จลนศาสตรของปฏกรยา และความคงตวของเภสชภณฑ (Reaction kinetic and stability of pharmaceutical product)

อ.ภก. กรพล แมนววฒนกล

จลนศาสตรของปฏกรยา (Reaction kinetics) จลนศาสตร คอ การศกษาอตราเรวของของกระบวนการทเกดขน ซงเปนไดทงกระบวนการทางเคม เชน การสลายตวของยา การปลดปลอยกมมนตภาพรงส หรอเปนกระบวนการทางกายภาพ เชน การเคลอนทของมวลสารผานเยอกน การดดซมยาเขาสรางกาย เปนตน และยงรวมไปถงการศกษาปจจยตางๆทมตออตราเรวของกระบวนการดงกลาวดวย

เมอพจารณาในแงของกระบวนการสลายตวของยาดวยกระบวนการทางเคม การศกษาจลนศาสตรของปฏกรยาสลายตว มประโยชนคอ

1. ทาใหเขาใจกลไกการสลายตวของยา 2. ทาใหไดขอมลเกยวกบความคงตวของยา ซงสามารถนาไปใชในการพฒนาตารบ กาหนดสภาวะท

เหมาะสมในการเกบรกษาตารบ และทานายอายของตารบ อตราเรวของปฏกรยา (Rate of reaction)

อตราเรวของปฏกรยา หมายถง การเปลยนแปลงความเขมขนของสารตงตนหรอผลตภณฑในชวงเวลาหนงจากปฏกรยา

nNmMbBaA +→+ A, B = สารตงตน (reactant) M, N = ผลตภณฑ (product) a, b, m, n = stoichiometric coefficient หรอจานวนโมเลกลททาปฏกรยา

dtd[N]

n1

dtd[M]

m1

dtd[B]

b1

dtd[A]

a1Rate ==−=−= 1)

เครองหมายลบหรอบวกในสมการ แสดงวาความเขมขนของสารลดลงหรอเพมขนเมอปฏกรยาเกดขน

จาก Law of mass action กลาวไววา อตราเรวของปฏกรยาจะแปรผนตรงกบผลคณของความเขมขนของสารตงตนแตละตว ยกกาลงดวยจานวนโมลของสารทเขาทาปฏกรยา ดงนน

ba [B][A]αRate (2) ba [B]k[A]Rate = (3)

เมอ k = คาคงทของการเกดปฏกรยา (rate constant) อนดบของปฏกรยา (Order of reaction) อนดบของปฏกรยา เปนคาทจะบงบอกวาความเขมขนของสารตงตนในปฏกรยานนมอทธพลตออตราเรวของปฏกรยาอยางไร จากปฏกรยาขางตน ปฏกรยาเปน a order เมอเทยบกบ A ปฏกรยาเปน b order เมอเทยบกบ B Overall order เปน (a + b) order

2

ตวอยาง OHHCOOCCHOHHCCOOHCH 2523523 +→+

dtOH]Hd[C

dtCOOH]d[CH

Rate 523 −=−=

OH]H[CCOOH][CHkRate 523=

ปฏกรยาเปน first order เมอเทยบกบ acetic acid ปฏกรยาเปน first order เมอเทยบกบ ethanol Overall order เปน second order reaction

โดยทวไปอนดบของปฏกรยาจะมคาเทากบ stoichiometric coefficient เมอปฏกรยานนเปนปฏกรยาทม

ขนตอนเดยว (elementary reaction) ถาปฏกรยามหลายขนตอนจะหาอนดบของปฏกรยาไดจากการทดลองการเปลยนแปลงความเขมขนของสารตงตนทมผลตออตราเรวของปฏกรยา

Zero order reaction

เปนปฏกรยาทอตราเรวการเกดปฏกรยาไมขนกบความเขมขนของสารตงตน แตจะขนกบปจจยอนๆ เชน ปฏกรยา photochemical reaction อตราการเกดปฏกรยาจะขนกบปรมาณแสง

0kdtd[A]Rate =−= (4)

k0 = zero order rate constant ([A]/t) อนทเกรท (4) จากความเขมขนเรมตน [A]0 ทเวลาเรมตน t = 0 ไปถงความเขมขน [A]t ทเวลา t ใดๆ

∫ ∫−=[A]

[A]

t

00

0

dtkd[A] (5)

[A]t - [A]0 = -k0t (6) [A]t = [A]0 - k0t (7) กราฟระหวาง [A]t และ t จะไดเสนตรงทมจดตดท [A]0 และความชน (slope) จะเทากบคา k0

