αβ受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景

上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科上海市高血压研究所

郭冀珍

高血压治疗中的两个值得研高血压治疗中的两个值得研究的亮点究的亮点

亮点亮点 1:1:与降压治疗有关的新发与降压治疗有关的新发DMDM

遏止逐年上升新发糖尿病的患病率遏止逐年上升新发糖尿病的患病率 1. 1. 高血压非糖尿病人群约高血压非糖尿病人群约 50%50%有胰岛素抵抗，有胰岛素抵抗， BMI≥30BMI≥30

ATPIIIATPIII：： (1)(1)腹型肥胖（男性腹围腹型肥胖（男性腹围 >102cm >102cm ；女性腹；女性腹 围围 >89cm>89cm）） (2)IGT(2)IGT ≥（空腹血糖≥（空腹血糖 6.1mmol/l6.1mmol/l）） (3)BP ≥130/85mmHg(3)BP ≥130/85mmHg (4)TG ≥1.70mmol/l(4)TG ≥1.70mmol/l （或男性 （或男性 HDLC<1.04mmol/lHDLC<1.04mmol/l；女性；女性 <1.30mmol/l<1.30mmol/l）） 其中其中 33 “条符合为“条符合为 X”X”代谢综合征代谢综合征 糖尿病的后备军：糖尿病的后备军： 10-20%→10-20%→糖尿病（糖尿病（ JNC 2003ⅫJNC 2003Ⅻ ） ）

JNCⅦ2003

与降压治疗有关的新发糖尿病： (1)LIFE研究 :LOSARTAN INTERVENTION FOR ENDPOINT REDUCTION IN HYPERTENSION STUDY (n=7466)

Losartan组比 Atenolol组新发糖尿病危 险性下降 38%(P=0.04)

（（ 22）轻中度高血压非）轻中度高血压非 DMDM伴脑梗塞病伴脑梗塞病人人

药物药物 例数例数（（ nn））

服药时间服药时间（月）（月）

发病例数发病例数 新发新发 DMDM比率比率

西拉普利西拉普利 3636 1616月月 3/363/36 8.3%8.3%

美托洛尔美托洛尔 1717 1616月月 5/175/17 29.4%29.4%

总病例（ n＝ 53）

郭冀珍等：中国临床药理杂志 2002.18(2):94-97

(3) 氨氯地平组和赖诺普利组的新发糖尿病率比氯噻嗪组更低（ ALLHAT）

病人病人数数%%

氯噻酮氯噻酮 氨氯地平氨氯地平 赖诺普利赖诺普利 PP值值

基数基数 67666766

(100%)(100%)39543954

(100%)(100%)40964096

(100%)(100%)氨氯地平氨氯地平vsvs氯噻酮氯噻酮

赖诺普利赖诺普利vsvs氯噻氯噻酮酮

22年后年后 30743074

(45.4%)(45.4%)17871787

(45.2%)(45.2%)17371737

(42.4%)(42.4%)

44年后年后 26662666

(40.3%)(40.3%)15671567

(39.6%)(39.6%)14641464

(35.7%)(35.7%)

≥≥126mg/dl126mg/dl数数 (%)(%)

22年后年后 295(9.6%295(9.6%))

132(7.4%132(7.4%))

101(5.8%101(5.8%))

0.0060.006 <0.01<0.01

44年后年后 302302

(11.6%)(11.6%)164(9.8%164(9.8%

))119(8.1%119(8.1%

))0.040.04 <0.001<0.001

(4)ALPINE (Antihypertensive treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy evaluation )北瑞典降压药对血脂作用评价试验

对象： n=392，平均年龄 55岁，新诊断高血压病人，治疗 12个月

药物药物 降压幅度（降压幅度（ SBP/SBP/DBP)DBP)

mmHgmmHg

新发新发 DMDM％％ ““X”X”征例数征例数（（ nn））

①①HCT(βHCT(β阻滞剂阻滞剂 )) 23/1323/13 4.1%4.1% 1818

②②ARB(CCB)ARB(CCB) 21/1321/13 0.5%0.5% 55

① ②比 TG↑, HDLC↓

J Hypertension. 2003, 2 (8:563-74)

