Митохондриальная дисфункция и старение

Митохондрии – потомки аэробных бактерий

• Теория: Митохондрии являются потомками аэробных бактерий, которые колонизировали древних прокариот несколько миллионов лет назад

• Одна соматическая клетка может содержать от 200 до 2000 митохондрий. Числом митохондрий в клетке контролируется энергетическая потребность клетки

• Митохондрии производят более 90% энергии клетки путём окислительного фосфорилирования и получения АТФ

Разобщение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях

• Окислительное фосфорилирование (ОФ) является основным путём получения энергии в клетке

• Разобщение процессов ОФ приводит к образованию тепла без соответствующего образования АТФ. Это влечёт за собой дисфункцию общего состояния и компенсаторное увеличение размера митохондрий – митохондриальная дисфункция

Митохондриальная дисфункция

• Митохондриальная дисфункция свойственна почти всем патологическим и токсикологическим состояниям:

- Наследственные состояния (митохондриальные цитопатии)

- Приобретённые болезни - (диабет, атеросклероз- Нейродегенеративные заболевания

(б.Паркенсона, б.Альцгеймера)

Реактивные формы кислорода – основная причина приобретённой митохондриальной дисфункции

Таким образом, повреждение митохондрий в основном возникает из-за воздействия реактивных форм кислорода

Причины митохондриальной дисфункции и повреждения митохондрий:- Недостаточность ферментов антиоксидантной системы (Митохондрии используют 85%

кислорода потребляемого клеткой. В норме 0,4-4% всего кислорода преобразуется в супероксидные радикалы, которые нейтрализуются СОД или глутатионпероксидазой)

- Оксид азота (NO) в митохондриях реагируя с О2 образует пероксинитрит, который повреждает митохондрии и другие компоненты клетки

- Гипергликемия индуцирует образование супероксида в митохондриях- Медиаторы воспаления (фактор некроза опухолей) повышают образование реактивных форм

кислорода- Дефицит питательных веществ для цикла Кребса и цепи переноса электронов (Таблица

«Питательные вещества»)- Избыток или дисбаланс питательных веществ (Железо+цинк+медь при несбалансированном

приеме могут конкурировать за абсорбцию, результатом которой будет избыток одного и недостаток другого = прооксидантное действие минералов)

Повреждение митохондриальной ДНК активными формами кислорода

• В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, оксислительно-восстановительные ферменты и мтДНК, которая в отличие от ДНК клетки не защищена гистонами

• Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором повреждение влечер за собой дополнительное повреждение

• Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрий произошло, то увеличивается потребность клетки в энергии для процесса репарации. Это увеличивает нагрузку на митохондрии и приводит к ещё большим повреждениям

Ранний апоптоз клеток в результате повреждения митохондрий – преждевременное старение

всего организма

Митохондрии участвуют в путях передачи сигналов апоптоза. Поврежденные

митохондрии инициируют выработку белков стимуляторов апоптоза и наступает преждевременная гибель клеток

Признаки, симптомы и болезни, ассоциированные с дисфункцией митохондрий

Система органов Возможные симптомы или болезньМышцы Гипотония, слабость, судороги, мышечная боль, птоз, офтальмоплегияМозг Задержка развития, умственная отсталость, аутизм, слабоумие, припадки, нейро-

психические нарушения, атипичный церебральный паралич, атипичные мигрени, инсульты и инсультподобные состояния

Нервы Боль и слабость (которая может быть прерывистой), острая или хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, нейропатические гастро-интестинальные проблемы (гастроинтестинальный рефлюкс, запор, псевдонепроходимость кишечника), обмороки, отсутствие избыточного потоотделения, нарушение терморегуляции

Почки Дисфункция проксимальных почечных канальцев (синдром Фанкони); возможна потеря белка (аминокислот), магния, фосфора, кальция и других электролитов

Сердце Нарушение проведения в сердце (сердечные блокады), кардиомиопатия

Печень Гипогликемия, нарушение глюконеогенеза, неалкогольное повреждение печени

Глаза Оптическая нейропатия, пигментный ретинитУши Нейросенсорная потеря слуха, чувствительность к аминогликозидамПоджелудочная железа

Диабет, экзокринная недостаточность поджелудочной железы

Системные нарушения

Неспособность набирать вес, низкий рост, утомляемость, респираторные проблемы, включая периодическую нехватку воздуха

Приобретённые состояния, в которых вовлекается дисфункция митохондрий

Болезнь ГентингтонаБиполярное

расстройство

Сердечно-сосудистые заболевания, включая

атеросклероз

Диабет Шизофрения Саркопения

Рак Старение и одряхлениеНепереносимость

физических нагрузок

Рак, включая гепатоканцерогенез, ассоциированный с

гепатитом С

Тревожные расстройстваУтомляемость, включая

синдром хронической усталости

Болезнь АльцгеймераНеалкогольный стеатогепатит

Фибромиалгия

Болезнь ПаркинсонаСердечно-сосудистые

заболеванияМышечно-фасциальная

боль

Наследственные состояния, в которые вовлечена дисфункция митохондрий

Название патологии Симптомы

Синдром Кернс-Сейра внешняя офтальмоплегия, нарушение проведения в сердце, нейросенсорная потеря слуха

Наследственная оптическая нейропатия Лебера

потеря зрения в молодом возрасте

Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды)

когнитивные расстройства различной степени и слабоумие, лактатацидоз, инсульты и переходные ишемические атаки

Миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами

прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, скопление пораженных митохондрий локализуется в области под сарколеммой мышечных волокон

Синдром Ли (Leigh), подострая склерозирующая энцефалопатия

припадки, измененные состояния сознания, слабоумие, дыхательная недостаточность

Нейропатия, атаксия, пигментный ретинит и птоз (НАПРП)