รปท 1 กราฟของปฏกรยา zero order Half life (t1/2) คอ ระยะเวลาทสารตงตนหายไปครงหนง หรอเหลออยครงหนง 1/2 [A]0 = [A]0 - k0(t1/2) (8) t1/2 = [A]0 / 2k0 (9) ตวอยาง ปรมาณตวยาทเหลออยใน transdermal patch หลงจากทเรมแปะยาบนผวหนง เปนดงน

3

Time (h) 0 30 60 90 120 150 Amount (μg) 20.0 16.4 12.8 9.2 5.6 2.0

เมอสรางกราฟระหวางปรมาณยากบเวลาจะไดกราฟเสนตรง แสดงวาการปลดปลอยยาออกจาก

transdermal patch นเปนปฏกรยาแบบ zero order

First order reaction

ปฏกรยาทอตราเรวการเกดปฏกรยาแปรผนตรงกบความเขมขนของสารตงตนทเขาทาปฏกรยา [A]k

dtd[A]Rate 1=−= (10)

k1 = first order rate constant (หนวยเปน t-1)

∫ ∫−=[A]

[A]

t

01

0

dtkd[A][A]1 (11)

ln [A]t - ln [A]0 = -k1 t (12) ln [A]t = ln [A]0 - k1 t (13) log [A]t = log [A]0 - k1t / 2.303 (14) กราฟระหวาง ln [A]t กบ t จะเปนเสนตรงทมจดตดท ln [A]0 และมความชนเปน -k1 (รปท 2a) หรอกราฟ

ระหวาง log [A]t และ t เปนเสนตรงทมจดตดแกน Y ท log [A]0 และมความชนของกราฟเปน - k1t/2.303 (รปท 2b)

รปท 2 กราฟของปฏกรยา first order

จาก (13); [A]t = [A]0 e

-kt (15) จาก (14); [A]t = [A]0 10-kt/2.303 (16) เมอเขยนกราฟระหวาง [A]t และ t จะไดกราฟเสนโคง ดงรปท 3

4

รปท 3 กราฟแสดงความสมพนธระหวาง [A]t และ t ของปฏกรยา first order

ขอสงเกต 1. อตราเรวของปฏกรยาจะเปลยนแปลงตลอดเวลา อตราเรวจะลดลงเมอเวลาเพมขนหรอเมอความเขมขน

ของสารตงตนลดลง 2. ความเขมขนของสารตงตนลดลงแบบ exponential จงไมสามารถหาเวลาทความเขมขนเปนศนยได Half life (t1/2) จาก (13); ln1/2 [A]0 = ln [A]0 - k1 t1/2 (17) t1/2 = ln 2 / k1 = 0.693 / k1 (18) จาก (18) จะพบวา t1/2 จะไมขนกบความเขมขนของสารตงตนและมคาคงทตลอดเวลา นนคอเวลาทใช

เพอใหสารตงตนมความเขมขนลดลงครงหนงจะมคาเทาเดมตลอดเวลา ตวอยาง การสลายตวของ H2O2 เปนแบบ first order reaction

2222 OO2HO2H +→ สามารถตดตามการสลายตวของ H2O2 ไดจากปรมาณ H2O2 ทเหลออยหรอปรมาณ O2 ทปลอยออกมา ถา

ปรมาณของ H2O2 ท t = 6.5 นาท มคาเทากบ 9.6 ml จากปรมาณตงตนของ H2O2 = 57.90 ml 1. จงคานวณคาคงทของปฏกรยา

ln [A]t = ln [A]0 - k1 t k1 = 1/t ln ([A]0 / [At) = 1/6.5 ln (57.90/9.6) = 0.0277 min-1

2. จะม H2O2 เหลออยเทาใดหลงจากเวลาผานไป 25 นาท ln [A]25 min = ln 57.90 - (0.0277 x 25) = 3.37 [A]25 min = 29.08 ml

ตวอยาง ระดบยาในเลอดของผปวยคนหนงหลงจากใหยาแบบ IV injection เปนดงน

Time (min) 0 30 60 90 120 150 Conc. (μg/ml) 59.7 24.3 9.87 4.01 1.63 0.67

ln Conc. 4.09 3.19 2.29 1.39 0.49 - 0.41

5

เมอสรางกราฟระหวาง ln Conc. กบเวลาจะไดกราฟเสนตรง แสดงวาการกาจดยาชนดนออกจากรางกายเปนปฏกรยาแบบ first order

Pseudo zero order reaction

การสลายตวของยานาแขวนตะกอนซงจะมตวยาบางสวนละลายเปนสารละลายอมตวในนากระสายยา ในกรณนยาสวนทอยในรปสารละลายเทานนทจะสามารถเกดปฏกรยาสลายตวได เมอยาในสารละลายสลายตวไปสวนทเปนตะกอนกจะละลายเขามาทดแทนเสมอ ทาใหความเขมขนของยาสวนทละลายมคาคงทตลอดเวลา เชน การสลายตวของ aspirin ทอยในรปแบบสารละลายจะเปนแบบ first order แตถาเปนยานาแขวนตะกอนจะมการสลายตวแบบ pseudo zero order

