Post on 08-Jul-2015
ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS
• Antiviraux purs – Analogues nucléosidiques et nucléotidiques – Anti-protéase et anti-polym érase
• Cytokines – Interféron alpha (recombinant et pegylé) – Interleukines
• Immunomodulateurs – Agonistes des Tolk-like recepteurs
• Vaccination
ANTI-VIRAUX PURS
• Hépatite B – Lamivudine, Entécavir, Telbivudine – Adéfovir, Ténofovir – Emtricitabine, Truvada®
• Hépatite C – Ribavirine – Anti-protéase, anti-hélicase, anti-polym érase,
anti-IRES , ARN interférant
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’esp èce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains g ènes : →→→→ synth èse des ARNm et protéines
INTERFERONS Caractéristiques
IFNαααα INFββββ IFNγγγγ
Cellules Leucocytaire(lympho T et Bmacrophage)
Fibroblastique Lympho T
Structure G20 Kda165 AA
GP 20 Kda165 AA
GP 17 Kda146 AA
ChromosomeInducteurs
9 p 21virus,
polyribonucléotides
9 p 21virus,
polyribonucléotides
12Antigènes
Mitogènes deslympho T
INTERFERONS Récepteurs
. Spécifiques présent à la surface des cellules
. αααα et ββββ # γγγγ
. Haute constance d ’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
INTERFERON αααα Récepteur αααα/ββββ (IFNAR)
IFN IFN IFN + ⇒⇒⇒⇒
IFNAR2 IFNAR1
Interm édiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd
INTERFERON αααα Mécanisme d ’action
P
STAT-1
P P
STAT
ISRE
48 P
STAT-1 STAT-1
STAT-2 STAT-2
Tyk-2
Jak-1
IFNαααα
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
INTERFERONS
1°) Expression induite : - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF 2°) Expression inhibée - c-myc, c-fos - collagène
INTERFERON
Action des principales enzymes induites : 1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligom ères d’adénine - oligom ères activent endonucléase - destruction des ARN viraux 2°) Protéine kinase P 1 - Sérine thréonine kinase - ↓↓↓↓ initiation de la synthèse protéique
VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS
2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire)
pppA (2 ’pA ) n
ppp(A) + pA 2 ’ phosphodiestérase
pA (2 ’pA ) n phosphatase
Endonucléase active
Endonucléase inactive
Dégradation des ARN S
pA (2 ’ pA ) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
PKRi PKRa
ARN double brin ATP Mg++ Mn++
P
P
P
el F2i
el F2a transcription
IFNαααα
+
ACTIVATION DE LA PKR
IFNαααα
ISDR NS5A
PKR PKR
αααα αααα ββββ ββββ
P
Ribosome
elF-2
Réplication virale Réplication virale
traduction Synthèse protéique
ARN cellule hôte
elF-2
INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur
IFN IFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12 rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
INTERFERON ALPHA
• Effet anti-fibrosant – In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
• Effet anti-oncog énique
– Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique – Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse
HCV RNA Decline to IFN αααα
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
3 MU 5 MU10 MU
• Presumably caused by a direct antiviral effect of IFN αααα....
• Acute response to IFN αααα is dose-dependent.
• First phase of HCV RNA decline occurs also in IFN α α α α non-responders.
Hours
x 10
6 co
pies
/mL
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV PEG IFN Daily IFN
Time
HCV Dynamics Effect of Pegylation
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
• Taille: 40kDa • Structure: branché • Dose fixe • Clairance hépatique
• Taille: 12kDa • Structure: linéaire • Dose adaptée au poids • Clairance rénale
PEG-IFN αααα2a PEG-IFN αααα2b
Albumine-IFN-α
IFNIFNαααααααα−−−−−−−−22b b ppéégylgyl éé AlbumineAlbumine --IFNIFNαααααααα−−−−−−−−22bb
Albuferon ® et VHC
V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A.
