INSULINA GLUCAGÓN SOMATOSTATINA Islotes del Pancreas Endocrino Realizado por Dr. A. Martínez-Conde...

INSULINA

GLUCAGÓN

SOMATOSTATINA

Islotes del Pancreas Endocrino

Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón

ADIPOCITOS

MUSCULO

G

Insulina

INTESTINO

ALIMENTOS RICOS EN CARBOHIDRATOS

GLP1

G

G

InsulinaInsulina

GG


Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón

HÍGADO

G

Glucagón

Glucagón

GGG


GLUT Células, Tejido, Órgano donde se expresa Otras características

GLUT1 Eritrocitos y células endoteliales de cerebro

GLUT2 Islotes-pancreáticos, hígado

membrana basolateral del enterocito

GLUT3 Cerebro, nervio

GLUT4 Tejido adiposo, músculo, corazón regulable

GLUT5 Membrana luminal del enterocito, riñón Transporta fructosa

GLUT8 testículos

GLUT9 Riñón, hígado

GLUT10 Hígado y pancreas

Expresión de GLUT en el organismo


Glucemia : Concentración de glucosa en sangre

Normoglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra entre 80 mg / 100 ml y 110 mg / 100 ml ( 4.5 mM y 6.1 mM )

Hipoglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra por debajo de 70 mg / 100 ml ( 3.8 mM )

Hiperglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra por encima de 126 mg / 100 ml ( 7 mM )

Durante las primeras 10 horas de ayuno la concentración de Glucosa en sangre permanece bastante estable.

Aumenta en Diabetes, Hipertiroidismo, Acromegalia, Tumores suprarenales ….


Dr. Alfonso Martínez-Conde : Fotografía obtenida por Microscopía Confocal de Células beta-pancreaticas conteniendo vesículas cargadas de Insulina ( rojo ). Los núcleos en azul. Prohibida la reproducción sin permiso expreso del autor


ATP

Glucose

Glucose

PiruvateATP

ATP

K+

K+

K+K+

Ca++

Ca++

Ca++ Ca

++

Vesículasde

INSULINA

V

secreción

GLUT2

Control de secreción de Insulina en islotes por Glucosa

Un incremento en la concentración de Glucosa en sangre se refleja en el citosol de las células beta gracias al transportador GLUT2

La Glucosa es convertida en Piruvato ( glucolisis ) y oxidada en las mitocondrias para producir ATP, que sale al citosol

Un incremento en la concentración intracelular de ATP hace que se una al Canal de K+ regulado por ATP, que pasa de la conformación Abierta a Cerrada.El Cierre del Canal de K+ causa un cambio en el potencial de membrana,

desde -70 mV hasta -50 mV

La apertura del Canal de Ca++ voltaje-dependiente hace que se produzca una entrada masiva de Ca++ en el citosol. El Ca++ induce la secreción de Insulina.


http://www.diabetesincontrol.com/modules.php?name=News&file=article&sid=3359

Piruvate

ATP

VcAMP

EGF

SRC

EGFR

EPAC2 Glucose

Glucose

ATP

ATP

K+

K+

K+

K+

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

EPAC1PKA

Ca++

CM

SOSRAS

ACG

G

PLC

DAG

PKC

IP3

RETICULO ENDOPLASMICO

IP3

Ca++

Estímulo de la secreción de Insulina por G y GLP1.


Regulación del Metabolismo de Glúcidos en Hígado

G

Fr 6 P

G 6 P

G

Fr 1,6 BP

G 1 P ( G )n

GA 3 P

DHA P 1,3 BPG

3 PG

2 PG

PEP

PyrLAC Pyr

MalatoPEP

OAA

Malato

OAA

UDPG

( G )n+1

Hígado

El Glucagón causa el restablecimiento de los niveles de G en sangre.


El Glucagón en hígado. Regulación del enzima bifuncional

Fr 2,6 BPasaFosfofructokinasa

+ -

PKA


+-

Fr 2,6 BP

Fr 6 P

Fr 1,6 BP

Fr 6 PP

+

-+ -


Glucolisis

Gluconeogenesis

La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el mismo gen que la R : PYRUVATE KINASE, LIVER AND RED BLOOD CELL; PKLR . En músculo existen dos isoformas denominadas M1 y M2 codificadas por el mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2; PKM2

Es activada por Fr 1,6 BP

Es inhibida por ATP

Es inhibida por fosforilación por PKA

PEP Piruvato

homotetrámeroPKA

Homotetrámero forma inactiva


Existen 4 isoformas de la PK : L, R, M1, M2, codificadas por 2 genes diferentes

La isoforma L :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=609712



Algunos de los efectos biológicos del Sistema de la Adenilato Ciclasa son promovidos mediante la regulación génica de una serie de genes que responden al cAMP.

HORMONA

RECEPTORGPCR

ADENILATO CICLASA

Gs- GTP

PKA+

núcleo

DNACRE gen

PKA

CREB

dimerización

fosforilación


Aunque se desconocen los mecanismos con precisión, se sabe que con bajos niveles de glucosa el glucagón y los glucocorticoides sinergísticamente causan un incremento en los niveles transcripcionales de los enzimas de la gluconeogénesis.

El factor de transcripción CREB es fosforilado por PKA y participa en el proceso de regulación transcripcional.

Tomado de http://www.fred.psu.edu/ds/retrieve/fred/investigator/pgq1


G

Fr 6 P

G 6 P

G

Fr 1,6 BP

G 1 P ( G )n

GA 3 P

DHA P 1,3 BPG

3 PG

2 PG

PEP

PyrLAC

PyrMalatoPEP

OAA

Malato

OAA

UDPG

( G )n+1

Hígado

El Glucagón causa el restablecimiento de los niveles de G en sangre.


