................19

Cancer in children and young adults born after assisted reproductive technology: a Nordic cohort study from the Committee of Nordic ART and Safety (CoNARTaS)Karin Jerhamre Sundh, Anna-Karina A. Henningsen, Karin Kallen, Christina Bergh, Liv Bente Romundstad, Mika Gissler, Anja Pinborg, Rolv Skjaerven, Aila Tiitinen, Ditte Vassard, Birgitta Lannering, and Ulla-Britt WennerholmHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 2050-2057

PCOS、過体重、妊娠合併症、分娩、新生児 ...............................................................................................19

A retrospective study of the pregnancy, delivery and neonatal outcome in overweight versus normal weight women with poly-cystic ovary syndromeV. De Frene, S. Vansteelandt, G. T'Sjoen, J. Gerris, S. Somers, L. Vercruysse, and P. De SutterHum Reprod. 2014 Oct;29(10): 2333-2338

ART、胎児発育、CRL、胎芽体積、バーチャルリアリティ、妊娠第1三半期 ......................................... 20

The influence of IVF/ICSI treatment on human embryonic growth trajectoriesS.C. Eindhoven, E.M. van Uitert, J.S.E. Laven, S.P. Willemsen, A.H.J. Koning, P.H.C. Eilers, N. Exalto, E.A.P. Steegers, and R.P.M. Steegers-TheunissenHum Reprod. 2014 Dec;29(12): 2628-2636

IVF、ART、調節卵巣刺激、不妊、出生児、神経発達 ................................................................................ 20

Increased time to pregnancy is associated with less optimal neurological condition in 4-year-old singletons, in vitro fertilization itself is notP. Schendelaar, E.R. Van den Heuvel, M.J. Heineman, S. La Bastide-Van Gemert, K.J. Middelburg, J. Seggers, and M. Had-ders-AlgraHum Reprod. 2014 Dec;29(12): 2773-2786

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ART、先天奇形、胎児異常、新生児、合併症、身体発達、精神発達、imprintingdisorder

ART、Robinsons curve、早期胎児発育、PAPP-A、hCG

自然妊娠群とART妊娠群においてCRLに僅かではあるが差異が認められる。ARTで成立した妊娠例に対する超音波検査で得られた特異的なカーブを用いることによって、ARTの児のCRLをより正確に判定できるのではないかと思われる。CRLに差異をもたらす背景となる病態生理に関わるメカニズムはよく判っていないが、さらに研究してみる必要がある。

Influence of medically assisted reproduction techniques on crown-rump length and biochemical markers of trisomy 21 in the firsttrimester of pregnancyStephanie Bonne, Eric Sauleau, Nicolas Sananes, Cherif Akaladios, Catherine Rongieres, Olivier PirrelloFertil Steril. 2016 Feb;105(2):410-416

【文献番号】r04400（ART、先天奇形、胎児異常、新生児、合併症、身体発達、精神発達、imprinting disorder）

妊娠第1三半期においてIVFで成立した妊娠例において妊娠週数とCRLをもとにして予測した妊娠週数との間に差異があるか否か検討した。2007～2012年において妊娠11週～13週6日の間に超音波検査を受けた 6,739名を対象に後方視的研究を行った。A群は月経が正順な女性群で最終月経をもとに分娩予定日を算出した。B群にはIVFによって成立した女性群で新鮮胚あるいは凍結胚移植の日から分娩予定日を算出した。A群においては最終月経から、B群においては胚移植日から算出した妊娠週数とCRLから算出した妊娠週数を比較し妊娠週数の差異を比較した。

妊娠週数の差異は胚移植日から算出したB群では2.3日と、最終月経から算出したA群における0.84日を有意に上回った。21trisomy の生化学的マーカーである PAPP-A（pregnancy-associated plasma protein-A）のMoM値は、B群においては0.78とA群での0.92より有意に低下するという結果が得られた。

hCG、低出生体重児、IVF、単胎妊娠、出生児、分娩週数

IVFで成立した単胎妊娠例において妊娠第1三半期早期のhCGの上昇が緩慢である場合には生下時体重は低下したが、分娩週数との相関は認められなかった。hCGの早期の上昇はトロフォブラストの分化や胎盤の形成を反映したもので、その後の児の発達にも反映されるものと思われる。

Association of the very early rise of human chorionic gonadotropin with adverse outcomes in singleton pregnancies after in vitrofertilizationChristopher B. Morse, Kurt T. Barnhart, Suneeta Senapati, Mary D. Sammel, Erica C. Prochaska, Anuja Dokras, CharalamposChatzicharalampous, Christos CoutifarisFertil Steril. 2016 May;105(5):1208-1214.e3


単胎妊娠例においてトロフォブラストの分化のマーカーである血中hCGの極めて早期の上昇がネガティブな周産期の臨床結果と相関するか否か検討した。IVFで生児出産に至った360名の単胎妊娠例を対象に後方視的コホート研究を行った。hCG の上昇の状態を調べるために連続的に hCG の測定を行った。一次評価項目は出生体重と分娩週数とした。

hCG の上昇は出生体重と正の相関を示したが分娩週数との相関は認められなかった。児の性、分娩週数、胚移植のタイプ（新鮮胚移植あるいは凍結融解胚移植）は出生体重と相関を示した。

hCG の上昇は出生体重の低下が認められた例において緩慢であった。四分位別に hCG の上昇を分析したところ、hCGの上昇速度が最も緩慢な第1四分位と比較し、最も早い第4四分位の例においては低出生体重の児の分娩のリスクは有意に低下した。hCGの上昇と妊娠高血圧との間に相関は認められなかった。

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ART、卵巣刺激、胚凍結、出生体重、新鮮胚移植、凍結融解胚移植

背景となる要因で補正し出生体重を比較したところ、卵巣刺激を伴った新鮮胚盤胞移植群においては卵巣刺激を伴わない凍結融解胚移植群よりも有意に低い値が得られた。このような知見は多くの生殖関係の研究において報告されている結果と一致する。

Comparison of birth weights in patients randomly assigned to fresh or frozen-thawed embryo transferBruce S. Shapiro, Said T. Daneshmand, Carrie E. Bedient, Forest C. GarnerFertil Steril. 2016 Aug;106(2):317-321


無作為に患者を新鮮胚移植群と凍結融解胚移植群に分け児の出生体重の比較を行った。採卵時に 18～ 40歳で初めてIVFを受け出産に至った134名の女性を対象に無作為臨床試験を行い、その結果を事後分析した。患者は無作為に2群に分け、1群は新鮮胚盤胞移植、2群は2前核卵を凍結保存しその後融解し胚盤胞移植を試みた群とした。PGSは施行しなかった。主要評価項目は出生体重とした。

分娩週数、消滅双胎児の有無、出生児数などの背景となる要因で補正し補正平均出生体重を算出したところ、新鮮胚盤胞移植群においては2前核期卵凍結／胚盤胞移植群よりも166gの出生体重の減少を認めた。

不妊治療、不妊、出生児、知的発達、学業

不妊治療によって、あるいは不妊の親から出産した児における認知の発達のレベルを長期的に追跡調査したところ、非計画的妊娠の児、不妊を経験している女性の児および不妊治療による妊娠の児の間で、認知のレベルおよび学校の成績には差異がないことが明らかとなった。

Long-awaited pregnancy: intelligence and academic performance in offspring of infertile parents—a cohort studyBjorn Bay, Erik Lykke Mortensen, Susan Golombok, Lena Hohwu, Carsten Obel, Tine Brink Henriksen, Ulrik Schioler KesmodelFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1033-1040.e1


不妊治療、不妊の状態あるいは計画的妊娠などが出生児の長期的な知的発達と相関するか否か検討した。1990～1992年にかけて出産した単胎児5,032名を対象に平均年齢19歳まで追跡調査を行なった。これらの児の中で不妊治療で妊娠に至ったものは210名、妊娠成立までに12か月超を要した不妊の親に自然妊娠が成立し出産に至ったものが334名、12か月以内に自然妊娠に至ったものが2,661名、妊娠が非計画的であったものが1,827名であった。

質問票と全国登録からの情報をもとに分析を行った。9～11歳において学校教育に問題を抱えたもの、16歳、17歳および19歳の時点における学校におけるグレード、19歳の時点における徴兵の際の知能テストのスコアを調べた。

小児期において通学における問題を認めたもの、思春期における学業に問題を認めたもの、若年成人期における知能の発達の低下などは、親の年齢、教育レベル、親の既往分娩回数、妊娠前のBMI、妊娠中の喫煙の有無および飲酒の有無、親の共同生活の状態、子どもの性および年齢などの要因で補正し、多変量回帰分析を用いて分析したところ、特に差異は認められなかった。

ART、IVF、ICSI、出生児、認知の発達、社会的発達、精神衛生、学童期

ARTで出産した児においては自然妊娠で出産した児と比較したが、精神衛生、社会的および認知発達にかかわる問題に差異は認められなかった。しかし、児の性別にみた場合に多少差がある可能性が示唆された。

Mental health and developmental outcomes for children born after ART: a comparative prospective study on child gender andtreatment type Raija-Leena Punamaki, Aila Tiitinen, Jallu Lindblom, Leila Unkila-Kallio, Marjo Flykt, Mervi Vanska, Piia Poikkeus, and MaijaTulppalaHum Reprod. 2016 Jan;31 (1): 100-107


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系統的レビューではARTで出産した児において、神経 -認知の発達あるいは感覚 -運動発達が遅れるという根拠は示されていない。しかし、IVFとICSIを比較した場合、児の身体的 -知的発達にどのような影響を及ぼすかということに関しては必ずしも一致した見解は示されていない。さらに、児の性が ARTの結果にどのような影響を与えるかということについてもあまりよく知られていない。

そこで、IVFや ICSIで出産した児が自然妊娠で出産した児と比較し、7～8歳の時点において精神衛生にかかわる問題あるいは社会的 -認知の発達に関する問題にどのような差異が認められるか調査した。また、児の性がどのような影響を及ぼすかという点に関しても調査した。

前方視的追跡研究によってARTで出産した児と自然妊娠で出産した児が7～8歳の時点に至った段階で、精神衛生の発達と社会 -認知の発達にかかわる問題を比較した。父親の年齢、親の婚姻期間、母親の分娩回数、児の分娩週数、NICUへの入院の有無などの背景で補正した。また、ART群においてIVF と ICSIによる治療および児の性が精神衛生や社会-認知の発達とどのように相関するかという点についても調査した。

ARTで出産した児は255名、自然妊娠で出産した児は278名であった。それらの児を対象に親の報告に基づく外在化症状と内在化症状および社会的発達（社会的スキルや仲間関係）、さらに認知の発達（実行機能、知覚、記憶および言語 )などについて調査した。