• Protéine 85,7 KDa • IFN αααα recombinant + albumine humaine • Demi-vie : 145 heures • Étude phase I/II
– Effets indésirables : • Érythème site injection (33 %) • Céphalée (36 %) • Fatigue (26 %) • Myalgie (20 %) • Arthralgie (23 %) • Neutropénie (40-60 %)
6,0
4,0
4,5
5,0
5,5
0 1 2 4 7 10 14
Diminution de la charge virale chez 6 malades après injection d’une dose unique de 500 µg
Jours
Cha
rge
vira
le (
logU
I/ml)
84,8
51,0
79,8
48,2
80,0
47,3
0
50
100
Alb-IFN 900 µg/2 sem. + RBV
Alb-IFN 1 200 µg/2 sem. + RBV*
Génotypes 2/3 (abstract 1042)
* Bras Alb-IFN 1200 + RBV supprimé en cours d’essai ➜ Une association non inférieure à la bithérapie pégy lée mais des effets indésirables
pulmonaires (1 décès par fibrose interstitielle)
EASL 2009 - D’après Zeuzem S et al. (Allemagne), ab stract 1041, actualisé, et Nelson D et al. (États-Unis), abstract 1042, actual isé
Albinterféron (Alb -IFN)
Taux de RVS selon les différents bras thérapeutique s
(%)
• Étude de phase III comparant Alb-IFN + RBV versus PEG-IFN + RBV
• Patients naïfs, génotypes 2/3 (n = 933) ou génotype 1 (n = 1 331)
Génotype 1 (abstract 1041)
PEG-IFN αααα2a 180 µg/sem. + RBV
MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos (t)ides
Guanine . Entécavir Adénine . Ara-MP Analogues fluorés . FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques . Adéfovir, Ténofovir Analogues de pyrophosphates . Foscarnet Analogues lévogyres de nucléosides . Lamivudine (Cytidine) . L-FMAU ou Clévudine (Uracyl) . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité
• Bonne captation cellulaire • Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
phosphate) • Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires • Efficacité de la liaison à la polym érase virale et
de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
INITIATION
Clévudine Entécavir
3 ’ AAA
5 ’
A A T G
εεεε
TRANSLOCATION et ELONGATION
Lamivudine Emtricitabine Entécavir
3 ’ AAA
POL
5 ’
AATG
DR1
LAMIVUDINE
. 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC
. inhibition nucléosidique de la RT du VIH
. puissant inhibiteur du VHB (rapide)
. per os, 100 mg/j
. tolérance : excellente enzymes pancréatiques . 2 problèmes : durée du traitement mutation d'échappement
CINETIQUE VIRALE
Hepatocytes Hepatocytes
VHB
1/2 vie = 1 jour
+ -
7 % Nbre cellules infectées/jour
Lamivudine Elimination virale > 1 an
1/2 vie = 110 jours
I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V
M539I M539V V542I L564V S588T
LAMIVUDINE
DOMAINE B
DOMAIN C
832832
RNaseHRNaseH RTRT TPTP spacerspacer
YY6363 11 aa..aa. .
421421 600600
YMDD YMDD
A A B B CC DD EE
Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
MUTANTS YMDDMUTANTS YMDD
24%
49%
66%
38%
0%
20%
40%
60%
80%
1 2 3 4
Lai C et alLai C et al . . N N EnglEngl J Med J Med 19981998;;339339::6161--88. . Leung NWY et alLeung NWY et al . . J J HepatologyHepatology 19991999;;30:5930:59A Chang T et A Chang T et alal . . Antiviral therapy Antiviral therapy 20002000;;5:445:44AA. .
Years of Years of LamivudineLamivudine
ADEFOVIR DIPIVOXIL
. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)
. Monophosphorylé
. Forme active diphosphorylée: inhibition compétiti ve et effet terminateur de chaine
. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulair e)
. Inhibe ADN polym érase et mutants YMDD - Lamivudine
. Dose : 10mg/j
-3.6*
0.0
ADN VHB
LAM-RESISTANTS
-4.0*
*p<0.001 compared to LAM.
