Ami az egyiknek méreg, az a másiknak gyógyszer (a ...r
Transcript of Ami az egyiknek méreg, az a másiknak gyógyszer (a ...r
. W f / ' i í V H ^ . \J r''.',:.;
Ami az egyiknek méreg, az a másiknak gyógyszer (a nyílméregtől az izomrelaxációig)
Az indián nyílméreg kuráre útja az Amazon-medence trópusi esőerdőiből a modern európai műtőkbe az orvostörténelem legkalandosabb sikertörténetei közé tartozik (4). Maga az elnevezés az indián „woorari" (méreg) szó eltorzításából származik. A kuráre első írásos nyoma az olasz szerzetes, Pietro Martire D'Ang-hiera, Rebus Oceanis et Novo Őrbe című, 1516-ban megjelent könyvében található (1), ami az Újvilágból hazatérő spanyol „conquistadores" által elmesélt, lebilincselő történeteket rögzíti. Hogy magát a nyílmérget ki hozta el elsőként Európába, az hevesen vitatott. Az angolszász irodalom Erzsébet királynő kalandor-felfedezőjének, Sir Walter Ralegh-nek tulajdonítja az elsőséget, aki 1596-ban járta be a mai Brit Guyanát, a legendás kincses várost, Eldoradót keresve. Ott Ralegh valóban megismerkedhetett a kuráre használatával, de annak nincs semmi írásos nyoma a még abban az évben megjelent úti beszámolójában (The discovery of the large, rich and beautiful Empire of Guyana), hogy azt hazahozta volna Albionba (13).
A dicsőség így minden bizonnyal a nagy német természettudós Alexander von Humboldtot, és a francia sebész és amatőr botanikus Aime Bonplandot illeti, akik 1799-ben érkeztek az Újvilágba, ahol öt évet töltöttek a növényvilág tanulmányozásával. Az 1807-ben Párizsban megjelent francia nyelvű útikönyvükben (Voyage aux regions equinoxiales du noveaux continent fait en 1799-1804) pontos leírását adják annak, hogy az Orinoco folyó indián törzsei hogyan készítik a kuraret (8). Humboldt beszámolt arról is, hogy ártalmatlan szájon át bevéve [zárójelben megjegyezve, a kurárét az indián törzsi gyógyászok hashajtóként, lázcsillapítóként és diure-tikumként használják (9)], de ha vérkeringésbe kerül (nyílméreg), perceken belül megöli a nagy testű emlősállatokat is. Humboldt megpróbálkozott a kuráre hatásmechanizmusának felderítésével is, de abból (mint ma tudjuk) a téves feltevésből indult ki, hogy az idegekre hat, így békakísérletei, melyekben a kurárét az izolált nervus ischiadicusra kente, eredménytelenek maradtak. Humboldt tudóstársa, az angol Sir Benjámin Brodie 1811-ben egy lépessel tovább jutott mikor felismerte, hogy a kuráre letalis hatásának élettani alapja a légzőizmok megbénítása, de ő is úgy vélte, hogy irreverzíbilis idegméreg.
Az aneszteziológia tudományának szerencséjére Humboldt könyve felkeltette a természettudományok iránt érdeklődő - bár egyetemet nem végzett -angol földbirtokos Charles Waterton érdeklődését, aki
1812-ben már kifejezetten azzal a céllal kelt útra Guyanába, hogy a kurárét tanulmányozza. Waterton végezte az első bíztató kísérletes sebészi munkát is a kuráréval: kimutatta, hogy a kuráre hatása átmeneti, és a szamár túléli a kuráréval kiváltott para-lízist, ha tracheostomán keresztül mesterséges lélegeztetésben részesítik (15). A laikus Waterton éles eszét dicséri, hogy ő, és nem a sebészorvos Bonpland vetette fel elsőként annak gondolatát, hogy a kuráre hasznos lehetne a sebészek számára. Mindez írva található izgalmas útikalauzában (Wanderings in South America, the northwest of the United States, and the Antiiles), de orvosi lapban kísérleteiről Waterton sohasem számolt be.
Hogy a nagy francia fiziológus, Claude Bemard olvasta-e Waterton könyvét nem tudjuk, de az bizonyos, hogy mára klasszikussá vált békakísérleteiben Bemard tisztázta elsőként a kuráre hatásmechanizmusát. 1857-ben megjelent, Lecons sur les effets des substances toxiques et medicamenteuses c. könyvében állapítja meg zseniálisan, hogy a kuráre perifériásán, a neuromuscularis végződéseken hat (2).