ART内において164名の IVFの児と76名の ICSIの児について同一の結果を比較した。外在化症状と内在化症状に関しては ART群の児と自然妊娠群の児とにおいて、総体的にみて差異は認められなかった。また、社会的発達あるいは認知の発達にかかわる問題の数にも差異は認められなかった。しかし、性別で調べたところ差異が認められ、ART群の男児は自然妊娠群の男児よりも認知にかかわる問題の数は低下した。一方、ARTの女児は自然妊娠の女児よりも認知にかかわる問題の数は上昇した。

自然妊娠群において男児は女児よりも外在化症状や社会的問題あるいは認知の発達にかかわる問題を有するものが多かったが、ART群においては性による差異は認められなかった。ART群内において IVF とICSIの児は精神衛生にかかわる問題あるいは発達がかかわる問題に差異は認められず、また、性による差異も認められなかった。

vitrification、出生児、臨床結果、先天奇形、day3移植、day5移植、分割期胚、胚盤胞

先天奇形の発現率を含む新生児の健康に関わるパラメーターは単胎児および双胎児のいずれにおいてもvitrification胚移植群においては新鮮胚移植群と比較し同等かわずかに優れているという結果が得られた。

Neonatal health including congenital malformation risk of 1072 children born after vitrified embryo transfer F. Belva, M. Bonduelle, M. Roelants, G. Verheyen, and L. Van LanduytHum Reprod. 2016 Jul;31 (7): 1610-1620


緩慢凍結に比べ vitrification による胚凍結が今日ではルーチンに行われているが、児に対する安全性に関する確かな根拠は得られていない。文献にみられるデータでは大部分は少数の研究から得られたデータあるいは day3のみあるいはday5 のみにvitrification した胚の移植のデータに留まっている。出生体重の上昇、SGA のリスクの低下あるいは低出生体重児出産のリスクの低下などが、vitrification による胚移植に伴って認められている。十分な数の単胎児のデータによると、先天奇形率は vitrification 胚移植群と新鮮胚移植群において同様であると報告されている。

今回、day3およびday5においてvitrificationされた胚が新鮮胚移植と比較し、単胎児および双胎児における臨床結果にどのような影響を与えるか調査した。day3 vitrification群は457周期、day5 vitrification群は503周期で合わせて960周期からのデータを収集した。また、新鮮胚移植群においてはday3移植群が853周期、day5移植群が791周期で合わせて1,644周期からデータを収集した。これらの症例は2008～2013年に実施された症例である。

出生体重、SGA、未熟児出産率、周産期死亡率、大奇形率、小奇形率、総奇形率を比較した。vitrification群において11例の死産と1,061例の生児出産が認められた。単胎児出産は827例、双胎児出産は234例であった。新鮮胚移植群においては死産が28例、生児出産が1,838例で、単胎児が1,374例、双胎児が464例であった。

分娩後3か月以内においてこれら2群における児の状態を調べた。特に胚移植の状態を知らせずに小児科医による先天奇形の評価も試みた。治療に関わる要因および母体に関わる要因で補正し、多変量線形ロジステック回帰分析を用いて比較した。

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vitrification 群の児の母親は新鮮胚移植群と比較し母体年齢はわずかに高く、妊娠が関わる高血圧疾患の発現頻度はやや多いという結果が得られた。vitrification で出産した単胎児は出生体重は高く、SGA の児の出産率は有意に低下し、その補正オッズ比は0.55であった。

早産率と周産期死亡率は2 群間で差異は認められず、その補正オッズ比はそれぞれ0.91と 0.97であった。双胎児においては出生体重の標準偏差スコア、SGAの児の出産の割合、未熟児出産の割合は背景となる要因で補正したところ、vitrification群と新鮮胚移植群において差は認められなかった。

生児出産時における大奇形の発現率はvitrification胚移植群と新鮮胚移植群において差異は認められず、単胎児においてはそれぞれ2.6％と2.8％、その補正オッズ比は0.91、双胎児においてはそれぞれ2.4％と2.7％で、その補正オッズ比は0.51という結果であった。

vitrification群における総奇形率は3.4％と新鮮胚移植群における3.9％と差異は認められなかった。vitrificationが試みられた胚発育の段階、あるいは新鮮胚移植における胚発育の段階は各種要因、奇形率に影響は与えなかった。

出生体重、IVF、後方視的分析、凍結融解胚移植、新鮮胚移植

18年間にわたってARTで出産した児の出生体重を調べたところ、医療やラボなどの状態に変化が認められたにも関わらず出生体重には差異は認められなかった。

No change in live birthweight of IVF singleton deliveries over an 18-year period despite significant clinical and laboratory changes Kristi Maas, Ekaterina Galkina, Kim Thornton, Alan S. Penzias, and Denny SakkasHum Reprod. 2016 Sep;31 (9): 1987-1996


出生体重は歴史的に新生児の健康状態のマーカーとして用いられてきた。凍結融解胚移植では新鮮胚移植と比較し、出生児の生下時体重は上昇すると報告されている。今回、自己の新鮮胚移植群と凍結融解胚移植群を対象に18年間にわたる出生体重の変化について調査した。1996～2013年において行われた自己の新鮮胚移植群6,265名および凍結融解胚移植群1,030名の合わせて7,295名の単胎児を対象に後方視的コホート研究を行った。18年間にわたって6か月間隔で新鮮胚移植群と凍結融解胚移植群における出生体重の平均値を一元配置分散分析とtテストを用いて検討した。新鮮胚移植群の平均出生体重は3,283g、凍結融解胚移植群における平均出生体重は3,462gで2群間で統計的有意差が認められ凍結融解胚移植群で高い値が得られた。6 か月間隔で新鮮胚移植群と凍結融解胚移植群における平均出生体重を比較したが分散分析の結果、年度間で統計的有意差は認められなかった。

また、day3移植群とday5移植群において出生体重に統計的有意差は認められなかった。さらに、ICSI群とスタンダードIVF群においても出生体重に差異は認められなかった。培養液、ラボの存在地域、凍結保存法あるいはgonadotropinの種類などで比較したが、いずれも統計的有意差は認められなかった。

IVF、胚培養液、治療結果、出生体重

IVFに用いられる胚培養液は治療結果と新生児の出生体重に影響を及ぼすことが明らかとなった。

Influence of embryo culture medium (G5 and HTF) on pregnancy and perinatal outcome after IVF: a multicenter RCT Sander H.M. Kleijkers, Eleni Mantikou, Els Slappendel, Dimitri Consten, Jannie van Echten-Arends, Alex M. Wetzels, Madelonvan Wely, Luc J.M. Smits, Aafke P.A. van Montfoort, Sjoerd Repping, John C.M. Dumoulin, and Sebastiaan MastenbroekHum Reprod. 2016 Oct;31 (10): 2219-2230


IVF/ICSI の際に用いられる培養液には大きな差異が認められる。どのような培養液が臨床結果からみて最善であるかという点についてはよくわかっていない。胚培養に用いられる培養液が出生体重に影響を与えることが知られているが、大規模な無作為対照試験で調べられているわけではない。そこで、胚培養液がIVFにおける妊娠にどのような影響を及ぼすか、また周産期における臨床結果にどのような影響を及ぼすか検討した。

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IVFにおいてHTFとG5を比較するために多施設が参加した二重盲検無作為対照試験を実施した。2010～2012年においてHTF群419組、G5群 417組を含む836組を対象に調査を行なった。無作為にグループ化し、1 年以内にカップルが受けたすべての治療周期に同じ培養液を使用した。一次評価項目は生児出産率とした。オランダにおいて6か所の医療センターの1つにおいてIVFあるいはICSIによる治療を予定したカップルを対象とした。

生児出産率は G5 群において HTF 群よりも高い値を示したが統計的有意差を得るには至らず、それぞれ44.1％と 37.9％、相対リスクは1.2という結果であった。周期あたりの利用された胚の数はそれぞれ2.8個と 2.3 個で前者において有意に高く、新鮮胚移植後の着床率はそれぞれ 20.2％と 15.3％で G5 群においてHTF群よりも有意に高い値を示した。さらに、臨床的妊娠率はそれぞれ47.7％と 40.1％で、その相対リスクは1.2とG5群においてはHTF群よりも有意に高い値を示した。

今回の臨床試験において出産した383名の生児において380名の児の出生体重のデータが得られた。単胎児は300名でG5群が163名、HTF群が137名、双胎児は80名でG5群が38名、HTF群が42名であった。

出生体重はG５群においてはHTF群より有意に低く、その平均の差異は158gと統計的有意差が認められた。単胎児の早産率はG5群においては8.6％ (14/163) とHTF群における2.2％ (3/137) を有意に上回った。分娩週数および性で補正した単胎児の出生体重はG5群においてはHTF群よりも有意に低い値を示した。

血管新生マーカー、IVF、PlGF、子癇前症、sFlt-1

IVFで成立した妊娠例においては自然妊娠例と比較し妊娠期間を通じsFlt-1の上昇とPlGF の低下などを含む抗血管新生プロフィールの上昇が認められた。血管新生プロフィールの変化は子癇前症のような胎盤の異常などの母体合併症で補正したとしても認められた。抗血管新生プロフィールの上昇は基本的にはIVFが関わる胎盤形成の異常を示唆するものである。従って、IVFで成立した妊娠例においては胎児の状態を慎重にチェックする必要がある。

Angiogenic markers in pregnancies conceived through in vitro fertilizationMalinda S. Lee, David Cantonwine, Sarah E. Little, Thomas F. McElrath, Samuel I. Parry, Kee-Hak Lim, Louise E. Wilkins-HaugAm J Obstet Gynecol.2015 Aug;213(2):212.e1-212.e8


IVFで成立した妊娠例においては胎盤機能不全が関わる子癇前症やその他の合併症のリスクの上昇が認められる。自然妊娠と比較しIVFで成立した妊娠においては血中の血管新生に関わるマーカーに変化が起きているのではないかと考えられる。そこで、2006～ 2008年においてIVFで成立した単胎妊娠例と自然妊娠例を対象に調査を行った。

PlGF（placental growth factor）とsFlt-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1）を妊娠期間を通じて4時点で調べた。子癇前症あるいはその他の産科的合併症をを診療記録から収集した。2,392 名の単胎妊娠例の中の4.5％（108例）がIVFによる妊娠例であった。IVF妊娠群は自然妊娠群と比較し、子癇前症のリスクは有意に高く、それぞれ15.7％と7.7％であった。

IVF妊娠群においては妊娠18週、26週および35週の時点において血中sFlt-1は有意に上昇し、妊娠18週および35週の時点においてPlGF のレベルは有意に低下した。これらの差は、背景となる要因、また子癇前症のような産科的合併症などで補正したとしても認められた。

