羟甲基戊二酸辅酶 A（ HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学

HMG-CoA 亲脂性 CYP450抑制剂存在时浓度增加

辛伐他汀 是 3A4/2D6 是

洛伐他汀 是 3A4 是

普伐他汀 否 无 否

阿伐他汀 是 3A4 是

西立伐他汀 是 3A4/2C8 是

氟伐他汀 是 2C9 是

红霉素 + →洛伐他汀 多器官毒性• 73岁男性使用洛伐他汀 20mg/日 7年被给予 6疗程红霉素（ 2周内 9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）

• 最后 1剂红霉素后 1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐

Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.

红霉素 + →洛伐他汀 多器官毒性（续）

• 最后 1剂红霉素 4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室

• 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为 113mg/dl）

• 他在加强监护病房（ ICU）中度过了 10天，但幸存下来

Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.

食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改

• 临床试验中， 6%使用辛伐他汀 80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？）

• 当戊脉安与辛伐他汀 20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加 10倍（但风险小于1%)

• CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险

食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改

• 避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮， HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（ >1升 /日）

• 避免剂量高于 10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸

• 避免剂量高于 20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）

硫氮酮 +洛伐他汀：数量级的高度可变性

• 在一项 4种方法的随机交叉研究中， 10位健康的受试者使用：– 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用–每种史达丁类药在预先使用硫氮酮 240mg/日

2周后使用• 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（ AUC）增加 257%；对普伐他汀无作用

Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.

硫氮酮 +洛伐他汀：数量级的高度可变性

Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.

洛伐他汀曲线下面积（ AUC）1000

800

600

400

200

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值

药物相互反应错误A+B 开具处方者的知识

计算机监测药剂师的知识

患者风险因素遗传药理学

患者教育监控

无不良药物反应

Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

药物使用

CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异

同功酶 人种差异

CYP2C9在 1-5%的高加索人、 <2%的非裔美国人或韩国人中活性弱

CYP2C19缺乏： ~20%的亚洲人和 2-5%的高加索人

CYP2D6缺乏： ~8%的高加索人、 1-3%的非裔美国人、 ~1%的亚洲人

Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.

人类 CYP450同功酶的基因变异

•在 CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因– CYP1A2 = 7个等位基因– CYP2C = 14个等位基因– CYP2D6 = 70个等位基因– CYP3A4 = 4个等位基因

•大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知

MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887

CYP2D6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响

• CYP2D6途径具有多态性– 无有功能的酶

• 5-10%高加索人• 1-2%非裔美国人

• 抑制剂包括– 奎尼丁– 氟西汀 /帕罗西汀– 乙胺磺呋酮– 苯海拉明– 利托那韦– 特比萘芬

Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51

N = 88100

75

50

25

0 野生型 /

野生型

野生型 /

突变型

突变型 /

突变型

17%

46%

80%

苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢

• 9位快代谢型（ EM）受试者和 6位慢代谢型（ PM）受试者给予万拉法新 18.75mg同时使用或不使用苯海拉明 50mg（每人一日两次、使用 4剂）

• 苯海拉明降低万拉法新在 EM中的口腔清除，但这一效应在 PM中不表现

Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.

万拉法新清除120

100

80

60

40

20

0 EM PM

万拉法新单独 万拉法新 +苯海拉明

药物相互反应错误A+B 开具处方者的知识

计算机监测药剂师的知识

患者风险因素药物使用

患者教育监控

Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

无不良药物反应

影响药物相互作用结果的因素

药物相互作用的临床结果

根据 Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改

病人因素 药物使用遗传

疾病

饮食 /营养

环境

吸烟

饮酒

剂量

持续时间

使用次数

使用频率

用药途径

剂型高度可变性

单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰

• 18位健康受试者给予 40mg西酞普兰单独使用 ,及与单一剂量 200mg酮康唑一同使用

• 西酞普兰药代动力学没有改变• 西酞普兰被几种 CYP450同功酶（ 3A4， 2C19， 2D6）代谢

Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.

华法令（下丙酮香豆素钠） +甲状腺素

•长期使用华法令的 13岁女孩被发现甲状腺功能低下，并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日

• 1月后出现 10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶原凝血时间延长）病史

•发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除•药物的使用顺序是重要的

Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.

碳酸钙抑制甲状腺素的吸收

• 使用甲状腺素 150mcg/日的 49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高

• 病人当时正在使用 Tums（一种钙补充剂）一日三次，并且其中一次 Tums与甲状腺激素一同使用

• 她被指导分别使用这些药剂，并且她的促甲状腺激素恢复正常

Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.