[ ] [ ]BdrugDegradeAsolutionSaturateddrugDissolveddrugSolid k⎯→⎯→→ ตวอยาง ตารบยาประกอบดวย aspirin 325 mg/5 ml หรอ 6.5 g/100 ml ถาคา first order rate constant (k1) ของการสลายตวเมอยาอยในรปสารละลายเปน 4.5 x 10-6sec-1 จงคานวณหาคา zero rate constant (k0) ของการสลายตวในตารบน และคา shelf-life ของยาท 25°C (คาการละลายของ aspirin ท 25°C เทากบ 0.33g/100ml)

เมอพจารณาจากคาการละลายของตวยา ตารบนเปนยานาแขวนตะกอน เนองจากปรมาณ aspirin ในตารบมมากกวาขดการละลาย

เนองจากยา aspirin ทอยในรปสารละลายเทานนทจะเกดการสลายตว เพราะฉะนน k0 = k1 [A] [A] คอ ความเขมขนของ aspirin ทอยในรปสารละลาย k0 = (4.5 x 10-6 sec-1) (0.33g/100 ml) = 1.5 x 10-6 g/100 ml sec-1 คา shelf-life (t90) 0.9 [A]0 = [A]0 - k0 t90 t90 = 0.1[A]0 / k0

16 secg/100ml101.5g/100ml)(0.1)(6.5

−−×= = 4.3 x 105 sec

Second order reaction Second order reaction หรอ bimolecular reaction คอ ปฏกรยาทมสารตงตน 2 โมเลกลทาปฏกรยากน ซงอาจจะเปนโมเลกลของสารชนดเดยวกนหรอตางชนดกนกได

กรณท 1 ปฏกรยาของสารเดยวกน 2 โมเลกล product2A →

22[A]k

dtd[A]

a1Rate =−= (19)

6

∫ ∫=[A]

[A]

t

022

0

dtkd[A][A]1

a1 (20)

tak[A]

1[A]1

20

=− (21)

หรอ tk[A]a[A]

[A][A]2

0 =− (22)

กราฟระหวาง 1/[A] และ t จะเปนกราฟเสนตรงทมจดตดท 1/[A]0 และมความชน ak2 (รปท 4a) หรอกราฟ

ระหวาง ([A]0 – [A]) / [A] และ t จะเปนกราฟเสนตรงผานจด 0 และมความชนเปน a[A]0k2 (รปท 4b)

รปท 4 กราฟของปฏกรยา second order ทสารตงตนเปนสารชนดเดยวกน 2 โมเลกล ตวอยาง ขอมลการสลายตวของยาตวหนง

Time (days) 0 30 60 90 120 150 Conc. (mmol/L) 100 2.17 1.10 0.74 0.56 0.44

1 / Conc. 0.01 0.46 0.91 1.35 1.79 2.27

เมอสรางกราฟระหวาง 1 / Conc. กบเวลาจะไดกราฟเสนตรง แสดงวาปฏกรยาการสลายตวของยานเปนปฏกรยาแบบ second order

กรณท 2 ปฏกรยาของ 2 โมเลกลตางชนดกน productBA →+ [A][B]k

dtd[B]

dtd[A]

2=−=− (23)

กาหนดให a, b เปนความเขมขนเรมตนของ A, B ตามลาดบ x เปนความเขมขนของสารแตละชนดทเขาปฏกรยาทเวลา t ใดๆ

7

ความเขมขนของ A ทเวลา t = (a – x) ความเขมขนของ B ทเวลา t = (b – x)

ดงนน x)(bx)(ak

dtdx

2 −−= (24)

ในกรณททง A และ B มความเขมขนเทากน (a = b) เพราะฉะนน 2

2 x)(akdtdx

−= (25)

∫ ∫=−

x

0

t

022 dtk

x)(adx (26)

tk0a

1xa

12=

−−

− (27)

t2kx)a(ax

=−

(28)

หรอ xa

xat1k 2 −

= (29)

ในกรณททง A และ B มความเขมขนไมเทากน เมออนทเกรทสมการท (24) จะได tk

x)(bax)(ablog

ba2.303

2=−−

− (30)

หรอ x)(bax)(ablog

b)(at2.303k2 −

−−

= (31)

k2 = second order rate constant (หนวยเปน conc-1 t-1) ในกรณทความเขมขนของ a และ b เทากน เมอเขยนกราฟระหวาง x / a(a – x) และ t จะไดกราฟเสนตรงทมความชนเทากบ k2 ตามสมการ (24) (รปท 4a) ในกรณทความเขมขนของ a และ b ไมเทากน กราฟระหวาง log b(a – x) / a(b – x) c และ t จะเปนเสนตรงความชนเทากบ (a – b) k2 / 2.303 (รปท 4b)