Bár Bemard kísérleteitől az orvosi műtőig egyenes az út, mégis több mint fél évszázadot kellett várni arra, hogy egy érdeklődő német sebész, ArthurLa-wen elsőként alkalmazza betegen Lipcsében, mint izomrelaxánst (10). Láwen kiváló hasi sebész volt, aki sokat panaszkodott barátjának, a gyógyszertanász Rudolf' Böhmnek, hogy a páciensei műtét alatt megfeszítik a hasizmaikat, ami megnehezíti a műtéti seb összevarrását, és veszélyes narkotikum-túladagoláshoz vezethet. Böhm hívta fel Láwen figyelmet a kuráréra. Az anyag a felkutatás idején heterogén volt, és különböző formáit az indiánok különböző „ edényzetben" tárolták. Tökhéjban (1. ábra) tartották az amorf kurarint, bögrében a proto-kurarint, végül a leggyengébbet, de legjobban tisztítható formát bambuszrúd csövében (2. ábra). Innen a „tubo"-előtag, a „d" jobbra forgatást jelent (jóval későbbi felismerés). Ezt a formát a legkönnyebb vízben jól oldódó kristályos fehér por alakjában, standardizá-lásra alkalmas formában előállítani (12). Láwen először egér- és tengerimalac-kísérletekben reprodukálta Waterton megfigyelését, hogy az izombénító hatása csak időleges, és azt az állatok túlélik, ha mesterséges lélegeztetésben részesítik őket, majd elkezdte a kurárét (2%-os oldat, 0,8 mg dózisban subcutan vagy intravénásán befecskendezve) páciensein alkalmazni (10).
2004 • 145. évfolyam, 40. szám, 2057-2058. ORVOSI HETILAP 2057
r<'
\\t
I U ki
r k-
JLV 1 P ÉP
1. ábra: Az amorf kuráre tárolására szolgáló tökhéj, valamint fúvócsőtartó
2. ábra: A kuráre tárolására szolgáló bambuszrúd
mennyiségű és tisztaságú kuráre állna rendelkezésre. 1938-ban Gill, félig bénán, mankókra támaszkodva ismét nekivágott a dzsungelnek, és egy év múlva 12 kg méreggel tért vissza az Államokba. Elsőként elhozta magával a növényt is (Chondodendron tomen-tosum), amiből az indiánok a kurárét előállítják (5).
Innét már egyenes az út a nyílméregtől az izom-relaxációig. 1939-ben Mclntyre a Nebraskai Egyetem gyógyszertani intézetében egereken standardizálta a kurárét (11), és rá négy évre az amerikai E. R. Squibb & Sons gyógyszergyár kutatói, Winterstein és Dut-cher, kivonták a kuráre hatóanyagát, a (+)-tubokura-rint (16). 1942-ben megjelent a piacon az első sze-miszintetikus (+)-tubokurarin készítmény, az Into-costrin. 1942. január 23-án a szülész Lewis Wright javaslatára Harold Griffith és Enid Johnson, a Montreali Homeopathic kórház aneszteziológus orvosai elsőként alkalmazták a (+)-tubokurarint általános anesztézia alatt műtéti izomlexáció elérésére, új fejezetet nyitva ezzel az aneszteziológia történetében (6, 7). Gill azonban mindebből semmit sem profitált, szegényen és elfeledve halt meg 1948-ban.
1942 óta több mint 50 új izomrelaxáns került bevezetésre (a mérföldkövek: 1949 suxamethonium, 1968 pancuronium bromid, 1994 rocuronium, 2000 rapacuronium) és a tubokurarin ma már csak történeti érdekesség (3, 14). De az élettanász Claude Ber-nard zsenialitása, a laikus természettudós Waterton alapvető megfigyelései, a néhai medikusból vált kalandor Gill heroikus expedíciója, és három orvos, a sebész Láwen, és az aneszteziológus Griffith és Johnson merészsége nélkül ez a fejlődés csak álom maradt volna. Claude Bemard helye biztosított a fiziológia panteonjában. De Waterton, Gill, Láwen, Griffith,és Johnson emlékének életben tartása a mi feladatunk.