ART、IVF、小児期、合併症、疾患、リスク因子、系統的レビュー

ARTで妊娠し出産に至った児は自然妊娠で出産に至った児と比較し、小児期に疾患のリスクは上昇する可能性があるが、研究間によって必ずしも一致した見解は得られていなかった。

Assisted reproductive technology and somatic morbidity in childhood: a systematic reviewLaura Ozer Kettner, Tine Brink Henriksen, Bjorn Bay, Cecilia Host Ramlau-Hansen, Ulrik Schioler KesmodelFertil Steril.2015 Mar;103(3):707-719


ART で妊娠し出産した児は自然妊娠の児と比較し、小児期において疾患を有するリスクは上昇するか否か検討した。ART で出産した児と自然妊娠で出産したコントロール群の児あるいは一般人の児を対象にした研究を収集し系統的レビューを行った。38件の関連する研究が認められた。

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ART の児においては非特異的な感染や寄生虫疾患、喘息、泌尿生殖器系の疾患、癲癇あるいは痙攣、長期入院などのリスクは上昇するという結果が得られた。しかし、個々の研究の結果をみると、必ずしも統計的有意差は認められず研究間で一致した見解は得られていなかった。入院、外来の受診、薬剤の使用などに関しては2群間で差異は認められなかった。死亡率、特定されない癌、肺炎、アレルギー、呼吸疾患、消化器疾患などに関しては一致した見解は得られなかった。

IVF、ART、不妊、先天奇形、先天異常

登録システムに基づいた研究において親が不妊と診断された場合には腹壁欠損、陰茎陰嚢部尿道下裂、右室流出路狭窄、インプリンティング疾患を引き起こすメチレーションの欠損などを認めるリスクは上昇するという結果が得られた。IVF/ICSI では多指症のリスクは上昇し、特に手の多指症をみる頻度は上昇した。

Congenital anomalies in offspring of subfertile couples: a registry-based study in the northern NetherlandsJorien Seggers, Hermien E.K. de Walle, Jorieke E.H. Bergman, Henk Groen, Mijna Hadders-Algra, Marly E. Bos, AnnemiekeHoek, Maaike L. HaadsmaFertil Steril. 2015 Apr;103(4):1001-1010.e3


不妊の既往歴を有するもの、また、IVF/ICSI を試みたものにおいて特異な先天奇形のリスクが上昇するか否か検討した。1997 ～ 2010 年において出産し、特に原因が認められない先天奇形を有し生児出産、死産および中絶となった4,525例を対象に分析した。4,185例の先天奇形は正常妊孕性のカップルから出産し、340名は不妊カップルから出産したものであった。その中の139例はIVF/ICSIで、201名は12か月超の不妊期間を経て妊娠に至ったものであった。

不妊群では腹壁欠損のリスクは上昇し、その補正オッズ比は2.43、陰茎陰嚢部尿道下裂の補正オッズ比は9.83、右室流出路狭窄の補正オッズ比は 1.77、インプリンティング疾患を引き起こすメチル化異常の補正オッズ比は13.49という結果が得られた。IVF/ICSIは多指症のリスクを高めそのオッズ比は4.83、手の多指症に限ればそのオッズ比は5.02という結果であった。

黄体期調節卵巣刺激、IVF、ICSI、先天奇形、生児出産、凍結融解胚移植

今日まで黄体期の調節卵巣刺激後に出産した児において先天奇形のリスクは上昇するというデータは得られていない。しかし、このような結果を確認するためにはさらに大規模な研究が必要である。不妊自身は先天奇形のリスク因子となると思われるが、多胎分娩に伴う先天奇形の尤度の上昇は選択的単一胚移植を試みる動機にもなる。ARTを受けるカップルは双胎分娩に伴う先天奇形のリスクの上昇について認識しておく必要がある。

Comparison of live-birth defects after luteal-phase ovarian stimulation vs. conventional ovarian stimulation for in vitro fertilizationand vitrified embryo transfer cyclesHong Chen, Yun Wang, Qifeng Lyu, Ai Ai, Yonglun Fu, Hui Tian, Renfei Cai, Qingqing Hong, Qiuju Chen, Zeev Shoham, YanpingKuangFertil Steril. 2015 May;103(5):1194-1201.e2


IVF において黄体期から調節卵巣刺激を開始し得られた胚を vitrification しウォーミング後移植した症例において新生児の奇形の発現率について調査した。黄体期調節卵巣刺激 587 周期、標準的 GnRH agonistshort protocol 1,257周期、mild ovarian stimulation 216周期の合わせてIVF/ICSI 2,060周期を対象に出生児の状態を後方視的コホート研究によって調べた。主たる評価目標は、分娩週数、出生体重、身長、多胎分娩、早期新生児死亡、先天奇形とした。背景となる要因で補正しロジステック回帰分析を用いてそれぞれの問題と相関する因子を調べた。

1,622周期にわたる凍結融解胚移植によって2,060名の生児が得られた。黄体期刺激群においては458周期に凍結融解胚移植を行い587名の児が得られた。short protocol群においては984周期に凍結融解胚移植を行い1,257名の児が得られた。mild stimulation群においては180 周期に凍結融解胚移植を行い、216名の生児が得られた。すべての群において分娩週数、生下時体重、身長、多胎分娩、早期新生児死亡の割合はほぼ同様であった。

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先天奇形の発現頻度は黄体期刺激群においては1.02％、short protocol群においては0.64％とmild stimulation群における0.46％をわずかながら上回ったが、これらの数値に統計的有意差は得られなかった。先天奇形のリスクは、不妊期間にかかわる因子および多胎分娩とで有意な相関が認められた。先天奇形と調節卵巣刺激のプロトコール、母体年齢、BMI、既往分娩回数、媒精の方法および児の性などの間で相関は認められなかった。

ART、子宮内膜症、排卵障害、妊娠、臨床結果、早産、低出生体重児出産

ART群および非ART群のいずれにおいても周産期合併症は不妊原因を含む各種異常と相関するという結果が得られた。

Adverse pregnancy and birth outcomes associated with underlying diagnosis with and without assisted reproductive technologytreatmentJudy E. Stern, Barbara Luke, Michael Tobias, Daksha Gopal, Mark D. Hornstein, Hafsatou DiopFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1438-1445

【文献番号】r04200（ART、妊娠、出産、合併症、流産、早産、子宮外妊娠、リスク因子、卵管留水腫）

不妊女性において ARTの有無別に背景となる診断によってネガティブな妊娠の結果あるいは出産の結果のリスクをみる割合を比較した。ARTクリニックにおける診療記録を用い歴史的コホート研究を行った。対象者は男性因子群、子宮内膜症、排卵障害、卵管因子などのために ARTを受けた女性、生殖器における炎症性疾患のためART以外の治療を受けた女性とした。2004～2008年において単胎および双胎出産に至った妊娠例を病院の退院の記録とリンクさせて調査した。

ARTを受けた患者群は3,689名、現在妊娠中である非ART群の女性は4,098名、妊孕性のあるARTを試みないで妊娠に至ったコントロール群の女性は297,987名であった。妊娠糖尿病、妊娠中の入院、早産、低出生体重児出産、SGAの児の出産などのリスクを多変量ロジステック回帰分析を用いて調べた。背景となる要因を用いて補正オッズ比を求めた。

妊娠中の入院のリスクは子宮内膜症群において上昇し、ART群においては1.97、非ART群では3.34という結果であった。排卵障害群においては妊娠中に入院となるリスクは上昇し、ART群では2.31、非ART群では2.56という結果であった。卵管因子群においても入院のリスクは上昇しART群において1.51という結果が得られた。生殖器の炎症群の女性においては入院のリスクは上昇し非ART群において2.79という結果であった。排卵障害群の女性において妊娠糖尿病は上昇し、ART群では2.17、非ART群では1.94という結果であった。ARTを受けた子宮内膜症群以外のすべての群において、早産のリスクは上昇し、その補正オッズ比は1.24～1.93、また低出生体重児の補正オッズ比は1.27～ 1.60と有意な上昇が認められた。

母体、加齢、出生児、精神発達、身体発育

妊娠に母親の年齢が影響を与えることは知られているが、高齢の母親から出産した児の心理的問題などのリスクに関してはあまり関心がもたれていない。若年女性から出産した児と比較し、高齢の女性から出産した児においては、行動上の問題あるいは学業などの面における問題の発生のリスクは低下すると報告されている。高齢の母親と児の行動や認知との関係には心理的、社会的、経済的要因などがそれぞれ独立して関係しているのではないかと考えられている。

Older maternal age and child behavioral and cognitive outcomes: a review of the literatureJessica E. TearneFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1381-1391


先進国において出産を遅らせようという傾向が高まっている。妊娠に母親の年齢が影響を与えることは知られているが、高齢の母親から出産した児の心理的問題などのリスクに関してはあまり関心がもたれていない。今までの研究によると児の身体的リスクとは対照的に、高齢の母親から出産した児は 10 代あるいは 20 代の母親から出産した児と比較し、行動上の問題あるいは学業などの面における問題の発生のリスクは低下すると報告されている。

母親の年齢と児に関わるいろいろな問題との関係に関わると考えられる多様な因子について研究を進める必要がある。高齢の母親と児の行動や認知との関係には複雑な要因が関わっており、心理的、社会的、経済的要因などがそれぞれ独立して関係しているのではないかと考えられている。

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父親、加齢、出生児、統合失調症、自閉症、精神疾患、遺伝子変異

父親の加齢が複雑な神経精神疾患のリスク、例えば統合失調症、自閉症、双極障害などのリスクを高め、さらに学習能力にも影響を与える。精神疾患は患者とその家族、また公衆衛生の面からも大きな負担をもたらすものであり経済的負担も大きい。これらの問題と父親の加齢との相関について、たとえそのリスクが少数のものであったとしてもさらに研究を進める必要がある。

Paternal age and mental health of offspringDolores Malaspina, Caitlin Gilman, Thorsten Manfred KranzFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1392-1396


父親の加齢がメンデル型遺伝病の散発性発症のリスクに影響を与えることはよく知られている。さらに父親の加齢が複雑な神経精神疾患のリスクに影響を及ぼすとも報告されている。それらの疾患には統合失調症、自閉症、双極障害などが含まれ、さらに学習能力にも影響を与えると報告されている。

精神疾患は患者とその家族、また公衆衛生の面からも大きな負担をもたらすものであり経済的負担も大きい。遅発型の神経精神疾患で出生児には身体的に問題を伴わないことが神経精神疾患と父親との加齢に関する認識を曖昧にしている。