亮点（ 2）高血压病患者交感激活状态如何选择用药，抑制交感的同时减少对糖脂代谢的不良影响，避免药物引起新发糖尿病

αβαβ —受体阻滞剂 一种既能抑制交感—受体阻滞剂 一种既能抑制交感有无代谢不良反应的新型降压药有无代谢不良反应的新型降压药

一、交感激活的临床表现一、交感激活的临床表现 ::

壮年的心动过速、应激状态工作时高血壮年的心动过速、应激状态工作时高血压；老年人心肌顺应性差、舒张功能减压；老年人心肌顺应性差、舒张功能减退，当外界环境改变，如情绪激动时，甚退，当外界环境改变，如情绪激动时，甚至心衰、肾衰促使交感激活心率加快，应至心衰、肾衰促使交感激活心率加快，应当选择减慢心率降低心肌耗氧量的药物。当选择减慢心率降低心肌耗氧量的药物。

心衰的病理生理改变：交感神经及 RAS↑→RH↑，室性心律不齐（室速），减慢心率，治疗心律紊乱必须抑制交感，挽救生命。

HR↑,LVH→ →心肌缺血 MI 舒张功能↓ 收缩功能↓

心 衰

二、二、交感激活的交感激活的病理生理改变：病理生理改变： 1.1.心心

2.2.肾肾肾交感神经

肾血管 αα22 AR 肾小管上皮 αα11 AR肾小球旁器细胞 ββ AR

入球小动脉出球小动脉肾血管收缩

肾血流量

CFR

肾素分泌

RAAS

Na+-K+-ATP酶活性

小管水钠重吸收

近端小管 Na+-K+交换

ββ阻滞剂

ββ//αα阻滞剂

高血压

3.3.对代谢的病理生理改变对代谢的病理生理改变 交感激活是高血压的始动因素交感激活是高血压的始动因素→ ↑ 血儿茶酚胺→ ↑ 血儿茶酚胺

↑肝糖原分解↑肝糖原分解

胰岛胰岛 ββ ↓ ↑细胞分泌胰岛素 血糖↓ ↑细胞分泌胰岛素 血糖

↓骨骼肌周围组织对葡萄糖利用↓骨骼肌周围组织对葡萄糖利用 及及受体在组织中的分布：受体在组织中的分布： 11受体：受体：血管血管、、肾肾（小管上皮）（小管上皮） 受体受体 22受体：受体：肾肾血管、血管、肝胰肝胰、、血管血管 11受体：受体：心心、、脂肪脂肪 受体受体 22受体：受体：肝肝、、骨骼肌骨骼肌、支气管、、支气管、心心、、肾肾（球旁细（球旁细胞）胞）