Bar Láwen tapasztalatai igen kedvezőek voltak, a kuráre használatának elterjedését egészen a második világháborúig akadályozta, hogy azt csak nehézkesen és drágán lehetett beszerezni a dél-amerikai őserdőkből. Az indiánok féltékenyen óvták a fehér embertől a kuráre készítésének titkát. Waterton könyvéből (15) tudjuk, hogy az indiánok többféle fa lehántolt kérgét kevertek össze kígyóméreggel és szárított óriáshangyákkal. Ezt a kotyvalékot két napig forralták, amíg az sötét, ragacsos és keserű pasztává nem vált. Maga Waterton úgy vélte, hogy a kuráre hatóanyaga egy kígyó mérge (15). A századforduló környékén több expedíció is megpróbálkozott titkának felfedezésével, de az indián vezetők nyilvánvalóan félrevezették őket, mert a hazahozott növényekből izombénító anyagot kivonni nem sikerült (4 ).
A nagy áttörés az amerikai Richárd C. Gillnek köszönhető. A fiatal Gill az orvos apa nyomására ugyan beiratkozott az orvosegyetemre, de azt sohasem fejezte be, hanem a kalandvágy nyomására nekivágott az ecuadori dzsungelnek, ahol éveket töltött az indiánok között, elsajátította nyelvüket, és megismerkedett a kuráre használatával is. 1932-ben Gill megbetegedett sclerosis multiplexben, ami 1934-re csaknem teljesen megbénította. Ekkor említette meg neki egy éles eszű New York-i neurológus, hogy izomgörcsei talán kezelhetőek lennének, ha megfelelő
IRODALOM: 1. D'Anghiera, P. M.: De Rebus Oceanis et Őrbe Novo (az eredeti latinból angolra fordítva), Putnam's Son, New York, 1912. - 2. Bemard, C: Lecons sur les effets des substances toxiques et medicamenteuses. Ballieres et Fils, Paris, 1857, 311-325. old. - 3. Bevan, D. R.: Fifty years of muscle relaxants. Acta Anaesthesiol. Scand. 1995, 106 (SuppL), 2-6. - 4. Bisset, N. G.: War and hunting po-isons of the New World. Part 1. Notes on the early history of cura-re. J. Ethnopharmacol., 1992, 36, 1-26. - 5. Gill, R. C: White water and black magit. Henry Holt & Co, New York, 1940. - 6. Griffith, H. R., Johnson, G. E.: The use of curare in generál anesthesia. Anaest-hesiology, 1942, 3, 418-420. - 7. Griffith, H. R.: Curare as an aid to the anesthetist. Lancet, 1945, 2, 74-75. - 8. Humboldt, A.: Voyage aux regions equinoxiales du noveaux Continent fait en 1800-1804. N. Maze, Paris, 1807, 547-566. old. - 9. Internet, curare-Chondro-dendron tomentosum (httn://www.raintree-health.co.uk) - 10. Láwen, A.: Über die Verbindung der Lokalanesthesie mit der Narkose, über hohe Extraduralanesthesie und epidurale Injektionen anesth-siender Losungen bei tabischen Magenkrise. Bruns. Beitr. Klin. Chir., 1912, 80, 168-180. - 11. Mclntyre, A. R.: Curare. Its history, nature, and clinical use. The University of Chicago Press, Chicago, EL, 1947. - 12. Nemes, Cs.: Die Curare-Story. Illustrierte Geschichte der Anásthesie. 97-103. W. Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1997. -13. Ralegh, Sir W: The discovery of the large, rich and beautiful Empire of Guiana. R. Robinson, London, 1596. - 14. Tuba, Z., Maho, S., Vizi, E. S.: Synthesis and structure-activity relationships of neuro-muscular blocking agents. Curr. Med. Chem. 2002, 16, 1507-1536. - 15. Waterton, C.: Wanderings in South America, the northwest of the United States, and the Antilles in the years 1812, 1816, 1820, and 1824. Mawman, London, 1825. - 16. Winterstein, O., Dutcher, J. D.: Curare alkaloids from Chondrodendron tomentosum. Science, 1943, 97, 467-470,
Szállási Árpád dr.
2058 ORVOSI HETILAP 2004 • 145. évfolyam, 40. szám