слабоумие вкупе с НАПРП

Мионейрогенетическая гастро-интестинальная энцефалопатия

гастро-интестинальная псевдообструкция, нейропатия

Ключевые питательные вещества, необходимые для функционирования митохондрий

Необходимые для цикла ТКК (трикарбоновых кислот)

1) железо, сера, витамины – тиамин, рибофлавин, пантотеновая кислотацистеин, магний, марганец и липоевая кислота2) синтез гема для гемозависимых ферментов цикла ТКК требует нескольких питательных веществ (железо, медь, цинк, рибофлавин, пиридоксин)3) синтез L-карнитина требует аскорбиновой кислоты

Необходимые для комплекса ПДГ (пируватдегидрогеназа)

рибофлавин, никотиновая кислота, пантотеновая кислота, липоевая кислота

Необходимые для комплекса ЦПЭ (цепь передачи электронов)

Убихинон (Кофермент Q10), рибофлавин, железо, сера, медь

Необходимые для переноса электронов между компонентами комплекса ЦПЭ (цепь передачи электронов)

Убихинон (Кофермент Q10), железо, медь

Ключевые ферменты и питательные вещества, необходимые для окислительного фосфорилирования

Ферменты Марганец-супероксиддисмутаза, медь/цинк-супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, пероксидредоксин III

Питательные вещества Марганец, СОД, медь, цинк, глутатион (трипептид), селен

БАД «Анти-эйдж» (ПРОЕКТ)

№ Наименование компонентов % от РСП в суточной дозе

1 Полипренолы 100

2 Астаксантин 100

3 Бета-каротин 100

4 Коэнзим Q10 липосомированный 50

5 Карнозин 30-50

6 Токоферола ацетат 30

7 Омега-3 30

БАД «Анти-эйдж»

• Комплекс «Анти-эйдж» - это новейшая и уникальная разработка, объединяющая современные знания молекулярной биологии эукариотической клетки, физиологии старения организма, а также инновационные технологии современных производств субстанций из живых растительных клеток.

Ионы Скулачёва - митохондриально-адресованные антиоксиданты

Это вещества, представляющие собой липофильный катион, соединенный через насыщенный углеводородный фрагмент с антиоксидантом. Благодаря липофильности они эффективно проникают через мембраны клетки. При этом положительный заряд обеспечивает направленную доставку присоединенного антиоксиданта в отрицательно заряженный матрикс митохондрий

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНО-АДРЕСОВАННЫХ АНТИОКСИДАНТОВ

Астаксантин – натуральный и безопасный аналог ионов Скулачёва с более широким спектром действияАстаксантин - мембрано-направленный антиоксидант с доказанной эффективностью

Астаксантин препятствует потере потенциала митохондриальной мембраны при оксидативном стрессе

Клетки рака шейки матки человека подвергались воздействию антимицина А, в качестве модели острого стресса, в присутствии супероксидного радикала в течении 2 дней без и с астаксантином

Астаксантин ингибирует 6- гидроксидопамин индуцированный апоптоз нейробластомы, путем удаления

АФК и защиты митохондрии.

Клетки были предварительно обработаны 100 нмоль астаксантина, в течение 4 ч., а затем 10 мкМ DHA-ООН или 100 уММ 6-гидрокидофамина (6-OHDA), в течение 4 часов

Коэнзим Q10 в липосомированной форме(содержит 10 изопреновых звеньев)

• Кофермент Q10 принимает участие в реакциях окислительного фосфорилирования, является компонентом цепи переноса электронов в митохондриях.

• Кофермент Q10 является антиоксидантом и, в отличие от других антиоксидантов, регенерируется организмом.

Технология липосомирования увеличивает биодоступность коэнзима Q10 по сравнению с жирорастворимой формой в 2,6 раза повышая

эффективность препарата

Карнозин – природный дипептид(аланин-гистидин)

• МакФарланд и Холлидей показали способность карнозина не только омолаживать культуры человеческих клеток, но и оказывать влияние на формирование долгоживущих клонов, «влияя на более ранние события во время серийной субкультуры»

• Работа Канты и соавт. Показала, что карнозин увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей линии SAM (с меньшей продолжительностью жизни – в среднем 15 месяцев) на 20%

Таким образом, животные, содержащиесяна диете, включающей карнозин, характеризовались более

удовлетворительным состоянием по сравнению с животными, его не получавшими или получавшими смесь бета-аланина и

гистидина

Карнозин – природный дипептид(аланин-гистидин)

• В экспериментах Жилле и соавт. Карнозин значительно сокращал частоту клеточных аберраций и число хромосомных аберраций в культуре клеток китайского хомячка, подвергнутых гипероксии

• Галлант и соавт. Доказали, что глутаматные рецепторы NMDA типа характеризуются большим уровнем связывания глутамата в мозге мышей, принимавших карнозин. Этот факт согласуется с положительными изменениями в поведении животных этой группы

Действие активных форм кислорода на теломеры

• В результате исследований профессора Зглиницки показано, что одним из ключевых факторов укорочения теломерных участков является окислительный стресс, который сильнее воздействует на укорочение теломер, чем репликативное старение.

• По причине высокого содержания гуанина в теломерах, последние очень чувствительны к активным формам кислорода

Защита теломер

• Одной из особенностей данного продукта является защита теломерных участков хромосом от повреждения и предупреждение раннего старения и апоптоза клеток

• Препарат обеспечивает точную передачу наследственной информации при делении клеток в процессе копирования ДНК, что предотвращает генетические мутации и связанные с ними заболевания.

• «Анти-эйдж» способствует регенерации повреждённых клеток и тканей сердечно-сосудистой, нервной систем и печени за счёт участия в долихолфосфатном цикле и стимуляции синтеза мембранных гликопротеинов.