交感激活交感激活

22

受体受体11

受体受体11

受体受体

靶器官损伤及代谢紊乱靶器官损伤及代谢紊乱

美多心安美多心安比索洛尔比索洛尔

卡维地洛卡维地洛： ： 1,21,2=1=1 ：： 88

三、高血压患者交感激活状态选择用药三、高血压患者交感激活状态选择用药

心得安心得安 氨酰心安氨酰心安 11 ： ： =1=1 ：： 88

拉贝洛尔拉贝洛尔 11 ： ： 1,21,2=1=1 ：：

3(v),1:7(p)3(v),1:7(p)贝凡洛尔贝凡洛尔 11 ： ： 1=11=1 ：： 1414

（一）概述

•第一代第一代受体阻滞剂：非选择性受体阻滞剂：非选择性 1 1 2 2，，如心得安（普奈洛尔）如心得安（普奈洛尔）

•第二代第二代受体阻滞剂：选择性受体阻滞剂：选择性 11，如美托，如美托洛尔、比索洛尔洛尔、比索洛尔

•第三代第三代 受体阻滞剂： 受体阻滞剂： + + 受体阻滞剂，受体阻滞剂，如拉贝洛尔、卡维地洛、阿尔马尔、贝凡如拉贝洛尔、卡维地洛、阿尔马尔、贝凡洛尔洛尔

11、心衰的治疗、心衰的治疗

药名药名 降低心衰死亡率降低心衰死亡率

ACEIACEI 20%20%

ββ受体阻滞剂（美多心安）受体阻滞剂（美多心安） 34%34%

αβαβ受体阻滞剂（卡维地洛）受体阻滞剂（卡维地洛） 65%65%

单纯的 β阻滞剂

肾内血管收缩

肾血流量和

肾小球滤过率下

降

全肾血管阻抗增加

22、对合并肾功能不全的原发性高血压疗效、对合并肾功能不全的原发性高血压疗效

αβ阻滞剂

扩张肾血管

肾血流量增加

肌酐上升缓慢

从肝脏排泄

透析患者无蓄积

高血压合并

肾功不全病理生理

肾血流量下降

肾小球滤过量减少

肾血管阻力增加

抗肾上腺素能治疗对高血压肾脏的作用抗肾上腺素能治疗对高血压肾脏的作用肾交感神经

肾血管 αα22 AR 肾小管上皮 αα11 AR肾小球旁器细胞 ββ AR

入球小动脉出球小动脉肾血管收缩

肾血流量

CFR

肾素分泌

RAAS

Na+-K+-ATP酶活性

小管水钠重吸收

近端小管 Na+-K+交换

ββ阻滞剂

ββ//αα阻滞剂

高血压

33、对代谢的作用、对代谢的作用• 第一、第二代第一、第二代 ββ受体阻滞剂受体阻滞剂缺点缺点 代谢的不良反应：代谢的不良反应： 影响胰岛素分泌、糖原分解、血糖升高等；并引影响胰岛素分泌、糖原分解、血糖升高等；并引起甘油三脂升高，起甘油三脂升高， HDLCHDLC下降等脂质代谢紊乱。下降等脂质代谢紊乱。（（ αα受体阻滞剂能激活脂蛋白酶活性，对消受体阻滞剂能激活脂蛋白酶活性，对消 ββ受受体阻滞剂阻断脂蛋白酶活性的不良作用）体阻滞剂阻断脂蛋白酶活性的不良作用）

• 肝胰肝胰 αα11受体激动可引起血糖升高，骨骼肌受体激动可引起血糖升高，骨骼肌 ββ22↑受体 引起周围组织对葡萄糖利用降低，导致血↑受体 引起周围组织对葡萄糖利用降低，导致血

糖升高糖升高• 因此， 因此， αα及及 ββ受体同时阻滞互相抵消不良反受体同时阻滞互相抵消不良反应，对代谢呈中性作用应，对代谢呈中性作用

(二 )常用的各种 αβ受体阻滞剂介绍柳胺苄心定柳胺苄心定 卡维地洛卡维地洛 贝凡洛尔贝凡洛尔 阿尔马尔阿尔马尔

机理机理 αα11：： ββ1 21 2＝＝

11：： 3(i.v)3(i.v)

αα11：： ββ1 2 1 2 ＝＝

11：： 7 (p.o)7 (p.o)

αα11：： ββ1 2 1 2 ＝＝ 11：：88

αα11：： ββ1 1 ＝＝ 11：：1414

αα11：： ββ1 2 1 2 ＝＝ 11：：88

作用起效时作用起效时间间

5-10min (i.v)5-10min (i.v)

0.5-2h (p.o)0.5-2h (p.o)1-2h1-2h 2h2h 0.5-2h0.5-2h

维持时间维持时间 3-6h (i.v)3-6h (i.v)

8-12h (p.o)8-12h (p.o)12-24h12-24h 12-24h12-24h 12-24h12-24h

溶解性溶解性 脂溶性脂溶性 脂溶性脂溶性 水溶性水溶性 水溶、脂溶各半水溶、脂溶各半

适应症及注适应症及注意点意点

降压，围手术期降压，围手术期急症，老年人、急症，老年人、妊高（心衰可妊高（心衰可用）用）

降压、心衰降压、心衰 降压、抗心律失常降压、抗心律失常（孕妇、哺乳期不（孕妇、哺乳期不用）用）

降压、抗心绞痛、降压、抗心绞痛、抗心律失常、呼吸抗心律失常、呼吸睡眠暂停、抗震颤睡眠暂停、抗震颤（孕妇慎用）（孕妇慎用）

常用剂量常用剂量 2020－－ 80mg iv 80mg iv

2mg/min iv 2mg/min iv 维维持持

25-50mg qd 25-50mg qd p.op.o

10-20mg bid 10-20mg bid p.op.o

50-100mg50-100mg

qd-bid p.oqd-bid p.o5-10mg5-10mg

qd-bid p.oqd-bid p.o

血压（血压（ SBP/SBP/DBPDBP））服药前服药前（（mmHgmmHg））

血压（血压（ SBP/SBP/DBPDBP））44周（周（mmHgmmHg））

心率（次心率（次 //分）分）服药前服药前

心率（次心率（次 //分）分）44周周

美托洛尔美托洛尔100-100-150mg/d150mg/d

(n=58)(n=58)