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
Baseline 8 16 24 32 40 48
Weeks
Log
10 c
opie
s/m
L
LAM
ADV 10 mg + LAM
ADV 10 mg
Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H
F G A C D E B
1 344 YMDD
M204V or I
A181V or T
Observed in ADV-treated patients
N236T K241E K318Q
Lamivudine resistance mutations
V173L
L180M
SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE
INCIDENCE DES MUTATIONS
a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36: 687
ADV (N236T/A181V) étude 438 a
LAM (M204V/I)b
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
0%
24%
3%
42%
11%
53%
70%
Inci
denc
e de
la R
esis
tanc
e
18%
29%
ENTECAVIR
• Analogue de la guanine • Inhibiteur sélectif et puissant
du VHB (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
• Agit à 3 niveaux de la polymérase: – Priming – DNA-dependent synthesis – Reverse transcription
N
NHN
NOH
OH
O
CH2NH2
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
Mea
n lo
g H
BV
DN
A (
ME
q/m
L) Dosing
Weeks
ENTECAVIR ENTECAVIR : : EssaiEssai phase II phase II HBV DNA HBV DNA ((Chiron AssayChiron Assay))
Inclusion 12 24 36 48
Semaines de traitement
2
4
6
8
10
ADN moyen du VHB
(log copies/ml)
300 copies par ml
-4,5 log copies / ml
-5,0 log copies / ml **
Lamivudine (N=313)
Baraclude (N=325) *p<0,001 vs lamivudine
Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20
ENTECAVIR Décroissance de la charge virale
* * *
ENTECAVIR LAM-RESISTANTS
6% 3% 4% Séroconversion Hbe
21% 6%
59% 59%
39% 68%
ADN VHB<400 S24 ADN VHB<400 S48
-0,95±±±±0,25 -1,37±±±±0,42
-3,75 ±±±±0,30 -4,46±±±±0,32
-4,21±±±±0,26 -5,06±±±±0,25
∆Log S24 ∆Log S48
Lamivudine 100mg (n=45)
Entécavir 0,5mg (n=47)
Entécavir 1,0mg (n=42)
Réponse
Chang et al, Gastroenterology 2005
• Séquençage à partir des sérums des patients inclus dans les essais
d’enregistrement de l’ETV
• Recherche des mutations ETV (T184, S202, M250) et LAM-R (M204 I/V ± L184M) Probabilité cumulée d’échappement virologique ( ↑ ≥ 1 log/nadir)
0,2 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8111
27
41 4350
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6
Cohorte naïfs de nucléosides Cohorte LAM-R
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue EASL 2009 - D’après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé
Résistance à l’entécavir (ETV )
Années
(%)
n/N 663/187 278/146 149/80 120/53 108/33 99/29
➜ Sujets naïfs : haute barrière génétique de l’ETV ma intenue à 6 ans ➜ Sujets LAM-R : probabilité cumulée de 50 % à 6 ans d’échappement virologique
TELBIVUDINE (LdT )
�� InhibiteurInhibiteur spsp éécifiquecifique de la polymerase du de la polymerase du VHBVHB
�� Non Non actifactif contrecontre le VIH le VIH
�� UneUne priseprise par jour par jour
�� EssaisEssais de phase II de phase II ::
•• Diminution Diminution rapiderapide de la charge de la charge viralevirale apr apr èès s 4 4 semainessemaines : : 33..4 4 –– 33..8 8 loglog 1010 avec avec 400 400 –– 800 800 mgmg //jj
•• ExcellenteExcellente toltol éérancerance
OH
OO HN
HN
O
O
CH 3
ββββ-L-2’-deoxythymidine (LdT, telbuvidine)
TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE
Serum HBV DNA Reduction
(Median Log 10 Reduction from
Baseline)
Weeks of Treatment