รปท 5 กราฟของปฏกรยา second order ทสารตงตนเปนสารตางชนดกน ตวอยาง ปฏกรยา sponification ของ ethyl acetate OHHCCOONaCHNaOHHCOOCCH 523523 +→+ ถาความเขมขนตงตนของ ethyl acetate และ NaOH เปน 0.01 M การเปลยนแปลงความเขมขนของ NaOH ในชวงเวลา 20 นาทเปน 0.00566 mol/l จงคานวณหา

8

1. k2 a – x = 0.01 - 0.00566 = 0.00433 mol/l k2 =

x)(ax

at1

−

= 00434.000566.0

2001.01×

= 6.52 liter mol-1 min-1

2. t1/2

tkx)(aa

x2=

−

1/22 tk(a/2)aa/2

=

t1/2 = 1 / a k2 = 1 / (0.01 x 6.52) = 15.3 min

Pseudo first order reaction

ปฏกรยา ระหวาง acetic acid กบ ethanol เปนปฏกรยาแบบ second order reaction ตามสมการตอไปน

OHHCOOCCHOHHCCOOHCH 2523523 +→+

dtOH]Hd[C

dtCOOH]d[CH

Rate 523 −=−=

OH]H[CCOOH][CHkRate 523= ถาปฏกรยานเกดขนโดยม acetic acid ในปรมาณมากและม ethanol ปรมาณนอยเมอเทยบกบ acetic

acid ปรมาณของ acetic acid จะมมากเกนพอตลอดการเกดปฏกรยา ซงอาจถอไดวาความเขมขนของ acetic acid จะไมลดลงหรอมคาคงทตลอดเวลา ดงนน

เมอกาหนดให COOH]k[CHk' 3=

OH]H[Ck'dtOH]Hd[C

5252 =−

เรยกปฏกรยานวา Pseudo first order กลาวโดยสรปคอถาหากสารตงตนตวใดตวหนงในปฏกรยามปรมาณมากเกนพอตลอดการเกดปฏกรยา จะถอวาความเขมขนของสารนนคงทตลอดเวลา ดงนน overall order จงเปน pseudo first order การหาอนดบของปฏกรยา Substitution method ทาการตดตามการเกดปฏกรยา เชน การวดปรมาณสารตงตนทหายไปหรอปรมาณผลตภณฑทเกดขน แลวนาเอาขอมลทไดไปแทนคาในสมการของปฏกรยาอนดบตางๆ ถาสมการของปฏกรยาใดใหคา k คงท แสดงวาปฏกรยาเปนไปตามอนดบของสมการนน Data plotting method ทาการตดตามการเกดปฏกรยา เชน การวดปรมาณสารตงตนทหายไปหรอปรมาณผลตภณฑทเกดขน นาขอมลทไดมาเขยนกราฟของปฏกรยาอนดบตางๆ ถาไดเปนเสนตรงแสดงวาปฏกรยาเปนไปตามอนดบของสมการนน เชน ถากราฟระหวางความเขมขน [A] และเวลา t เปนเสนตรงแสดงวาเปน zero order reaction หรอถากราฟ

9

ระหวาง log[A] และ t เปนเสนตรงแสดงวาเปน first order reaction และถากราฟระหวาง 1/[A] และ t เปนเสนตรงแสดงวาเปน second order reaction ตวอยาง จากขอมลการสลายตวของตวยาตอไปน จงหาวาเปนปฏกรยาการสลายตวแบบใด

Time (h) 0 10 20 30 40 50 60 Conc. (mg/L) 10 6.2 3.6 2.2 1.3 0.8 0.6

ln Conc. 2.30 1.83 1.28 0.79 0.26 -0.22 -0.51 1 / Conc. 0.10 1.161 0.278 0.455 0.769 1.250 1.667

จากกราฟทสรางขน แสดงวาการสลายตวเปนปฏกรยาแบบ first order ปจจยทมผลตออตราเรวของปฏกรยา

1. อณหภม 2. ชนดของตวทาละลาย 3. pH

10

4. แสง

ผลของอณหภมตอปฏกรยา Collision theory of reaction rate การทสารจะทาปฏกรยากน โมเลกลของสารตงตนจะตองชนกน แลวเกดเปน activated complex ทม

ระดบพลงงานสงถงระดบ activation energy (Ea) ปฏกรยาจงจะดาเนนตอไปจนไดสารผลตภณฑ ( ) P*BABA →+⇔+