152±15/101±6152±15/101±6 145±17/93±11145±17/93±11 76±1276±12 66±966±9

拉贝洛尔拉贝洛尔50mgbid50mgbid

(n=100)(n=100)

161±15/102±1161±15/102±1 143±15/90±8143±15/90±8 80±880±8 73±773±7

卡维地洛卡维地洛20mgbid20mgbid

(n=100)(n=100)

157±14/101±5157±14/101±5 141±4/87.8±7141±4/87.8±7 78±778±7 72±972±9

阿尔马尔阿尔马尔5mgbid(n=5mgbid(n=35)35)

151±13/100±6151±13/100±6 139±8/71±7139±8/71±7 83±1183±11 71±771±7

贝凡洛尔贝凡洛尔100-100-200mg/d200mg/d

(n=62)(n=62)

150±14/101±5150±14/101±5 139±13/93±11139±13/93±11 77±777±7 69±869±8

各种 αβ受体阻滞剂的降压疗效

郑平渝等，中国新药杂志 2000年第 9卷第 8期， 556－ 58郭冀珍等，中国新药杂志 2000年第 19卷第 8期， 181－ 184李一石等，中国循环杂志 2003年第 18卷第 2期， 123－ 125

阿尔马尔降舒张压效果较好，减慢心率作用接近与 β阻滞剂美托洛尔

阿尔马尔 24小时 ABPM曲线阿尔马尔 24小时 ABPM曲线

•

明显降低工作时高血压

•

平稳降低二十四小时舒张压

(三 )高血压病人 α及 /或 β阻滞剂对糖脂代谢作用比较1.心选性 β阻滞剂是否比非选择性对代谢影响小？

一项随机双盲定义研究（ n＝ 42，原发性高血压病人）方法：正糖高胰岛素钳夹及 IVGFT，测定胰岛素介导的 GS生成（M），胰岛素敏感指数（M/I）

剂量剂量 MM M/IM/I HbA1cHbA1c

β2β2激动剂激动剂（（ dilevaloldilevalol

））

400mg/400mg/dayday

↑↑19%19%** ↑↑10%10% →→

ββ阻滞剂阻滞剂(metopronal(metopronal

ol)ol)

200nmg/200nmg/dayday

↓↓10%10% ↓↓22%22%** ↑↑5.4%5.4%**

*与服药前比 p＜ 0.05

结论：阻断 β2受体可能对糖脂代谢有不利作用， β1阻滞剂可能优于 β1,2阻滞剂

Metabolism 1994, 43 (4): 455-61

2、 α+β阻滞剂能对抗 β阻滞剂引起的高血压 DM病人血糖受损？

时间时间月月

nn BPBP

mmHgmmHgHbA1c(HbA1c(

%)%)

Mean Mean SESE

时间时间月月

nn BPBP

mmHgmmHgHbA1c(HbA1c(

%)%)