La Insulina en hígado

La Insulina actúa sobre su receptor RTK causando diferentes respuestas. Algunas de ellas afectan a la síntesis de proteínas totales mediante la regulación de la traducción a través de mTOR. Allí el efecto del glucagón es contrario también al de la insulina.

IR INSULINA

PP PP

IRS1

PP PP

IR


IRS1 es fosforilada por el Receptor de Insulina

IRS1 activo servirá como muelle de anclaje de otras proteinas Tyr-Kinasas

IRS1

PI3K

mTORmTOR

TraducciónTraducción

4EBP14EBP1S6K1S6K1

eIF4EeIF4E

Via PI3K/PKB/Akt

Fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK)

Glucosa-6 Fosfatasa ( G6Pasa)

Regulación génica por una combinación de dieta rica en carbohidrátos + insulina

Incremento de los niveles transcripcionales de :

Glucokinasa (GK)

Fosfofructokinasa

L-piruvato kinasa (L-PK)

Acetil-coA carboxilasa (ACC)

Acido Graso Sintasa ( FAS).

Descenso de los niveles transcripcionales de :

Regulación del Metabolismo de Glúcidos en Músculo y Tejido

Adiposo

Vesícula de adipocito

cargada de GLUT4

Fusión de las vesículas

Receptor de Insulina

GLUT4


La Insulina promueve la translocación de transportadores de glucosa GLUT4 desde las vesículas citoplasmáticas hasta la membrana plasmática facilitando la entrada masiva de glucosa cuando hay hiperglucemia.


+-

PKA

Fr 2,6 BP

Fr 6 P

Fr 1,6 BP

Fr 6 PFr 2,6 BPasaFosfofructokinasa

+ -

P

+

+


Glucolisis

Consideremos el caso del músculo : Su función NO es regular los niveles de glucosa en sangre. Cuando es estimulado por una hormona como la adrenalina, la respuesta que se produce mediante los receptores beta-adrenérgicos.

La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el mismo gen que la R : PYRUVATE KINASE, LIVER AND RED BLOOD CELL; PKLR . En músculo existen dos isoformas denominadas M1 y M2 codificadas por el mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2; PKM2

M2 Es activada por Fr 1,6 BP

NO Es inhibida por fosforilación por PKA

PEP Piruvato


Existen 4 isoformas de la PK : L, R, M1, M2, codificadas por 2 genes diferentes

Las isoformas M :

M1 es un enzima constitutivamente activo, no sujeto a control alostérico

Homotetrámeroforma activa

Monómero inactivo

NO Es inhibida por fosforilación por PKA




G

Fr 6 P

G 6 P

G

Fr 1,6 BP

G 1 P ( G )n

GA 3 P

DHA P 1,3 BPG

3 PG

2 PG

PEP

PyrLAC

Pyr

UDPG

( G )n+1

Músculo


La adrenalina en Músculo regula la glicolosis activándola

Regulación del Metabolismo de Lípidos

G

Fr 6 P

G 6 P

G

Fr 1,6 BP

G 1 P ( G )n

PEP

PyrLAC

Pyr

UDPG

( G )n+1

Hígado


2C + ATP

2C + ATP

Malonil-CoA

Palmitato

ACC

FAS

2C + ATP

Malonil-CoA

Palmitato

ACC

FAS

Pyr 2C + ATP

INSULINA A NIVEL GÉNICO

INSULINA A NIVEL GÉNICO

+

+

PKA


P PP

En hígado el glucagón, y en tejido adiposo la adrenalina, van a inhibir la síntesis de ácidos grasos mediante la regulación de la ACC por fosforilación.

ACC totalmente activa

ACC inactiva

ACC parcialmente activa

Palmitoil-CoA

Citrato

P P P P

En tejido adiposo la HSL ( homone sensitive lipase ) es regulada por fosforilación. La adrenalina mediante los receptores beta adrenérgicos promueve su activación. Ello permite la liberación de FFA a la sangre.

TAG DAG MAG Glicerol

HSL

HSL

PKA

HSLP

inactiva activa

FFA FFA FFA

genes de la subunidad alfa

GEN GNAS1Gen de la subunidad a estimuladora ( Gas). Asociado a AC.Este gen se expresa monoalelicamente En varios tejidos ( hipófisis, tiroides y Ovario ). El alelo expresado es normalmente el de origen materno.Se conocen cuatro isoformascausadas por splicing alternativo: Isoformas a, b, c y d

GEN GNAISe conocen tres genes con los nombres de :Gi1, Gi2 y Gi3 alfa respectivamente. Gen de la subunidad a inhibidora ( Gai). Asociado a AC.También las subunidades bg con el canal de K+ ( receptor muscarínico). .

GEN GNAOGo está asociada a la PLC beta

GEN GNAQGqa está asociada a la PLC beta

GEN GNGT1Transducina de bastones retinianos

GEN GNGT2Transducina de conos retinianos

GEN GNALG(olf), de receprores de tipo olfatorio

Genes de la subunidad beta

GEN GNB1GEN GNB2GEN GNB3GEN GNB4GEN GNB5

Genes de la subunidad gamma

GEN GNG1/T1GEN GNG2GEN GNG3GEN GNG4GEN GNG5GEN GNG7GEN GNG8/9/T2/T8GEN GNG10GEN GNG11GEN GNG12GEN GNG13

Superfamilia de proteínas G triméricas,genes y subunidades proteicas


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