การเพมอณหภมจะทาใหอตราการเกดปฏกรยาจะสงขน เนองจากทาใหโมเลกลทมระดบพลงงานสงกวา Ea มจานวนมากขนได Arrhenius equation ไดอธบายความสมพนธระหวางอณหภมกบอตราเรวของปฏกรยาดงน

k = S e-Ea/RT (31)

k = Reaction rate constant Ea = Activation energy S = Frequency factor คอโอกาสทโมเลกลของสารจะเกดการชนกนเพอเกดปฏกรยา R = Gas constant = 1.987 cal K-1 mol-1 T = Temperature (K)

รปท 6 การเปลยนแปลงพลงงานของสารขณะเกดปฏกรยาเคม จากรปท 6 ความแตกตางของพลงงานระหวางสารตงตนและผลตภณฑ เรยกวา Heat of reaction (ΔH) ปฏกรยาทผลตภณฑมพลงงานตากวาสารตงตน เรยกวา exothermic reaction สวนปฏกรยาทผลตภณฑมพลงงานสงกวาสารตงตน เรยกวา endothermic reaction จาก (31)

SlogT1

R2.303E

klog a +−

= (32)

เมอเขยนกราฟแสดงความสมพนธระหวาง log k และ 1/T เรยกวา Arrhenius plot (รปท 7) จากคาความชนของกราฟจะสามารถหาคา Ea และจดตดแกน Y จะเทากบคา log S

11

รปท 7 Arrhenius plot ระหวาง log k และ 1/T ท T1 มคา rate constant, k1 Slog

T1

R2.303Eklog

1

a1 +

−= (33)

ท T2 มคา rate constant, k2

SlogT1

R2.303E

klog2

a2 +

−= (34)

(33) – (34)

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−

−=

12

a

1

2

T1

T1

R2.303E

kklog (35)

หรอ

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −=

12

12a

1

2

TTTT

R2.303E

kklog (36)

จากสมการท 35 และ 36 ทาใหสามารถหาอตราการเกดปฏกรยาทอณหภมใดๆ เมอทราบอตราการ

เกดปฏกรยาทอณหภมคาหนง การประยกตใช Arrhenius plot ในทางเภสชกรรม

การศกษาความคงตวของตารบเพอหาวนหมดอายของตารบ ยาบางชนดมคาคงทของการสลายตว (k) ทอณหภมหองตา ปฏกรยาการสลายตวจะเกดขนชา ทาใหตองใชเวลาในการศกษานานมาก ในกรณทตองการความเรงดวนสามารถเรงอตราการเกดปฏกรยาโดยการเพมอณหภม แลวหาคา k ทอณหภมสงหลายๆคา โดยคานวณจากความชนของกราฟระหวาง log[A] และ t (รปท 8a) จากนนนาคา k ทไดไปเขยนกราฟระหวาง log k และ 1/T แลวคานวณหาคา Ea จากความชนของกราฟ (รปท 8b) สวนจดตดแกน y คอ คา log S และนาคา Ea และ log S ทไดไปคานวณหาคา k ของปฏกรยาทอณหภมหองไดจากสมการท 32 โดยทคา k ทอณหภมหองสามารถนาไปคานวณเพอทานายคา shelf life ของตารบได เรยกวา Accelerated stability analysis

12

รปท 8 การทา acceleration testing เพอใหไดคา Ea

ตวอยาง ยามการสลายตวแบบ first order reaction มคา k ทอณหภม 25 °C ทคานวณจาก Arrhenius equation เปน 2.09 x 10-5 hr-1 ถาความเขมขนเรมตนของยาเปน 100 unit/ml และถายามความเขมขนนอยกวา 90 unit/ml จะตองเกบออกจากตลาด จงคานวณหา expiration date ของยาน

t

0

[A][A]log

k2.303t =

90100log

102.092.303

5−×=

= 122434 hr ผลของตวทาละลายตอปฏกรยา ปฏกรยาของสาร non-electrolyte

จะเกยวของกบความมขว (polarity) ของตวทาละลายและตวถกละลาย ตวทาละลายทมความเปนขวสงจะเรงปฏกรยาทสารผลตภณฑมความเปนขวมากกวาสารตงตน และในทางกลบกนตวทาละลายทมความเปนขวตาจะเรงปฏกรยาทสารผลตภณฑมความเปนขวนอยกวาสารตงตน ปฏกรยาของสาร electrolyte

ปฏกรยาของสาร electrolyte ตวทาละลายจะมผลตอปฏกรยาเนองจากอทธพลของ ionic strange และ dielectric constant อทธพลของ ionic strange productBA BA ZZ →+ μZZ1.02klogklog BA0 += (37)

k0 = rate constant ท infinite dilution (μ = 0) ZA, ZB = ประจของสารตงตน A และ B

μ = ionic strange จาก (37) ในกรณท ZAZB มคาเปนบวก เมอ μ มคาเพมขน จะทาให k เพมขน นนคอ เมอตวทาละลายมคา