高齢の父親から生まれた児において精神疾患や学習異常などのような問題が父親の加齢と相関していることはたとえそのリスクは少数のものであったとしてもさらに研究を進める必要がある。

男性不妊、加齢、遺伝的疾患

父親の年齢の上昇は受胎を阻止するバリアにはならないが、児においていろいろな問題が発生するリスクを高めるのではないかと危惧されている。高齢の男性に妊娠を思い留ませることを正当化するような確かな根拠は得られていないが、父親の加齢は児にいくつかのリスクをもたらす可能性があることを理解しておく必要がある。

Male biological clock: a critical analysis of advanced paternal ageRanjith Ramasamy, Koji Chiba, Peter Butler, Dolores J. LambFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1402-1406


母体の加齢が妊孕性や生殖能にどのような影響を与えるかという点については多くの研究が行われている。しかし、父親の加齢が妊孕性や生殖能にどのような影響を与えるかということに関する研究は少ない。最近、児を持つ高齢のカップルが増えている。限られた研究ではあるが父親の加齢が母親の加齢よりも児にもたらす影響は少ないと報告されているが、父親の加齢が出生児にいろいろな影響をもたらすという研究結果が報告されている。

今回、父親の加齢が受胎と妊娠にどのような問題を引き起こすか、また父親の加齢が関わる多様な疾患のリスクについて調査した。父親の年齢の上昇は受胎を阻止するバリアにはならないものと考えられているが、いろいろなリスクや合併症などとのリスクが危惧されている。高齢の男性に妊娠を思い留ませることを正当化するような確かな根拠は得られていないが、父親の加齢は児にいくつかのリスクをもたらす可能性があることを理解しておく必要がある。

参考：achondroplasia、軟骨無形成症最も頻度の高い四肢短縮型低身長をきたす骨系統疾患で、約1万人に1人に発現する。遺伝形式は常染色体優性遺伝で、90％以上は突然変異による散発例である。

参考：Apert syndrome、アペール症候群Apert症候群は症候群性頭蓋骨縫合早期癒合症で、頭蓋形態、顔貌、脳形成異常のみならず、心臓、消化器、骨盤臓器にも異常を伴うことがある。常染色体優性遺伝疾患であるが多くは孤発性に発生する。Apert症候群の頻度は出生55,000人あたり１名前後と推定されている。

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参考：Pfeiffer syndrome、ファイファー症候群ファイファー症候群は症候群性頭蓋骨縫合早期癒合症に含まれる疾患で、8番染色体に責任遺伝子がある。顔面低形成が原因となる睡眠時無呼吸は時に致死的である。

参考：Crouzon syndrome、クルーゾン症候群頭蓋顔面骨形成不全症とも呼ばれる疾患で、10 番染色体上にある遺伝子の変異によって引き起こされる。児の頭蓋骨および顔の骨が成長中の早期に融合し、拡大することができなくなり、正常な骨の成長を見ることができない。短い頭と広い額の外観をもたらす短頭蓋を伴い、目の周囲の骨の早期融合によって引き起こされる浅い眼窩に起因する眼球突出がみられる。

AH、assisted hatching、先天奇形、臨床結果、ART

assisted hatchingを試みたとしても大奇形のリスクは上昇しないことが確認された。

Risk of major congenital anomalies after assisted hatching: analysis of three-year data from the national assisted reproduction reg-istry in JapanJunna Jwa, Seung Chik Jwa, Akira Kuwahara, Atsumi Yoshida, Hidekazu SaitoFertil Steril. 2015 Jul;104(1):71-78


ARTにおいてAH (assisted hatching)を試み胚移植を行った症例を対象に児の先天奇形のリスクについて調査した。2010～2012年において単一胚移植を試み妊娠に至った症例で、妊娠22週以降で生児出産に至った例と先天奇形のために選択的中絶を試みた例を対象とし後方視的コホート研究を行った。主たる評価項目は大奇形の発現率とした。

AHは49.2％ (35,488/72,125) の周期に行い、1,046例 (1.4％) に大奇形が認められた。AH群においては1.36％、非AH群では1.50％であった。母体年齢、実施年度、胎児の性、移植胚の発育段階および凍結保存の状態などにかかわる因子で補正したところ、AH群と非AH群において先天奇形率に統計的差異は認められなかった。

すべての症例の中で双胎妊娠は1,009例 (1.5％)、3胎妊娠は10例 (0.015％)に認められた｡AH群と非AH群において特定の器官の奇形率に有意差は認められなかった。サブグループの分析を試みたが、ICSI群あるいは新鮮周期IVF群においてもAH群と非AH群で統計的差異は認められなかった。また、凍結融解胚移植の際の胚の発育段階が、早期分割期胚であったものと胚盤胞であったものにおいて奇形率に統計的有意差は認められなかった。

新生児仮死、IVF、補助生殖医療、新生児合併症、propensity score

IVFなどのMAR（IVF/IUIなどを含む）で妊娠に至り正期産で誕生した単胎児は、自然妊娠の児と比較し胎児仮死が関わる疾病のリスクは上昇するという結果が得られたが、これには主に母体が関わる要因が関わっている。産科のケア提供者は帝王切開率の上昇は周産期の合併症の上昇よりも、患者や医師の行動を反映したものであることを理解しておく必要がある。

Risk of poor neonatal outcome at term after medically assisted reproduction: a propensity score-matched studySabine Ensing, Ameen Abu-Hanna, Tessa J. Roseboom, Sjoerd Repping, Fulco van der Veen, Ben Willem J. Mol, Anita C.J. Rav-elliFertil Steril. 2015 Aug;104(2):384-390.e1


MARで出産した正期産の単胎児において新生児仮死とそれに関わる疾病のリスクについて調査した。1999～ 2011 年にかけて正期産で誕生した単胎児1,953,932 名を対象に一般集団のコホートを対象に調査を行った。一次評価項目はアプガールスコアが4未満、二次評価項目はアプガールスコアが7未満、子宮内胎児死亡、周産期死亡、先天奇形、SGA、疾病に結びつく新生児仮死および帝王切開とした。出産に伴う仮死とそれに関わる疾病のリスクはMARあるいは自然妊娠のいずれかで妊娠に至った女性別に算出した。サブグループとしてIVFを対象にした分析も行った。また、propensity scoreを用いて特に母体年齢、人種、社会経済的背景、既往分娩回数、出生年度、持病などの要因で補正した比較も行った。

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それぞれのMAR妊娠を3つの自然妊娠のコントロール群とマッチさせ比較した。自然妊娠単胎児群と比較しMAR単胎児群はアプガールスコア4 未満のリスクは高く、その補正オッズ比は1.29、子宮内胎児死亡に対する補正オッズ比は1.61と有意な上昇が認められた。

propensity scoreを一致させて調べたところ、4未満のアプガールスコアはMAR群と自然妊娠群において差異は認められず、そのオッズ比は0.99という結果であった。胎児仮死あるいは分娩停止に基づく帝王切開はいずれも自然妊娠群に比較しMAR妊娠群において高い値を示した。

IVF、ICSI、胚培養、出生体重、臨床結果

単胎児の出生体重を2つの培養液間で、またday3移植とday5移植で比較したが差異は認められなかった。

A.Vos, R. Janssens, H. Van de Velde, P. Haentjens, M. Bonduelle, H. Tournaye and G. VerheyenThe type of culture medium and the duration of in vitro culture do not influence birthweight of ART singletonsHum. Reprod. (2015) 30 (1): 20-27


従来の研究において、IVFの培養液が単胎生児出産児の出生体重に影響を及ぼすと報告されている。培養に使用するメディウムと培養期間がそれに関わっているのではないかと考えられている。しかし、それらの研究では対象者が少なく、必ずしも一致した見解は得られていない。そこで、培養液やIVFの培養期間が IVF/ICSI によって誕生した単胎児の出生体重にどのような影響を及ぼすか検討した。day ３移植およびday５移植に伴って単胎児を出産した症例を対象に大規模な後方視的分析を行った。

いずれの患者も2004～2009年において三次医療センターで実施されたIVFおよびICSIによって出産した症例であった。単胎妊娠から出産に至った2,098名の単胎児を対象に分析を行った。2つの異なった培養液を交互に使用した。Medicultを用いたものが1,388名、Vitrolifeを用いたものは710名であった。

母体年齢、母親と父親のBMI、分娩回数、母親の喫煙の状態、主たる不妊原因、治療回数、刺激のプロトコール、媒精法 (IVFあるいはICSI)、培養期間、移植胚数などを考慮し検討した。胚移植はday3に行ったものが1,234名、day5で行ったものが864名であった。単胎児の出生体重を一次評価目標とした。分娩週数および児の性を多変量回帰分析によって調べた。

培養液の差異で出生体重に差は認められず、Medicult群では3,222g、Vitrolife群では3,251gであった。また、培養期間の違いでも差異は認められずday3群では3,219g、day5群では3,250gであった。母体の要因、父親の要因、治療に係る要因および児に関る要因で補正し、多重回帰分析を行っても、平均単胎児出生体重に2つの培養液間で有意差は認められず、培養期間の違いでも差異は認められなかった。

ART、IVF、不妊、ICSI、自閉症

ART で出産した児において生後 5 年間で自閉症と診断されるものの頻度は、ICSI の児においてはconventional IVFの児に比較し有意に高く、親が原因不明不妊あるいは卵管性不妊と診断された児においてはその他の不妊原因の児と比較し有意に低下するという結果が得られた。

Association of assisted reproductive technology (ART) treatment and parental infertility diagnosis with autism in ART-conceivedchildrenD.M. Kissin, Y. Zhang, S.L. Boulet, C. Fountain, P. Bearman, L. Schieve, M. Yeargin-Allsopp, and D.J. JamiesonHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 454-465


一部の研究において ARTの児においては自然妊娠の児よりも自閉症のリスクは上昇すると報告されている。しかし、研究は少なく、アメリカにおいては ARTの方法や親の不妊原因と自閉症との関係については調査されていない。そこで、ARTに関わる因子あるいは不妊の診断がARTで出産した児における自閉症と相関するか否か調べた。

1996～ 2006年におけるARTの登録システムのデータ、1997～ 2006年におけるカリフォルニアの出産証明から得られたデータおよび1997～2011年におけるカリフォルニアにおける発達サービス自閉症登録データをリンクさせ後方視的コホート研究を行った。1997～ 2006年においてカリフォルニアにおいてARTで出産し、5年間にわたって観察した42,383名の児を対象とした。年度当たりの自閉症と診断されるものの頻度を調べ、ARTに関わる因子および不妊の診断との相関を調べた。

