結核病治療中發生肝炎患者，重新給予標準抗結核處方時，不同加藥流程之成效簡榮彥醫師

2012.03.13

前言 結核病是目前世界上最重要的感染症。 根據世界衛生組織的估計，在 2001 到 2010 年間患有結核菌的人約有三億人 結核菌易產生抗藥性，必須同時合併使用多種抗結核藥物進行治療。 台灣建議的標準抗結核處方為合併使用Rifampicin 、 Isoniazid 、 Pyrazinamide 及 Ethambutol 。

前言 前人的研究顯示Rifampicin 、 Isoniazid 、 Pyrazinamide 皆有肝毒性，合併使用時，發生肝炎的機率更高 ( 約有10~40% 會引發肝炎 )

必須等病人肝炎治癒後，再重新逐步使用上標準抗結核處方，並試圖找出會引起肝炎的藥物 大部份的病人 ( 約 90% 以上 ) 的患者仍然可以順利使用上標準抗結核處方 但如何安全的重新逐步給藥 (rechallenge) ，以儘早使用上標準抗結核處方，目前仍無共識

英國 (BTS)/Taiwan 的建議 方式：由每種藥物之小量劑量逐漸加量和加藥 優缺點 :

1. 耗時2. 病患並無法得到足夠的藥物濃度及種類3. 可能會繼續散佈結核菌。

Rechallenge

Thorax 1998;53;536-548

美國 (ATS) 的建議 方式：直接給予每種藥物之標準劑量 3-7 天後，逐一加藥

優缺點 : 1. 縮短重新給藥時間2. 得到較足夠的藥物濃度及種類3. 儘早停止繼續散佈結核菌。

Rechallenge

AJRCCM 2006: 174; 935–952

Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839

• 175 patients

Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839

• 19 patients (10.9%) had recurrence of hepatitis during follow-up.

• 8, 6, and 5 patients had recurrence of hepatitis in arms I, II, and III, respectively (p=0.69).

目的1. 如何在最短的時間內，安全的重新使用上標準抗結核處方2. 重新上藥時，肝炎的復發率3. 了解各種藥物引發肝炎的機率研究設計隨機分組 Randomized controlOpen-Label

PatientsInclusion criteria ：

於結核病治療過程中，發生肝炎 治療前 GOT/GPT 正常者

治療後，有肝炎症狀且 GOT/GPT 上升超過正常值的三倍 治療後，無肝炎症狀且 GOT/GPT 上升超過正常值的五倍

治療前 GOT/GPT 不正常者， TB 治療後，上升超過 TB 治療前的兩倍 發生肝炎後，需全部停止 Isoniazid ， Rifampicin 及 Pyrazinamide 年紀 >= 18 歲。 HIV (-) 。 T-bilirubin <= 2.5 mg/dL 。 不曾有 Isoniazid 或 Rifampin 或 Pyrazinamide 的過敏反應。

 Exclusion criteria ：

屬於 Child 分類 B 級或 C 級的肝硬化病患。 目前懷孕或授乳。 預期存活不超過一年。

研究流程：1. 停止 Isoniazid ， Rifampicin 及 Pyrazinamide2. 填寫同意書3. 檢查：

a) 各項肝功能指數（ GOT/GPT 、 T/D bilirubin 、 ALP/GGT ， Albumin ， PT/PTT ， AFP(Alpha-fetal protein) ）

b) 病毒性肝炎指標 (Anti-HAV IgM, Anti-HBs, HBsAg, Anti-HBc IgM, HBeAg, Anti-HBe and Anti-HCV)

c) HBV 、 HCV 病毒量檢測 (HCV RNA and HBV DNA)

4. 等待肝炎恢復： GOT/GPT 檢查每週兩次，直至 GOT/GPT 回復至正常值的兩倍以內

5. 開始重新給抗結核病藥物1. 隨機分組：電腦產生亂數進行隨機分組標準加藥組

緩慢加藥組

2. 重新給藥後追蹤 : 每 2 週抽血檢查共 2 次，追蹤 2 個星期

天數 Isoniazid1

Rifampicin2

Pyrazinamide3

*抽血 4

D1-3 full dose     D0D4-6 full dose full dose   D4D7~10

full dose full dose full dose * D7

        D11,D14,D21,D28天數 Isoniazi

d1Rifampicin2

Pyrazinamide3

*抽血 4

D1 100 mg     D0D2 200 mg      D3-5 full dose     D4D6 full dose 150 mg  D7 full dose 300 mg   D7D8-10 full dose full dose  D11 full dose full dose 250 mg * D11D12 full dose full dose 500 mg *  D13~15

full dose full dose full dose * D14

        D18,D21,D28註 *: 若 severe hepatitis (GOT/GPT 上升 >=8倍，不 re-challenge PZA)

6. 再次發生肝炎 (GOT/GPT 再度上升兩倍以上 )1. 全部停止 Isoniazid ， Rifampicin 及

Pyrazinami2. 各項肝功能指數（ GOT/GPT 、 T/D

bilirubin 、 ALP/GGT ）3. 待肝炎恢復後，由主治醫師依專業臨床判斷使用其他藥物繼續治療

Pilot study組別 All 標準加藥組 緩慢加藥組 P value No. 17 9 8   重新給 INH+RMP成功 11 (64.7% ) 6 ( 66.7 % ) 5 ( 62.5% ) -

重新給 INH+RMP失敗 6 ( 35.3 % ) 3 ( 33.3 % ) 3 ( 37.5% ) -

肝炎復發導致失敗 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1.000INH 引起肝炎復發 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) -RMP 引起肝炎復發 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) -

黃疸導致失敗 3 (17.6%) 0 (0%) 3 (37.5%) 0.082INH 引起黃疸 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) -RMP 引起黃疸 3(17.6%) 0 (0%) 3 (37.5%) -

Skin rash 導致失敗 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1.000INH 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) -RMP 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) -

Other        Arrhythmia, unknown cause 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1.000

Pilot study　組別 All 標準加藥組 緩慢加藥組 p-

value接受 INH re-challenge        No. at risk 17 9 8  INH 導致上藥失敗 1(5.8%) 1 ( 11.1% ) 0(0%) 1.000

肝炎 1(5.8%) 1 (11.1%) 0(0%) -黃疸 0(0%) 0(0%) 0(0%) -

         接受 RMP re-challenge        No. at risk 17 9 8  RMP 導致上藥失敗 4(23.5%) 1 ( 11.1% ) 3 (37.5 % ) 0.576

肝炎 0 0(0%) 0(0%) -黃疸 3(17.6%) 0 (0%) 3 ( 37.5 % ) -皮疹 1(5.8%) 1 ( 11.1 % ) 0 (0%) -

         接受 PZA re-challenge        No. at risk 6 3 3  PZA 導致上藥失敗 4(66.7%) 2(66.7%) 2(66.7%) 1.000

PZA 引起肝炎 3(50%) 2(66.7%) 1(33.3%) -PZA 引起黃疸 1(16.7%) 0(0%) 1(33.3%) -

樣本數估計 :先前生策會的 Pilot study 顯示，成功重新使用上第一線抗結核藥物的機率依不同方法約為 60%以 =0.05 及 power=0.8 來估計，需要的

sampling size ，約為各組 24 人