Mean Mean SESE

“服“服 p”p”后后

00 1515 208/208/

1051058.18.1 0.30.3

8811 1313 198/198/

92928.38.3 0.380.38

PrazosinPrazosin 33 1515 // 7.57.5 0.30.311

44 1515 192/192/

90907.77.7 0.270.27

AtenoloAtenololl

33 1010 // 9.3*9.3* 0.50.566

44 1111 187/187/

84849.7*9.7* 0.600.60

PrazosinPrazosin+ +

AtenoloAtenololl

33 1414 // 8.38.3 0.30.322

44 1414 179/179/

78788.68.6 0.580.58

测定 1 测定 2

结论： α＋ β阻滞剂可能对消 β阻滞剂代谢的不良反应Horm Metab Res Suppl. 1990: 22-42-6

αβ阻断剂与 β阻滞剂对糖脂代谢作用比较研究一项

比较 Carvedilol与Metoprolol

方法：正糖高胰岛素钳夹法（ soglycemic hyperinslinemic glucos clamp）

对象： n＝ 72，原发性高血压，服药 12周

胰岛素敏感性胰岛素敏感性 HDL-CHDL-C TGTG

MetoprolMetoprololol

↓↓((约约 1414％％ )) ↓↓ ↑↑

CarvediloCarvediloll

↑↑ →→ →→

结论：长期服 αβ阻断剂通过 α阻断对 GS代谢有益作用，提示周围血流在调节 GS摄取有重要作用，对代谢综合症高血压的病人尤其适用。

J Hypertens. 1996, 14(11): 1382

2525 卡维地洛 卡维地洛 美多心安美多心安

GIRGIR MCR ISI MCR ISI

Relative change (%)Relative change (%)

GIR =GIR = 葡萄糖利用率葡萄糖利用率 ; MCR = ; MCR = 代谢清楚率代谢清楚率 ;;ISI =ISI = 胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数

** ** **

2020

1515

1010

55

00

-5-5

-10-10

-15-15

-20-20

-25-25

**pp<0.05 vs baseline<0.05 vs baseline

Jacob (1996)Jacob (1996)

非糖尿病高血压患者胰岛素敏感性的改变非糖尿病高血压患者胰岛素敏感性的改变 卡维地洛卡维地洛 vs vs 美多心安美多心安

高血压糖尿病病人血糖和糖化血红蛋白高血压糖尿病病人血糖和糖化血红蛋白 : : 氨酰心安 氨酰心安 vs vs 卡维地洛卡维地洛

-0.4-0.4

-0.3-0.3

-0.2-0.2

-0.1-0.1

00

0.10.1

0.20.2

0.30.3

0.40.4 CarvedilolCarvedilol(n=23)(n=23)

AtenololAtenolol(n=22)(n=22)

Patients treated for 24 weeksPatients treated for 24 weeks**pp=0.01 vs BL; =0.01 vs BL; ††pp<0.005 vs BL;<0.005 vs BL;‡‡pp<0.001 vs BL; <0.001 vs BL; §§pp<0.001 carvedilol vs atenolol<0.001 carvedilol vs atenolol

0.5

0.3

0.1

0.25

**

††

‡‡

‡‡

Glucose levelGlucose level§§ Haemoglobin AHaemoglobin A1c1c§§

(% concentration)(% concentration)(mmol/l)(mmol/l)

Giugliano (1997)Giugliano (1997)

介绍 αβ阻断剂阿尔马尔（ arotinolol）对高血压合并 DM降压及糖脂代谢影响的一项研究旭川医科大学对象： n＝ 48， BP≥160/95mmHg，血糖控制较好，无肝肾功能低下及对 β阻滞剂禁忌病例。剂量： 10mg bid-15mg bid，治疗 12月

BPBP变化变化 (mmHg)(mmHg) 心率变化心率变化（次（次 //分）分）

糖脂代谢糖脂代谢影响影响

有效率有效率（％）（％）

单一用药组单一用药组（占（占

2828％）％）

166±6/96 ±3166±6/96 ±3（（ 11月后）月后）→→146±4/83 ±3146±4/83 ±3（（ 44－－ 1212

月）月）→→131/85 131/85

74±4 74±4 ↓↓ （（ 1M1M））

→→68±2↓68±2↓（（ 44－－12M12M））

无无 8080－－100100％％

联合用药组联合用药组（占（占

7272％）％）

172±3/97±2172±3/97±2（（ 22周后）周后）→→158±4/ 89±3158±4/ 89±3（（ 44－－ 1212

月）月）→→156/80156/80

→→6060 糖糖 //脂稍脂稍↑↑

33例例 /1/1例例

5454－－7373％％

基础与临床－ Vol.23 No.13 Sep.89

综上所述，综上所述， αα++ββ受体阻滞剂是受体阻滞剂是2121世纪理想的既能抑制交感又世纪理想的既能抑制交感又无无代谢不良反应的新型降压药物。代谢不良反应的新型降压药物。