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1997～ 2006年においてカリフォルニアでARTで出産した単胎児の中で、自閉症と診断されたものは0.8％未満であった。親が原因不明不妊と診断されたものにおける補正ハザードリスク比は0.38と有意な低下が認められたが、ICSIの児における補正ハザードリスク比は1.65と有意な上昇が認められた。

多胎妊娠例を対象とした場合、1997～2006年において自閉症と診断された児の頻度は1.2％未満で、親が卵管性不妊と診断された児においては低下し、その補正ハザードリスク比は0.56、ICSIの児においては有意に上昇し、その補正ハザードリスク比は1.71であった。

培養液、出生体重、IVF

一部の研究において培養液は出生体重に有意な影響を与えるという結果が得られているが、そのような影響は認められていないとする研究結果も報告されている。大部分の研究は異なった培養液を用いて差異を比較しており、通常のmetaanalysisで培養液と出生体重の関係を分析することはできなかった。

Does the type of culture medium used influence birthweight of children born after IVF?Heleen Zandstra, Aafke P.A. Van Montfoort, and John C.M. Dumoulin Hum Reprod. 2015 Mar;30 (3): 530-542


動物実験においては in vitroで得られた胚を用いた場合とin vivoで得られた胚を用いた場合で、出生体重にも差異をもたらすことが示唆されている。そこで、IVFで出産した児の出生体重に培養液がどのような影響を及ぼすか検討するために、ヒトにおいて培養液の組成と出生体重との相関を調べた研究を収集した。また、動物実験におけるデータも収集し比較した。

データベースを検索したところ、培養液と出生体重との相関を調べた 11 件の研究が認められた。それらの中の5件においては培養液の違いで生下時体重に有意差が認められたという結果が報告されている。しかし、他の研究においては培養液を変えたとしても出生体重に差異は認められなかったと報告されている。

ART、早産、低出生体重児、臨床結果、年次推移

ARTで出産した児において周産期における臨床結果は過去20年間改善してきており、そのような結果は主に多胎妊娠の減少を反映しているものと思われる。

Trends in perinatal health after assisted reproduction: a Nordic study from the CoNARTaS group A.A. Henningsen, M. Gissler, R. Skjaerven, C. Bergh, A. Tiitinen, L.B. Romundstad, U.B. Wennerholm, O. Lidegaard, A. NyboeAndersen, J.L. Forman, and A. PinborgHum Reprod. 2015 Mar;30 (3): 710-716


スウェーデンにおける研究において ARTで出産に至った児における好ましくない妊娠結果をみるリスクは低下してきていると報告されている。北欧4 か国におけるARTで出産した92,000人以上の児のデータを基にした分析でも同様な結果が確認された。今回、ART で出産に至った児の周産期の臨床結果を長期間にわたって調べ改善傾向が認められるか否か検討した。

北欧4か国において、1988～2007年に出産したARTの単胎児62,379名と双胎児29,758名を対象に周産期における臨床結果を調べた。ART の単胎児と自然妊娠例 362,215 名のデータとの比較も行った。また、ARTの双胎児は同一の研究期間で出産した122,763名の双胎児と比較した。いくつかのネガティブな周産期の臨床結果の発現頻度を年度と胎児数別に比較した。

ARTにおける単胎児において早産および極早産児の割合の低下が認められた。ARTの単胎児において低出生体重児出産および極低出生体重児出産の割合は低下した。また、ARTの単胎児および双胎児において死産および乳幼児死亡率の低下が認められた。

この20年間において、ARTの双胎児における死産や生後1年以内の死亡のリスクは自然妊娠の双胎児と比較し有意な低下が認められたが、このような結果は ARTの双胎児においては一卵性双胎の割合の低下を反映したものではないかと思われる。

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不妊、ART、凍結融解胚移植、新鮮胚移植、出生児、身体発育、疾患

ARTの登録データを基に健康に関わる指標を調べたところ、3年間の追跡期間中に凍結融解胚移植で得られた単胎児と新鮮胚移植で得られた単胎児においてほぼ同様な臨床結果であることが確認された。

Physical health of singleton children born after frozen embryo transfer using slow freezing: a 3-year follow-up study S. Pelkonen, M. Gissler, S. Koivurova, S. Lehtinen, H. Martikainen, A.-L. Hartikainen, and A. TiitinenHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2411-2418


大規模なコホート研究において凍結融解胚移植においては新鮮胚移植と比較し同等か、むしろ良好な周産期の臨床結果が得られると報告されている。凍結融解胚移植と新鮮胚移植で得られた児において小児期早期に認められる疾患に差異は認められないとも報告されている。しかし、今までの研究は対象者が少ないのが問題とされている。ARTで出産した児の短期的な健康状態は自然妊娠で誕生した児と比べやや低下するのではないかと報告されている。

今回、凍結融解胚移植で誕生した単胎児と新鮮胚移植で誕生した単胎児の身体的健康状態に差異が認められるか否か調査した。登録データを基に1995～ 2006年においてARTで出産した単胎児4,758名を調べた。また、フィンランドの出産登録から無作為に10％の出産例を抽出し得られた31,137名の児をコントロール群とし比較した。児のIDを全国の2か所の登録データとリンクさせ情報を得た。

3 年間の追跡調査において、凍結融解胚移植群と新鮮胚移植群の児において、大部分の健康に関わる指標に差異は認められなかった。胃腸炎、大腸炎、中耳炎、上部および下部呼吸器疾患、喘息およびアレルギーなどを含む最も一般的な疾患は凍結融解胚移植群と新鮮胚移植群の児において差異は認められなかった。凍結融解胚移植の児の70.1％が、新鮮胚移植の69.9％が少なくとも 1度は病院を受診していたが、これら2群間に統計的差異は認められなかった。

入院のリスクを早産で補正したところ、2群間で差異は認められずその補正オッズ比は1.01という結果であった。自然妊娠で出産に至った児と比較した場合、入院のリスクは早産で補正した後においても ART群においてわずかに高い値を示し、その補正オッズ比は1.10という結果であった。

ART、若年成人、慢性疾患、QOL、コホート研究

ARTで出産に至った若い成人群と非ARTで出産した若い成人群において思春期以降の健康状態に差異が認められた。今回の追跡調査の結果からみて、多数の若い成人を調べたがネガティブな健康上の問題を抱えるものは殆どいなかった。臨床的レビューによるさらなる調査によって今回の調査で得られなかった問題を明らかにする必要がある。

Comparing indicators of health and development of singleton young adults conceived with and without assisted reproductive tech-nologyJane Halliday, Cate Wilson, Karin Hammarberg, Lex W. Doyle, Fiona Bruinsma, Robert McLachlan, John McBain, Turi Berg,Jane R. Fisher, David AmorFertil Steril. 2014 Apr;101(4):1055-1063


ARTで出産した児と非ARTで出産した児における若い成人期における健康状態について調査した。対象となった出生児が18～ 28歳に達した時点で母親と若い成人に電話によるインタビューを行った。母親から 18 歳に至るまでの児の入院の状況や慢性疾患の状況について尋ねた。また、若い成人においては現在のQOL、BMI、思春期の発達および教育の状態などに関する情報を収集した。

ART群の母親1,480人の中の80％に追跡調査が可能で、656人（55％）が調査に参加し、705人のARTの出生児に関する情報が得られ、調査に参加しなかったものは 269名（23％）であった。262 名（22％）は回答が得られなかった。調査に参加した母親の84％が児に接触することに同意し、その中の547名（92％）の児が調査に参加した。非 ARTの母親と児に参加を求めるために無作為に電話による接触を試みたところ、868人の母親と549人の児から参加の同意を得た。

非ART群に比較しART群においては中学生の頃を含めた入院、アトピー性呼吸障害、複合的内分泌、栄養および代謝に関わる疾患を有するものが有意に高い頻度で認められた。若い成人の報告結果は両群間で差違は認められなかった。

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ART、自然妊娠、先天奇形、神経発達、認知、行動学的発達、メタボリック症候群

ARTの出生児と自然妊娠の出生児を長期間にわたって追跡調査をした結果によると、２群間で先天奇形および身体発育に差異は認められていない。また脳性麻痺の発現頻度の上昇も認められていない。しかし、非特異的な神経系の軽微な徴候は上昇する可能性があるが、このような変化に関して有意差は確認されていない。データは少ないがARTの児において思春期の発達の遅延は認められていない。思春期、若年成人を比較した研究によると、認知および行動に関わる問題に2群間で差異は認められていない。自閉症スペクトラムあるいはインプリンティング異常のリスクの上昇も認められていない。またARTの児において癌のリスクの上昇も認められていない。

Outcomes from infancy to adulthood after assisted reproductive technologySeetha ShankaranFertil Steril. 2014 May;101(5):1217-1221


ART の評価は単なる妊娠の成立のみならず健康な児の出産と長期的な児の結果の評価によって決定されるべきである。本稿においては ARTで出産した幼児、小児、思春期および若年成人の状態に関して文献的レビューを行った。

ARTで出産した児と自然妊娠で出産した児の長期的な予後を比較したところ、先天奇形にARTにおける有意な上昇は認められず身体発育も 2 群間で差は認められていない。脳性麻痺の発現頻度も上昇しない。しかし、神経学的な徴候が認められる頻度が上昇する可能性があるが、これにも統計的有意差は認められていない。思春期の発達の遅延も認められないがそのデータは少ない。思春期と若年成人に至る過程においてARTの児と自然妊娠の児において認知や行動に関わる要因に差は認められていない。

また、ARTで出産した児において癌のリスクは上昇するという調査結果は得られていない。ARTで出産した児において血圧の上昇があるのではないかという調査結果も報告されているが、成人期における心血管疾患のリスクについては追跡調査をしてみる必要がある。

ART、自閉症、遺伝子異常

今回初めてART群と自然妊娠群とを対象とし自閉症スペクトラムに関わる遺伝子型を調べたが、ARTは自閉症スペクトラムのリスクの上昇はもたらさないという確かな根拠が得られた。

No increase in autism-associated genetic events in children conceived by assisted reproductionSean Ackerman, Julia Wenegrat, David Rettew, Robert Althoff, Raphael BernierFertil Steril. 2014 Aug;102(2):388-393


ART に被曝した自閉症スペクトラムの患者において遺伝的問題の発現率について調査した。北アメリカで行われた12か所の施設から収集した症例を対象に症例 -コントロール研究を行った。自閉症スペクトラムと診断された2,760名の児の中の1,994名において遺伝子の変異のコピー数に関するデータが得られ、424名からは遺伝子の変異に関するデータが得られた

ART群の自閉症スペクトラムの患者と非ART群の自閉症スペクトラムの患者において、遺伝子のコピーの数の変異や自閉症が関わると考えられている遺伝子の異常に統計的有意差は認められなかった。