μ เพมขนจะทาใหปฏกรยาเกดไดเรวขน สวนกรณท ZAZB มคาเปนลบ จะใหผลตรงกนขาม ในกรณท ZAZB = 0 (สารตงตนตวใดตวหนงเปน natural molecule) ทาให k = k0 นนคอปฏกรยาจะไม

ขนกบคา μ

13

อทธพลของ dielectric constant

∈

−= →∈1

RTrZNZ

klnkln *BA

α (38)

k∈→α เปน rate constant ใน medium ท infinite dielectric constant N = Avagadro’s number ZA, ZB = ประจของสารตงตนทง 2 ชนด r* = ระยะหางระหวางไอออนในสภาวะ activated complex ∈ = dielectric constant ของตวทาละลาย

จากสมการ ถาเปนปฏกรยาของไอออนทมประจตางชนดกน การเพม ∈ จะทาให k ลดลง และถาเปนปฏกรยาของไอออนทมประจชนดเดยวกน การเพม ∈ จะทาให k เพมขน

ผลของ pH ตอปฏกรยา อตราเรวของปฏกรยา hydrolysis ทม H+ หรอ OH- เปนตวเรงปฏกรยา (catalyst) จะขนกบคา pH ของ

ระบบ โดย H+ จะเปนตวเรงปฏกรยาในสภาวะทเปนกรด สวน OH- จะเปนตวเรงปฏกรยาในสภาวะดาง ในสภาวะทเปนกลางปฏกรยาอาจจะถกเรงดวย ion ทงสองชนด หรออาจจะไมขนคา pH เลยกได

BA obsk⎯⎯→⎯ (obs. = Observe)

[ ] [A]kdtBd

obs=

โดยท ][OHk][Hkkk

OHH0obs−+

−+ ++= = Observed rate constant

=+Hk Rate constant ในปฏกรยาทม H+ ion เปน catalyst

=−OHk Rate constant ในปฏกรยาทม OH- ion เปน catalyst

[ ] [A]])[OHk][Hk(kdtBd

OHH0−+

−+ ++= (39)

จากสมการ (39) ทสภาวะกรด; ][OHk,k][Hk OH0H

−+−+ >>

เพราะฉะนน [ ] ][A][HkdtBd

H+

+= (40)

เรยกปฏกรยานวา Specific acid catalysis โดยท ][Hkk Hobs

++= (41)

ใส log ในสมการ (41) จะได ][Hlogklogklog Hobs

++= + (42)

หรอ ++−= Hobs klogpHklog (43)

ดงนนกราฟระหวาง log kobs กบ pH จะเปนเสนตรงและมความชนเทากบ –1

14

ทสภาวะดาง; ][Hk,k][OHk H0OH

+−+− >>

เพราะฉะนน [ ] ][A][OHkdtBd

OH−

−= (44)

เรยกปฏกรยานวา Specific base catalysis โดยท ][OHkk OHobs

−−= (45)

][H

Kkk wOHobs +−= (46)

เมอใส log ลงในสมการ (46) จะได ][HlogKklogklog wOHobs

++= − (47)

หรอ wOHobs KklogpHklog −+= (48)

ดงนนกราฟระหวาง log kobs กบ pH จะเปนเสนตรงและมความชนเทากบ +1

ในกรณของปฏกรยาท H+ และ OH- ไมมผลในการเรงปฏกรยา จะเปนปฏกรยาทอตราเรวไมขนกบคา pH

ในการศกษาผลของ pH ทมตอปฏกรยา จะเปนการวดอตราเรวของปฏกรยาทคา pH ตางๆ แลวเขยนกราฟแสดงความสมพนธระหวาง log kobs กบคา pH กราฟนมชอเรยกเฉพาะวา pH-rate profile

15

ผลของแสงตอปฏกรยา แสงจะกระตนใหโมเลกลของสารเกดปฏกรยาขน โดยแสงในชวงความยาวคลนทเหมาะสมและมพลงงานเพยงพอจะถกดดซบแลวทาใหโมเลกลของสารอยในภาวะ Activated state

ความคงตวของเภสชภณฑ ความคงตว (Stability) หมายถง ความสามารถทเภสชภณฑจะสามารถรกษาสภาพทงคณสมบตทางเคม ทางกายภาพ และทางชวภาพใหอยในเกณฑทกาหนด ตลอดระยะเวลาการเกบรกษาและการใช เมอเกบในสภาวะแวดลอมและภาชนะทระบ

ชนดของความคงตว

1. ความคงตวทางเคม (Chemical stability) ตวยาสาคญทมอยในยาเตรยมจะตองมคณสมบตทางเคม และมความแรงตามทระบไว