碳酸钙抑制甲状腺素的吸收

• 20位长期使用甲状腺素的甲状腺功能低下患者

• 碳酸钙与甲状腺素同时使给予 3个月

• 血清甲状腺素轻度↓，血清促甲状腺激素轻度↑

• 4位患者产生促甲状腺激素 >正常范围

3

2

1

0

血清促甲状腺激素

甲状腺素单独甲状腺素 +钙

Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.

利托那韦（商品名 Norvir） +阿普唑仑（商品名 Xanax） -时间依赖性相互作用 -

• 8位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑，及与利托那韦（ 48小时内 4剂）一同使用

• 利托那韦↑ 阿普唑仑半衰期、曲线下面积（ AUC）、镇静作用

• 之前对于长期利托那韦的研究发现其↓ 阿普唑仑的药效

Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.

阿普唑仑曲线下面积（ AUC）

600

400

200

0 阿普唑仑单独

阿普唑仑 +利托那韦

早晨饮用葡萄柚汁：↑夜晚洛伐他汀水平小幅

• 16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁 3日后，在下午使用洛伐他汀 40mg

•洛伐他汀曲线下面积（ AUC）增加一倍

•（范围： 1.2-4.3倍）

洛伐他汀曲线下面积（ AUC）

200

150

100

50

0 洛伐他汀洛伐他汀 +葡萄柚汁

Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.

不同的葡萄柚产品含有不等量的 CYP3A4抑制剂

注意：每种类型内的较大可变性，除外热带红宝石（ 5至 9批 /每种类型来源）

50

40

30

20

10

0

（佛罗里达粉红：范围 1.4到45.2）

6’7’-dihydroxybergamotin葡萄柚汁类型 佛罗里达白（热带黄金） 佛罗里达白（手工挤压）

佛罗里达粉红（热带红宝石） 佛罗里达粉红（手工挤压）

德克萨斯星（手工挤压）冰冻再生（ 6种品牌）

Schmiedlin·Ren P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.

药物相互反应错误A+B 开具处方者的知识

计算机监测药剂师的知识

患者风险因素药物使用

患者教育监控

Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

无不良药物反应

抗生素影响口服避孕药的药效吗？

•对于 199篇（ 1966-1999）文献的分析•利福平明显降低口服避孕药的药效•这一结果对于其它抗生素的意义是不明的•一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低

•这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以注意

Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.

药物相互反应错误A+B 开具处方者的知识

计算机监测

药剂师的知识

患者风险因素

药物使用患者教育

监控

Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

无不良药物反应

阴道密康唑（霉可唑 ）提高华法令的药效

•稳定使用华法令的53岁妇女开始使用密康唑（每日200mg阴道片剂）

•第 3日出现瘀斑•激发、去激发、再激发试验阳性

•报告的与苊香豆醇一同使用引起的相似病例

国际标准化比值10

8

6

4

2

0 使用密康唑之前使用密康唑之后

Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.

→密康唑口腔凝胶明显提高华法令药效

• 5例开始使用密康唑 7-15日后国际标准化比值（ INR）明显↑的病例

• 5位病人中的 4位发生出血

• 密康唑可能被吞咽并被吸收

国际标准化比值

INR基线值INR峰值

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.

奈法唑酮（英文商品名 Serzone）+辛伐他汀（英文商品名 Zocor） →肌炎

• 44岁男性使用辛伐他汀 40mg/日开始使用奈法唑酮 200mg/日

• 30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案

• 60日后：严重的肌痛• 避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用 CYP3A4抑制剂

Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.

药物相互反应失误A+B 开具处方者的知识

计算机监测

药剂师的知识

患者风险因素药物使用

患者教育

监控

Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

防御

潜在失败不良药物反应

伊曲康唑（英文商品名 Sporanox） →地高辛毒性

• 使用地高辛的 67岁男性开始使用伊曲康唑 200mg一日两次

• 10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院

• 血清地高辛水平 6.6ng/mL

• 若干已发表的相似病例

Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.

Edna St. Vincent Millay的十四行诗《猎人啊，你在最寻些什么？》

氟康唑（英文商品名 Diflucan）引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性

• 接受氨甲酰氮卓长期治疗的 3岁男孩被给予阿莫西林

• 2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑

• 开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对他的父母没有反应

• 收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高• 仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反应的信息

Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61.

计算机化的药物相互反应扫描系统：问题

• 系统性作用的相互反应过多• 遗漏重要的相互反应• 缺乏关于风险因素的信息• 极少提供可选择的处理手段• 无法说明同一种类的药物中的不同药物的区别

• 新相互反应须经过较长的延迟时间才能被包含在内

• 无法获取非处方药及草药的信息• 简单错误