ART、不妊、出生児、身体発育

不妊治療で出産した児および妊孕性の低下した親から自然妊娠で出産した児においては、妊孕性に問題のない親から出産した児と比較し5歳児において身体発育に差異は認められなかった。

Is subfertility or fertility treatment associated with long-term growth in the offspring? A cohort studyBjorn Bay, Erik Lykke Mortensen, Ulrik Schioler KesmodelFertil Steril. 2014 Oct;102(4):1117-1123


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不妊治療や不妊が出生児の長期的な成長にどのような影響を及ぼすか調査した。5歳の時点で妊娠中のライフスタイルに関する研究に参加した 1,773 名の単胎児を対象に前方視的追跡調査を行った。デンマークの全国出産登録から3,478組の母児を抽出した。その中の1,773組において調査が完了した。69名の児は不妊治療で出産した児で、132 名は自然妊娠で出産したが妊娠の成立までに12か月超を要した不妊カップルから出産した児であった。残りの1,572名の児は12か月以内に自然妊娠に至った親から出産した児であった。

いずれも5歳の時点で身体測定を含む追跡調査に参加した児であった。家族の背景、母体の周産期、妊娠前の状況、周産期の結果および分娩後の親のライフスタイルなどに関わる要因に関する情報を収集した。5歳児における体重、身長、BMIおよび頭囲の差異を背景で補正し算出した。

正常な妊孕性のある親から自然妊娠で出産した児と比較し、不妊治療で出産した児あるいは不妊の親から自然妊娠で出産した児が5歳になった時点において体重、身長、BMIおよび頭囲などに差異は認められなかった。

ＩＶＦ、生下時体重、胚盤胞移植、単胎児

day3の分割期胚移植で出産に至った単胎児に比べ胚盤胞移植で出産に至った単胎児において、平均生下時体重は上昇し、分娩週数と性で補正した生下時体重（Zスコア）においても上昇が認められた。

Effect of in vitro culture period on birthweight of singleton newbornsJinliang Zhu, Shengli Lin, Ming Li, Lixue Chen, Ying Lian, Ping Liu, and Jie QiaoHum Reprod. 2014 Mar;29(3): 448-454


day2移植と比べ胚盤胞移植においてはLGAの児の出産の割合は上昇すると報告されている。また、胚盤胞移植後の新生児の Zスコアは day2あるいはday3 移植と比較し高い値を示すと報告されている。今回、培養期間の延長が生下時体重にどのような影響を及ぼすかを新鮮胚移植のみを対象に調査した。40歳以下でBMIが 30未満の患者から妊娠20週超で出産した単胎児のみを対象とした。

単胎児の出産に至ったが超音波検査で複数の胎嚢が認められたものは対象から除外した。また、PGDを試みたものとドナーの卵子を用いたものは対象から除外した。多変量直線回帰分析の結果、母体年齢、母体BMI、父親のBMI、不妊のタイプ、分娩週数、児の性および培養期間は生下時体重と有意な相関が認められた。

胚盤胞移植で得られた単胎児の生下時体重は day3 移植で得られた単胎児の生下時体重よりも有意に高くそれぞれ3,465.31gと 3,319.82gであった。胚盤胞移植で得られた単胎児のZスコアはday3移植で得られた単胎児と比較し有意に高く、それぞれ0.347と0.029であった。

IVF、ART、調節卵巣刺激、出生児、身体発育、生理機能

調節卵巣刺激を試みたIVFで出産した児において、調節卵巣刺激を試みないIVFで出産した児と比較し4歳の時点において収縮期血圧の上昇が認められた。

Is ovarian hyperstimulation associated with higher blood pressure in 4-year-old IVF offspring? Part I: multivariable regressionanalysisJorien Seggers, Maaike L. Haadsma, Sacha La Bastide-Van Gemert, Maas Jan Heineman, Karin J. Middelburg, Tessa J. Rose-boom, Pamela Schendelaar, Edwin R. Van den Heuvel, and Mijna Hadders-AlgraHum Reprod. 2014 Mar;29(3): 502-509


IVFにおいては早産や低出生体重児出産のリスクの上昇がもたらされると報告されている。また、児においては高血圧や体脂肪の分布の変化が認められると報告されているが、その背景となっているメカニズムはよく判っていない。そこで、IVFを受けて出産した4歳の児において血圧や身体の測定値に卵巣過剰刺激やIVFそのものが、またそれらのいずれもがネガティブな影響を与えるか否か検討した。調査担当者にはいろいろな状況を告知せずに194名の児を対象に前方視的調査を行った。4歳の評価までの脱落率は10％であった。

調節卵巣刺激を用いてIVFで出産に至ったCOH-IVF群の児63名と自然周期変法/IVF群の児52名および不妊女性であるが自然妊娠で出産に至った不妊/自然妊娠群の児79名を対象とした。ARTとしてIVFおよび ICSIのいずれもが試みられた。一次評価目標は収縮期血圧と拡張期血圧のパーセンタイルとした。身

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体測定に関わる要因は上腕三頭筋の部分と肩甲骨下の皮膚の厚さとした。収縮期血圧のパーセンタイルは自然周期変法/IVF（modified natural cycle IVF、MNC-IVF）群においては平均59とCOH-IVF群における68を、また不妊/自然妊娠群における70を有意に下回った。

COH-IVF群と自然周期変法/IVF群における収縮期血圧の差異は、親の背景に関わる要因で補正した後においても有意差が認められた。一方、自然周期変法 /IVF群と不妊/ 自然妊娠群における差異は各種要因で補正した後においては有意差は認められなかった。拡張期血圧のパーセンタイルを調べたが各群で差異は認められなかった。出産後早期の因子で補正したところ、肩甲骨下の皮膚の厚さは COH-IVF群においては不妊/自然妊娠群よりも有意に厚いという結果が得られた。

ART、単胎児、入院日数、医療費、小児疾患、周産期合併症

ARTの単胎児は非ARTの単胎児と比べ分娩時の入院日数は有意に長く、生後5歳になるまでの間の入院するリスクも僅かながら上昇し、それに伴い医療費の上昇が認められた。

Hospital utilization, costs and mortality rates during the first 5 years of life: a population study of ART and non-ART singletonsG.M. Chambers, E. Lee, V.P. Hoang, M. Hansen, C. Bower, and E.A. SullivanHum Reprod. 2014 Mar;29(3): 601-610


ARTで出産した単胎児においては非ARTの単胎児と比較し、ネガティブな周産期の臨床結果をみるリスクは上昇すると報告されている。しかし、長期的にみた場合、ART で出産した単胎児の身体的および知的な健康状態には問題はないと考えられている。ART で妊娠し出産した児における医療サービスの利用状況や健康に関わる経済的な問題に関する情報は乏しい。今回、ARTでの単胎児と非ARTの単胎児と比較するために出生届、病院の記録および死亡証明書などとリンクさせて得られた情報を利用し一般人を対象としたコホート研究を行った。

生後5年間にわたり非ARTの単胎児とARTの単胎児を対象に周産期における臨床結果、病院の利用状況、費用および死亡率などを、母体年齢、分娩回数、出生児の性、出生年度、社会経済的背景および収入源などの要因で補正し比較した。費用は2009/2010年におけるオーストラリアドルで示した。1994～2003年において西オーストラリアで出産したすべての児を対象とした。

非ART単胎児は224,425名、ARTの単胎児は2,199名であった。出産時におけるARTの単胎児においては非ARTの単胎児と比べ入院日数は有意に長く、その平均の差異は1.8日と有意差が認められた。生後5年間の入院のための費用はARTの単胎児において20％の上昇が認められた。

5歳までの入院の費用の補正の差異は2,490ドルで、その差異は主に出産の入院時の費用が関わっており、その時点での費用は1,473ドルであった。ARTによる妊娠と相関する残りの費用のうち出産時の入院中の費用は342ドル、5歳までの費用が548ドルであった。ARTの単胎児に関わる医療費の上昇部分には分娩時の費用のみならず、少なくとも5歳児までの医療費の上昇が関わっている。

IVF、培養液、新生児、体重発育、乳幼児

IVFにおける新鮮胚移植で誕生した生後2年間の児の体重を調べたところ、胚培養の際にCook培養液を用いたほうがVitrolife培養液を用いたものよりも出生児の体重が有意に低下するという結果が得られた。

IVF culture medium affects post-natal weight in humans during the first 2 years of lifeSander H.M. Kleijkers, Aafke P.A. van Montfoort, Luc J.M. Smits, Wolfgang Viechtbauer, Tessa J. Roseboom, Ewka C.M. Nelis-sen, Edith Coonen, Josien G. Derhaag, Lobke Bastings, Inge E.L. Schreurs, Johannes L.H. Evers, and John C.M. DumoulinHum Reprod. 2014 Apr;29(4): 661-669


以前の研究において胚培養の際に用いられる培養液が生下時体重に影響を与えるという結果が得られている。今回、培養液の差違が生後2年間の児の身体発育にどのような影響をもたらすか検討した。

2003～2006年においてIVF1,432 周期を無作為に2群に分け1群 715周期にはVitrolife培養液を、2群717周期には Cook 培養液を用いて胚培養を試み、その後新鮮胚移植を試みた。分析の対象となった新生児はCook 群117名、Vitrolife群 148名であった。

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横断面的分析の結果、Vitrolife 群の方がCook 群より体重が重く、その補正体重SDSの差異は1か月後では0.35、2か月後では0.39、3か月後では0.35、4か月後では0.30、11か月後では0.28、14か月後では0.32、24か月後では0.39といずれも統計的有意差が認められた。

体重で補正し身長を比較したところ、生後 1 か月においてのみ有意差が認められ、その SDS（standarddeviation score）は 0.21という結果であった。頭囲には2群間で差異は認められなかった。縦断面的分析の結果、出産後最初の2年間において体重および身長に統計的有意差が認められたが発育曲線に差異は認められなかった。

培養液、生下時体重、LGA、単胎児、IVF、蛋白源

VitrolifeのG1-PLUSを用いて培養した胚から誕生した児はG1 v5を用いて培養した胚から誕生した児と比較し、分娩週数と児の性で補正した生下時体重のZスコアは有意に高く、LGAの児の割合も有意に高いという結果が得られた。

The protein source in embryo culture media influences birthweight: a comparative study between G1 v5 and G1-PLUS v5Jinliang Zhu, Ming Li, Lixue Chen, Ping Liu, and Jie QiaoHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1387-1392


Vitrolifeの培養液を用いた場合、単胎出生児の生下時体重がクックの培養液を用いたものよりも有意に高いと報告されている。VitrolifeのG1-PLUSを用いた場合、Medicult ISMIと比較し生下時体重と胎盤重量は上昇するという結果も報告されている。