2. ความคงตวทางกายภาพ (Physical stability) ลกษณะทางกายภาพของยาเตรยมไมเปลยนแปลงเมอตงทงไวเปนระยะเวลานาน ไดแก ลกษณะภายนอก ความนารบประทาน ความสามารถในการละลาย ความสามารถในการแขวนตะกอน ฯลฯ

3. ความคงตวทางจลชววทยา (Microbiological stability) ยาเตรยมจะตองปราศจากเชอ หรอสามารถตานทานการเจรญของเชอได

4. ความคงตวของประสทธภาพการรกษา (Therapeutic stability) ความสามารถทางการรกษายงคงสภาพไมเปลยนแปลง

5. ความคงตวทางพษวทยา (Toxicological stability) ไมมความเปนพษเกดขน Shelf-life ชวงเวลาทยาสญเสยความแรงของตวยาสาคญไป 10% ของ labeled amount หรอเหลอตวยาสาคญนอย

กวา 90% นบตงแตเรมผลตยา โดยทยงคงคณลกษณะตางๆไวอยางครบถวน เมอเกบเภสชภณฑนนไวบนชนในภาชนะบรรจดงเดม ภายใตสภาวะแวดลอมปรกต

ยาเตรยมทอยในรปแบบของแขง เชน ยาเมดหรอแคปซล อาจม shelf-life ไดถง 5 ป สวนยาทเปนสารละลายหรอยานาแขวนตะกอนมกจะม shelf-life ทสนกวา

Expiration date ระยะเวลาซงผลตภณฑยงมความคงตวอยไดเมอเกบรกษาไวภายใตสภาวะทกาหนด หากเลยชวงเวลาน

คณภาพอาจไมเขามาตรฐาน จะตองมการระบ Exp. date ไวบนภาชนะบรรจและดานนอกของกลองบรรจ ถาระบ

16

Exp. date เปนเดอนใหถอเอาวนสดทายของเดอนนน ถาเปน reconstitute product ตองระบ Exp. date ของทงผงแหงและยาเตรยมทผสมนาแลว ปจจยทมผลตอความคงตว

1. ตวยาสาคญและสวนประกอบอนๆ 2. สภาวะแวดลอม เชน อณหภม แสง รงส อากาศ ความชน 3. ภาชนะบรรจ 4. การปนเปอน 5. ปจจยอนๆ เชน ขนาดอนภาค ตวทาละลาย ความเปนกรด-ดาง

สภาวะแวดลอมในการเกบรกษายา 1. Freezer : คงทระหวาง -20 - (-10)°C 2. Cold : ไมเกน 8°C 3. Refrigerator : คงทระหวาง 2-8°C 4. Cool : 8-15 °C 5. Room temperature : อณหภมหองทวไป 6. Controlled room temperature : คงทระหวาง 28-32°C (สาหรบประเทศไทย) 7. Warm : 30-40 °C 8. Excessive heat : เกน 40 °C

การสลายตวของยา การสลายตวของตวยาสาคญในตารบ แบงไดเปน 3 ประเภท คอ

1. Chemical degradation 2. Physical degradation 3. Microbiological degradation การสลายตวของยาอาจเกดมากกวา 1 รปแบบพรอมๆกน หรอการเปลยนแปลงแบบหนงอาจจะทาใหเกด

การเปลยนแปลงอนๆตามมา เชน การทมเชอเจรญในตารบ หรอเกดปฏกรยาระหวางสวนประกอบในตารบ ทาใหลกษณะของตารบเปลยนแปลง เชน สเปลยน เกดตะกอน มกลนไมพงประสงค ฯลฯ Chemical degradation

Hydrolysis เปนปฏกรยาระหวางตวยากบนา โดยม H+ หรอ OH- เปนตวเรงปฏกรยา ยาทสามารถเกดการสลายตวดวย

ปฏกรยานไดแกสารทม Carbonyl group ทไมคงตวอยในโมเลกล เชน ester, lactone, lactam เปนตน Oxidation เปนปฏกรยาทเกยวของกบ O2 ยาทสามารถสลายตวดวยปฏกรยานไดแก สารประเภท phenol, catecol,

ether, thiol, thioether, carboxylic acid, nitrile, aldehyde Photolysis เปนปฏกรยาการเสอมสลายโดยแสง เชน การสลายตวของยา sodium nitroprusside นอกจากนการ

สลายตวแบบ photolysis อาจจะเกยวของกบ oxidation เนองจากปฏกรยา oxidation บางชนดเกดไดจากการกระตนของแสง

17

Dehydration เปนการสลายตวโดยการสญเสยนาออกจากโครงสรางของยา เชน การสลายตวของ Tetracycline การ