今回、培養液に含まれる蛋白やヒト血清アルブミンが生下時体重に影響を与えるか否か検討するために、生下時体重を後方視的分析を行った。調査の対象は2011～ 2012年に新鮮胚移植で誕生した1,097名の単胎児とした。G1 v5（Vitrolife G1 version 5）で誕生した単胎児の数は 489 名、G1-PLUS v5（Vitrolife G1version 5 + human albumin）で誕生した単胎児は608名であった。母親のBMIが30未満で40歳未満のものを対象に分析した。G1-PLUS v5はHSA 5mg/mlを含有しており直ちに使用可能な培養液である。G1v5は使用の直前に医薬品グレードのHSA溶液を用いて5mg/mlに調整し使用する。

単胎妊娠で妊娠28週超で生児出産に至ったもののデータを分析の対象とした。vanishing twinや糖尿病あるいは高血圧など妊娠関連合併症を有するもの、PGDを受けたもの、提供卵子を用いたものは対象から除外した。単胎出生児の生下時体重に個々の因子がどのような影響をもたらすかを多重線形回帰分析を用いて調べた。

G1-PLUS v5 群の単胎児の生下時体重はG1 v5 群の単胎児の生下時体重と統計的差違は認められず、それぞれ3,375.9gと 3,333.2gであった。しかし、単胎児のZスコアはG1-PLUS v5群においてはG1 v5群よりも有意に高く、それぞれ0.28と 0.09という結果であった。また、LGAの児の割合はG1-PLUS v5群においてはG1 v5群より有意に高く、それぞれ16.8％と 12.1％であった。多重線形回帰分析の結果、単胎児の生下時体重に有意な影響を及ぼす因子は女性の体重、男性の身長、分娩週数、児の性および培養液という結果が得られた。

発生遺伝学、imprinting、ART、不妊、ICSI

インプリンティング遺伝子であるSNRPN（small nuclear ribonucleoprotein polypeptideN）におけるDNAmethylationはICSIで出産した児においてその割合は高く、また妊娠成立の様式にかかわらず不妊期間が長い女性から出産した児においても上昇するという結果が得られた。

Epigenetic status in the offspring of spontaneous and assisted conceptionNatalie Whitelaw, Siladitya Bhattacharya, Gwen Hoad, Graham W. Horgan, Mark Hamilton, and Paul HaggartyHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1452-1458


不妊治療はネガティブな産科的な臨床結果、先天奇形あるいは正期産の児における長期的な問題のリスクをわずかではあるが有意な上昇をもたらすと報告されている。しかし、このようなリスクの生物学的な背景に関してはよく判っていない。

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今まで蓄積された根拠によると、発生遺伝学的問題が不妊に関わっており、さらに、妊孕性と健康との間の関連性にも関与しているのではないかと考えられている。今回、IVFおよび ICSIで出産した児の口腔粘膜を採取しDNAのmethylationについて調査し、それが自然妊娠の児と異なっているか否か検討した。

2002 ～ 2008 年において出産した児を対象に後方視的コホート研究を行った。IVF で出産した児 49 名とICSIで出産した児20名の口腔粘膜を採取しDNAのmethylationの状態を調べた。対象とした遺伝子は親に発現している PEG3（paternally expressed gene 3）、IGF2（insulin-like growth factor II）、SNRPN、LINE1（long interspersed nuclear element 1）およびINS（insulin gene）とした。自然妊娠の児86名をコントロールとした。

IVFおよびICSIの妊娠例と自然妊娠例で出産年度および母体年齢を一致させた。新鮮胚移植で成立した単胎妊娠例のみを対象とした。DNA methylation は pyrosequencing で調べた。背景となる要因で補正し不妊が児のDNAのmethylationにどのような影響を与えるかを調べた。

児におけるSNRPN methylationは親の不妊治療との関連性が認められた。この影響はICSIで出産した児に特異的なもので、自然妊娠の児と比較した場合にはその差異に有意差が認められ、その割合の差違は1.03％、ICSIと IVFを比較した場合においても有意差が認められその割合の差違は1.13％であった。ICSIと IVFおよび自然妊娠とを比較した場合においては、その差違は1.05％と有意差が認められた。

ICSIを試みることによって児のSNRPN methylationのレベルが上昇するという結果が得られた。また、児における SNRPN methylation のレベルの上昇は不妊期間の延長とも相関した。これは不妊患者のすべての例において認められ不妊期間1年あたりの発現率の差違は0.18％、ICSIを除外した場合においては不妊期間1年あたりの差違は0.21％という結果であった。

LINE1 methylationのレベルは年齢とともに上昇し出生時から7歳の時点にかけて1年あたり0.77％上昇するという結果が得られた。INS遺伝子におけるmethylationは同様な期間において有意な減少が認められ1年あたり－0.46％という結果が得られた。インプリンティング遺伝子におけるmethylationは出生後7年間にかけて変化するという根拠は横断面的データからは得られなかった。

不妊、先天奇形、凍結融解胚移植、IVF、ICSI

凍結融解胚移植で誕生した児と新鮮胚移植で誕生した児とを比較したところ、先天性大奇形のリスクは同様であるという調査結果が得られた。

Major congenital anomalies in children born after frozen embryo transfer: a cohort study 1995–2006S. Pelkonen, A.-L. Hartikainen, A. Ritvanen, R. Koivunen, H. Martikainen, M. Gissler, and A. TiitinenHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1552-1557


凍結融解胚移植で誕生した児は新鮮胚移植で誕生した児と同様に周産期の臨床結果は良好であると報告されている。しかし、自然妊娠の児と比較した場合、ART で出産した児においては先天奇形のリスクは上昇すると報告されている。しかし、凍結融解胚移植によって誕生した児の臓器に特異的な先天奇形のリスクに関する知識は限られている。そこで、凍結融解胚移植で誕生した児における大奇形のリスクを新鮮胚移植で誕生した児のリスクと比較した。

1995～ 2006年においてARTを受け、単胎分娩に至った4,772名を対象にコホート研究を行った。対象となった女性は不妊クリニックの登録システムから収集した。また、比較の対照となった分娩はフィンランド出産登録のデータから抽出し、背景をマッチさせたものを使用した。出産登録の中から10％の単胎児に相当する31,243名を無作為に抽出しコントロールとした。

凍結融解胚移植で誕生した単胎児は1,830名、新鮮胚移植で誕生した単胎児は2,942名、自然妊娠で誕生した単胎児は31,243名であった。先天奇形はヨーロッパにおける先天奇形と双胎に関わる規約に基づいて分析した。また、先天奇形のリスクを出産年度、母体年齢、既往分娩回数および社会経済的背景などで補正し算出した。先天奇形の全発現頻度を調べるために出産例と奇形のために実施した選択的中絶の例を含めた。

単胎児において少なくとも 1 つの大奇形を有しているものは凍結融解胚移植群においては77 名（4.2％）、新鮮胚移植群においては132名（4.5％）、コントロール群においては994名（3.2％）という結果であった。凍結融解胚移植群において少なくとも1個の大奇形を有するもののリスクは新鮮胚移植群と比較し有意な上昇は認められず、そのオッズ比は0.95という結果であった。

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また、器官別に比較したところ、凍結融解胚移植群と新鮮胚移植群においてリスクに差異は認められなかった。凍結融解胚移植群および新鮮胚移植群とコントロール群を比較したところ、少なくとも1つの大奇形を有する児のリスクはART群においてわずかに上昇し、その補正オッズ比は1.24という結果であった。

ART、出生児、生下時体重、分娩週数、SGA、単一胚移植

一般人を対象としたデータを参考に、ARTで出産に至った単胎生児における分娩週数別生下時体重のパーセンタイルのチャートを作成した。

Birthweight percentiles by gestational age for births following assisted reproductive technology in Australia and New Zealand,2002-2010Zhuoyang Li, Yueping A. Wang, William Ledger, and Elizabeth A. SullivanHum Reprod. 2014 Aug;29(8): 1787-1800


SGAやLGAは周産期合併症や周産期死亡のリスクの上昇をもたらすと報告されている。生下時体重のパーセンタイルのチャートからリスクの高い新生児を検知することができ、もし必要であれば特別なケアの必要性に関する情報を与える必要もある。

今回、オーストラリアとニュージーランドでARTで出産した児における生下時体重の基準値を調査した。ARTで誕生した35,580名の男児と33,735名の女児の合わせて69,315名を対象に、生下時体重のパーセンタイルを算出した。妊娠25週～42週において新鮮胚移植あるいは凍結融解胚移植で出産した児のパーセンタイルを分娩週数別および性別に分析した。確かな生下時体重のパーセンタイルの値を算出するために単変量分析を用いた。また、単一胚移植と2個胚移植および新鮮胚移植と凍結融解胚移植、男児と女児を対象に平均生下時体重の差異を調べた。

ART後に出産した単胎児において37週未満の早産は9.7％、2,500g未満の低出生体重児出産は7.0％に認められた。新鮮胚移植において単胎生児における平均生下時体重は 3,280g で、男児では 3,338g、女児では3,217gであった。凍結融解胚移植で出産した単胎生児における平均生下時体重は3,413gで、男児では3,475g、女児では3,349gであった。

凍結融解胚移植で妊娠35～41週で出産した男児におけるSGAの割合はオーストラリアにおける一般人と比較して有意に低く、分娩週数が35週の場合には3.8％、41週の場合には7.9％という結果であった。凍結融解胚移植で出産した男児における LGA の割合はオーストラリアの一般人よりも有意に高く、分娩週数が33週の場合は17.1％、41週の場合は14.4％という結果であった。同様な傾向は凍結融解胚移植で出産した女児においても認められた。

単一胚移植で出産した単胎生児においては2個胚移植で出産した単胎生児よりも45g重く、その値には有意差が認められた。単一胚移植で出産した単胎生児において SGAの割合は8.9％、2 個胚移植で出産した単胎生児においては9.9％という結果であった。

PGD、出生児、知的発達、運動発達、自然妊娠、ICSI

PGDを受け誕生した入学前の児童の認知の発達はICSIおよび自然妊娠で得られた児と同様であったが、運動発達のレベルにはICSI群と自然妊娠群において差異が認められた。

Cognitive and psychomotor development of 5- to 6-year-old singletons born after PGD: a prospective case–controlled matchedstudyC. Winter, F. Van Acker, M. Bonduelle, S. Desmyttere, F. De Schrijver, and J. NekkebroeckHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 1968-1977