สลายตวประเภทนอาจทาใหเกดสารใหม หรอเปลยนแปลงโครงสรางทางเคมของยา ซงอาจเปน anhydrous form ทาใหคณสมบตบางอยางเปลยนไป เชน การละลาย

Racemization เปนการเปลยนแปลง Optical activity ของยา อาจทาใหความสามารถในการออกฤทธลดลง เชน

ephedrine, pilocarpine, tetracycline การสลายตวทางเคมดวยวธอนๆ เชน Hydration เปนการดดซบนาหรอความชนจากบรรยากาศเขาสโมเลกลของยา Decarboxylation เปนการสญเสย CO2 ออกจากโมเลกลของยา Isomerization เปนการเปลยนแปลง isomer ของสาร

Physical degradation

เปนการเปลยนแปลงทางกายภาพ ไมเกดการเปลยนแปลงโครงสรางทางเคมของยาทสงเกตไดชด Polymorphism Polymorph คอ crystal form หลายๆชนดของสารชนดเดยวกน แตละชนดจะมคณสมบตบางอยางตางกน

การเปลยนแปลง polymorph ของตวยาจะทาใหคณสมบตของยาเปลยนแปลง เชน การละลาย Vaporization ยาทมความดนไอสง เชน Nitroglycerine สามารถระเหยผานภาชนะบรรจออกไปได แกปญหาไดโดยการลด

ความดนไอของสารลง เชน การกระจาย (disperse) ตวยาในสารโมเลกลใหญ เชน polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose จะทาใหสญเสยยาจากการระเหยนอยลง

Aging เปนการเปลยนแปลงการแตกตว (disintegration) และการละลาย (dissolution) ของยา เกยวของกบ

คณสมบตทางเคมและกายภาพของตวยาและสารอนในตารบ เชน การเกบ aminophylline suppository ไวท 22°C ไวนานกวา 24 สปดาห จะทาใหยาใชเวลาในการหลอมเหลวนานขน

Adsorption เปนการเกด interaction ระหวางตวยากบพลาสตก เชน การดดซบของ nitroglycerine โดยถง polyvinyl

chloride (PVC) Physical instability in heterogeneous system ความไมคงตวของรปแบบยาเตรยม suspensions หรอ emulsions เชน เมอ suspensions ไมคงตว

ตะกอนยาจะจบตวเปนกอนแขง (caking) หรอเมอ emulsions ไมคงตวจะเกดการแยกชนของนามนกบนา

Microbiological degradation เมอมเชอแบคทเรย รา หรอยสตเจรญขนในตารบ เชอเหลานจะผลตเอนไซมซงจะไปเรงใหเกดปฏกรยา

Hydrolysis, oxidation หรอ reduction ได การปองกนการสลายตวของยาจากปฏกรยาเคม

ปฏกรยา Hydrolysis 1. กาจดนาออก เชน การเตรยมในรปผงแหง ทาเปนยาเมดหรอแคปซลแลวเคลอบดวยสารปองกน

ความชน

18

2. ควบคม pH ของตารบโดยพจารณาจาก pH-rate profile แลวปรบ pH ของตาหรบททาใหคา k ตาทสด

3. ทาใหเกดสารประกอบเชงซอนกบสารอน (complexation) ซงจะไปขดขวางมใหโมเลกลของนาเขามาทาปฏกรยากบโมเลกลของยา เชน benzocain-caffeine

4. การลดคาการละลายของยาทาใหความเขมขนของยาทอยในรปสารละลายลดลง อาจทาไดโดยการใช เกลอของยาทละลายนาไดนอย หรอปรบ pH ใหมการละลายลดลง

5. การใช non-aqueous solvent แทน เชน ทาเปน oil suspensions 6. การลดอณหภมโดยการเกบยาไวทอณหภมตา เชน ในตเยน แตไมควรแชแขง ปฏกรยา Oxidation 1. ลดปรมาณออกซเจนในระบบหรอปองกนออกซเจน เชน เตรยมในสภาวะสญญากาศ หรอในอากาศท

เปนกาซเฉอย (N2, CO2) และปดฝาภาชนะในสนท 2. เตมสารทเปน antioxidant 3. ปองกนแสงโดยการบรรจในภาชนะกนแสง

บทบาทของเภสชกรทจะชวยใชเภสชภณฑมความคงตวตามมาตรฐาน

1. หมนเวยน stock และสงเกต expiration date อยเสมอ 2. เกบรกษาเภสชภณฑภายใตสภาวะแวดลอมทแนะนา 3. สงเกตสงตางๆทบงบอกถงความไมคงตวของเภสชภณฑ 4. รจกจดการกบเภสชภณฑทมการบรรจใหม 5. รจกการจดจายยาในภาชนะบรรจทเหมาะสม 6. ใหคาแนะนาและใหความรแกผใชยาเกยวกบการเกบรกษาและการใชยา