PGD を受け出産した就学前の児童において、ICSI あるいは自然妊娠で出産に至った児と比較し認知の発達や精神運動発達に差異が認められるか否か検討した。PGDを受け誕生した 47名の 5～6 歳の単胎児とICSIで誕生した49名の単胎児および自然妊娠で誕生した48名の単胎児を対象に認知の能力と運動のスキルにどのような差異が認められるか否かを比較するために、2011～2013年において背景を一致させ症例-コントロール研究を行った。

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PGD群、ICSI群および自然妊娠群の児を小児の知的発達の評価法であるWPSSI-III-NL（Wechsler Preschooland Primary Scale of Intelligence）と運動の評価法であるM ABC（Movement ABC）を用いて調査した。WPSSI-III-NLによって全IQ、言語性IQ および行動性IQ に関わるスコアを明らかにした。また、MABCによってバランス、機敏さ、ボール投げのスキルなどの総合的スコア、個々のスコアを明らかにした。

PGD群と ICSI群の間にはバイオプシーのみが異なり、ICSI群をコントロールとして比較した。自然妊娠群は妊孕性のあるPGDと背景が同様な患者で2つ目のコントロール群として設定した。自然妊娠群の児はいろいろなメディアを通じて調査に参加を求めた。児は年齢、性、出産の順位および母親の学歴を一致させ抽出した。ARTの児を評価する際にはできるだけ妊娠の成立様式に関する情報を提供しなかった。データは共分散分析とpartial eta squared（偏イータの 2 乗値）によって分析した。

PGD群の単胎児の全体的認知の発達はコントロール群と差異は認められなかった。また、言語性IQと運動性IQにも同様な結果が得られた。総スコアおよびサブスケールのスコアからみて運動分析では3群間で有意差が認められた。事後検定では ICSI 群と自然妊娠群の児における動作性に統計的有意差が認められた。PGD群の児の運動能力は他の2つのコントロール群の児と差異は認められなかった。

小児癌、ART、コホート研究

ARTで出産した児においては自然妊娠で出産した児と比較し、全体の癌の発生率に有意な上昇は認められなかった。

Cancer in children and young adults born after assisted reproductive technology: a Nordic cohort study from the Committee ofNordic ART and Safety (CoNARTaS)Karin Jerhamre Sundh, Anna-Karina A. Henningsen, Karin Kallen, Christina Bergh, Liv Bente Romundstad, Mika Gissler, AnjaPinborg, Rolv Skjaerven, Aila Tiitinen, Ditte Vassard, Birgitta Lannering, and Ulla-Britt WennerholmHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 2050-2057


ART で出産した児においては早産、低体重児出産、先天奇形などのネガティブな周産期の臨床結果を認めることが多いと報告されている。従来の研究においては ARTで出産した児における癌のリスクに関して一定の見解は示されていない。そこで ARTで出産した児および若年成人において癌のリスクは上昇するか否か調べた。

1982～2007年においてスウェーデン、デンマーク、フィンランドおよびノルウェーでARTによって出産したすべての児を対象に後方視的コホート研究を行った。追跡期間の平均値は 9.5 年であった。ART 群91,796名と自然妊娠で出産したコントロール群の児とを比較した。コントロール群はARTより4倍多くその数は 358,419 名とし分娩回数、出生年度および国などの背景を一致させた。周産期の結果と癌に関するデータはそれぞれの国のデータベースから収集した。癌の診断は主に12種類のグループに分けた。

ART で出産した児においては自然妊娠で出産した児と比較し、すべての癌の発生率に有意な上昇は認められなかった。すべての癌を含めた場合、ARTで出産した児181名に癌が認められ1,000人あたり2.0、10万人年あたり21.0であった。自然妊娠で出産した児においては638名に癌が認められ、1,000人あたり1.8、10万人年あたり18.8とほぼ同様な値であった。

白血病は最も一般的に認められた癌で1,000名の児あたり0.62の発生率で患者数は278名であったが、ARTで出産した児における発現頻度の上昇は認められなかった。12種類の癌のうち2種類の癌においてリスクの上昇が認められたが、それらは中枢神経系の腫瘍でその補正ハザード比は1.44、悪性上皮性腫瘍に対する補正ハザード比は2.03、1,000人あたりそれぞれ0.46と 0.15で絶対リスクの上昇は1,000人あたりそれぞれ0.14と0.08であった。

PCOS、過体重、妊娠合併症、分娩、新生児

継続単胎妊娠が成立したPCOS患者において、過体重の女性では正常体重の女性と比較し早産率は上昇し、児の生下時体重も上昇するという結果が得られた。

A retrospective study of the pregnancy, delivery and neonatal outcome in overweight versus normal weight women with polycysticovary syndromeV. De Frene, S. Vansteelandt, G. T'Sjoen, J. Gerris, S. Somers, L. Vercruysse, and P. De SutterHum Reprod. 2014 Oct;29(10): 2333-2338

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PCOS の患者においてBMIが 25超の過体重の場合、妊娠糖尿病の発現頻度と巨大児の発現頻度が上昇するとする根拠が示されている。そこで、PCOSの女性において過体重が正常体重の女性と比較し周産期の合併症のリスクを上昇させるか否か検討した。2000 ～ 2009 年において不妊治療を受けた結果、妊娠に至るか、あるいは治療の前あるいは治療中に自然妊娠に至った過体重のPCOSの女性93名と正常体重のPCOSの女性107名を対象に後方視的コホート研究を行った。

診療記録から患者の背景、医学的情報、妊娠、出産および新生児に関わる情報を収集した。すべての妊娠、出産および新生児の臨床結果に関わるパラメーターは年齢、妊娠前の喫煙などの要因で補正し比較した。新生児の臨床結果に関わるパラメーターはさらに分娩週数で補正し比較した。

過体重群および正常体重群のBMIの中央値はそれぞれ30.8と20.9で統計的有意差が認められた。背景となる要因は free testosteroneと空腹時インシュリンレベル以外に差異は認められなかった。過体重群においては正常体重群と比較し free testosteroneおよび空腹時インシュリンレベルは有意に高く、SHBGは有意に低下した。妊娠成立までに要した期間は過体重群において有意に延長した。

継続単胎妊娠における多変量分析の結果、早産率は正常体重群においては過体重群よりも有意に低くその補正オッズ比は0.1という結果であった。平均生下時体重は過体重群においては3,386g と正常体重群における3,251gを有意に上回り、その補正平均差異は259.4gであった。

ART、胎児発育、CRL、胎芽体積、バーチャルリアリティ、妊娠第1三半期

自然妊娠例と IVF/ICSI妊娠例において胚および胎児の発育曲線と出生体重には統計的有意差は認められなかった。

The influence of IVF/ICSI treatment on human embryonic growth trajectoriesS.C. Eindhoven, E.M. van Uitert, J.S.E. Laven, S.P. Willemsen, A.H.J. Koning, P.H.C. Eilers, N. Exalto, E.A.P. Steegers, andR.P.M. Steegers-TheunissenHum Reprod. 2014 Dec;29(12): 2628-2636


IVF/ICSI による治療は早産、胎児発育遅延および低出生体重児出産などのリスクの上昇と相関すると報告されている。一般人における妊娠第1三半期におけるCRLの短縮はネガティブな臨床結果と負の相関を示すと報告されている。

そこで、ICSIの有無別にIVFで成立した妊娠例において、妊娠第1および第2三半期の胚や胎児の発育曲線の変化や単胎妊娠例における出生児体重と相関するか否か検討した。分娩予定日が確かな146名の単胎妊娠例で奇形を伴わないものを対象とした。88名は自然妊娠例、58名は IVF/ICSI妊娠例であった。

妊娠6～ 12週にかけて連続的に三次元超音波スキャンを行った。胎児発育を推定するためにCRLと胚の体積をバーチャルリアリティシステムを用いて調べた。調査参加時に自己記入式の質問票を配布し、一般的な要因に関する情報を収集した。妊娠 20 週における胎児の発育にかかわるパラメーターと出生体重を診療記録から収集した。IVF/ICSI と胎児発育、推定胎児体重および出生体重との相関を調べるために回帰分析を試みた。

146 例の妊娠例を対象に934 回の超音波スキャンを実施した。849 回 (90.9％) においては CRLを、549 回(58.8％) においては胎児体積を調べた。胎児発育曲線はIVF/ICSI群と自然妊娠群で同様な結果が得られ有意差は認められなかった。推定胎児体重と出生体重も2群間で同様な結果が得られた。

IVF、ART、調節卵巣刺激、不妊、出生児、神経発達

IVFにおける調節卵巣刺激、IVFに関わる操作および両者を併用したとしても、出生単胎児が4歳の時点における神経発達にネガティブな影響はもたらさないという調査結果が得られた。

Increased time to pregnancy is associated with less optimal neurological condition in 4-year-old singletons, in vitro fertilizationitself is notP. Schendelaar, E.R. Van den Heuvel, M.J. Heineman, S. La Bastide-Van Gemert, K.J. Middelburg, J. Seggers, and M. Hadders-AlgraHum Reprod. 2014 Dec;29(12): 2773-2786

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ARTと1歳の時点における出生児の神経系機能の異常とは相関しないと報告されている。しかし、長期的にみた場合の神経系に及ぼす影響については必ずしも一致した見解は得られていない。妊孕性の指標となる妊娠成立までの期間の延長が2歳児における神経機能の低下と相関すると報告されている。

今回、ARTで出産した4歳児における神経発達について調査した。調節卵巣刺激、IVFや ICSIに必要なin vitroの操作、また、これらのいずれもがARTで出産した4歳児の神経機能にどのような影響を及ぼすか検討した。不妊治療によって出産した4歳の単胎児195名を対象に調査した。その内訳は調節卵巣刺激/IVF群63名、modified natural cycle/IVF群53名、不妊患者の中の自然妊娠群79名であった。背景となる不妊原因と妊娠成立までの期間に関するデータを収集した。また、自然妊娠で出産した4歳の単胎児98名をコントロール群とした。

神経学的検査を行いneurological optimality score（NOS）を算出した。また、微小な神経学的な機能障害に関する調査も行った。第1評価項目は fluency scoreとした。fluency scoreは微小な脳の障害においても低下することが知られている。

調節卵巣刺激/IVF群、modified natural cycle/IVF群および不妊/自然妊娠群の間で fluency score、NOSおよびcomplex MNDの発現頻度に差異は認められなかった。不妊患者から誕生した児の神経発達は正常妊孕性のある親から出産した児と同様であった。また、背景となる不妊原因との相関も認められなかった。妊娠成立までの期間と fluency scoreおよびNOSとの間には統計的に有意な相関は認められなかった。

しかし、妊娠成立までの期間とcomplex MNDの間には正の相関が認められ補正オッズ比は1.207、女児においてはその相関のレベルは高く補正オッズ比は 1.542 という結果であったが、男児に限った場合は同様な相関は認められなかった。

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