Lamivudine Telbivudine 400 Telbivudine 600 Telbivudine 400 + Lamivudine Telbivudine 600 + Lamivudine
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
TELBIVUDINETELBIVUDINE Mutations de rMutations de r éésistance sistance àà 22 ans ans
. Lai et al., AASLD 2006 , abstract 91 actualisé
56
• Risque de résistance à 2 ans: – ADN-VHB > 3 log : 80 % – ADN-VHB- en PCR : 2 % (AgHBe-), 4 % (AgHBe+)
35 %
30,1 %
Lamivudine
21,6 %
17,8 %
Telbivudine
AgHBe+
Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001)
21,9 % 8,6 % >1 log (NADIR)
16,6 % 7,3 % Per-protocole
Lamivudine Telbivudine
AgHBe-
TENOFOVIR
• Analogue nucléotidique • Utilisé dans le VIH depuis 2000 • Inhibe l’ADN Polym érase • Terminateur de chaine • Plus efficace que l’Ad éfovir • Aucune mutation de résistance à 3 ans • Tolérance rénale bonne mais:
– Clairance à surveiller – Hypophosphorémie
TENOFOVIR Ag HBe (+)
• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique
SchSchééma de lma de l’é’étudetude
Tenofovir 300 mg (n = 176)
Adefovir 10 mg (n = 90)
S48 PBH
PBH Prétraitement
Double aveugle
RANDOMISATION 2:1
RRéésultats sultats àà S S4848
TDF ADV
100
90
80
70 60
50
40
30
20
10
0
Pat
ient
s (%
)
NS p < 0,001
74 68
76
13
Amélioration histologique
ADN-VHB < 400 c/ml
AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6
TENOFOVIR Ag HBe (-)
• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique
Patients et mPatients et mééthodesthodes
Tenofovir 300 mg
Tenofovir 300 mg (n = 250)
Adefovir 10 mg (n = 125)
S48 PBH
S240 PBH
PBH Prétraitement
5 ans
Ouverte Double aveugle
RANDOMISATION 2:1
% % ADN VHB ADN VHB < < 400400 copies copies//mlml
100
80
60
40
20
0
Semaines
%
Traitement TDF (n = 250) ADV (n = 125)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
63 %
93 %
p < 0,001
AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2
HBV-DNA <400 copies/ml Weeks
22%
44%44%
78%94%
33%44%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
12 24 36 48
ADV Tenofovir
Van Bommel et al 2004
TENOFOVIR/ADEFOVIR Lam-résistants
EMTRICITABINE (FTC)
• Analogue de la cytosine
• Structure similaire à la Lamivudine
• Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH
•Mutations de résistance dans le motif YMDD
Median HBV DNA Change from Baseline
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24 36 48 56 64 72 84 96 100 104 112 120
Week
Log
10 H
BV
DN
A
25mg 100mg 200mg
Double-blind
Open-label all 200 mg QD
Off drug
EMTRICITABINEEMTRICITABINE
Gish R, Hepatology 2002;36:372A 77 77 HBeAgHBeAg + + and and 21 21 HBeAgHBeAg --
-2,35 -2,3
-5,5
-4,4 -4,4-3,9
-6,9
-5
-6,6 -6,6-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDF
AgHBe + - + - + - + - + +
AD
N V
HB
(Lo
g co
p/m
L)
Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;
EFFICACITE ANTI-VIRALE
845845 a a..aa. .
Terminal protein
spacer Pol/RT RNaseH
AA BB CC EE D D
11 183183 349349 692692
YMDDYMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA
II((GG)) IIII((FF) )
((rtrt 11)) ((rtrt 344344))
MUTATIONS DE RESISTANCEMUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
Tenofovir 6 Adefovir 3 Entecavir 4 Telbivudine 5 Lamivudine 1
S
S
R
R
R
T184G + S202lI/G *
S
S
R
R
R
I169T + V173L + M250V*
I
R S S S N236T
S R S S I A181 T/V
S
S I
R
R
L180M + M204V
S S R R R M204l
S S S S S Wild-type
*: (+ L180M + M204I/V).
Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée
1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007
S= Sensitive R= Resistant
I= Intermediate
PEG – α α α α 2a Réponse soutenue
12 %(N=51)
27 %(N=49)
28 %(N=46)
19 %(N=48)
0
5
10
15
20
25
30
% réponse
IFNalpha2a 4.5 MIU
PEG 90 µg
PEG 180 µg
PEG 270 µg
Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.10 5 copies/ml, ALT < N
ADN VHB sous IFN -PEG a2a et séroconversion HBe
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8)
-3,8 log10 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml 10 000 cp/ml
Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184)
Séroconversion HBe à S72 (n = 87)
12
10
8
6
4
2
0
AD
N V
HB
moy
en (
log
10 c
p/m
l)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
Traitement Suivi
33 % 33 % 29 % 29 % 38 % 38 % Période de Survenue séroconversion HBe
IMMUNOMODULATEURS Vaccination : ADN VHB (-)
0(N = 52)
Pré S/S(N = 57)
HBs(N = 48)
6 mois 3 % 20 % 22 %
12 mois 30 % 25 % 35 %
Pol et al, AFEF 1998 6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)
VACCIN ADN VHB
• Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répo ndeurs, ALAT ≥ 2 x N • 1mg: préS2+S • Bonne tolérance, pas d’effet indésirable • Diminution virémie : ADN-VHB 2 394 ± 4 725 pg/ml 1 483 ± 1 906 pg/ml • ADN VHB (-): 2 patients • Anti-Hbe: 2 patients
10 patients Ag : HBs+, HBe+
M0 IM M2 IM M4 IM M10 IM Évaluation
Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004
RIBAVIRINE
• Analogue nucléosidique de la purine • Forme active: ribavirine triphosphate • Effet anti-viral:
– Réplication virale: faible ( 0,3 Log) – 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron – Inhibition de l ’IMPDH – Réduction de synthèse de GTP – Mutations possibles (NS 5b)
MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
RIBAVIRINE Mecanismes d’action
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV
Time
HCV Dynamics Mono vs . Combination Therapy
Rebetron Package Insert
RIBAVIRINE Effets ind ésirables
• Anémie hémolytique
• Tératogénicité
• Toux et dyspnee
• Rash et prurit
• Insomnie
• Anorexie
• Arret ≈≈≈≈ 10 - 20 %
• Réduction de dose ≈≈≈≈ 7 - 9 %
• Contraception
• Contre-indications
EFFETS INDESIRABLES
21ù 29% 26% 26% Alopécie
24% 22% 15% 21% Dépression
25% 22% 21% 27% Prurit
26% 27% 27% 29% Irritablité
33% 40% 35% 33% Insomnie
40% 43% 41% 39% Fievre
55% 52% 49% 49% Céphalées
IFN-Peg+RBV 48s-1000mg/j
IFN-Peg+RBV 48s-800mg/j
IFN-Peg+RBV 24s-1000mg/j
IFN-Peg+RBV 24s-800mg/j
EFFETS INDESIRABLES IFN-Peg+RBV 48s-1000mg/j
IFN-Peg+RBV 48s-800mg/j
IFN-Peg+RBV 24s-1000mg/j
IFN-Peg+RBV 24s-800mg/j
38% 28% 27% 19% RBV
36% 33% 26% 30% IFN-Peg
Réduction de dose:
15% 16% 5% 5% Arret de Trt prématuré
3% 4% 3% 1% Ev.indé.graves liées au Trt
10% 9% 7% 3% Ev.indé.graves
32% 32% 23% 22% Ev.indé.sévères
O N
O H H O
H O
N
N H 2 N
NH.HCl
Viramidine
N
N
N H 2 N
O
O
H O O H
O H O N
O H H O
H O
N
N H 2 N
O
Lévovirine
ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE
Ribavirine
28,424,3
20,6 21,4
34,5
15,0
23,8 21,7
14,9 15,7
27,9
32,9
0
10
20
30
40
50
20 mg/kg 25 mg/kg 30 mg/kg RBV
RVS Rechute Anémie
31,3
24,3
32,4
15,7
9 10,3
4,51,4
4,41,40 0 0 0
1,4
15,7
0
10
20
30
40
50
TBV 20 mg/kg TBV 25 mg/kg TBV 30 mg/kg RBV
Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
EASL 2009 - D’après Poordad F et al. (États-Unis), abstract 14,
Taribavirine
• Étude de phase II, randomisée, ouverte, chez 275 patients naïfs de génotype 1, stratifiée sur la charge virale et le poids ( ≤ ou > 75 kg)
TBV
RVS (S12), rechute et anémie Épisodes de diarrhée
Pat
ient
s (%
)
Pat
ient
s (%
)
Les inhibiteurs de protéase
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
Telaprevir (Vx-950)
(Janssen,Tibotec)
Inhibiteur protéase NS3/4
Boceprevir (SCH503034)
(Schering Plough)
Inhibiteur protéase NS3/4
TMC 435350
(Tibotec Medivir)
Inhibiteur protéase NS3/4
ITMN-191 R7227
(Intermune, Roche)
Inhibiteur protéase NS3/4
BI 201335
(Boehringer)
Inhibiteur protéase NS3/4
MK 7009
(Merck)
Inhibiteur protéase NS3/4
SCH 900518
(Schering Plough)
Inhibiteur protéase NS3
AVL-181
(Avila)
Inhibiteur protéase NS3
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
1565 194 66
62
1563
193
LB16 LB3
63
LB4 1555
N° abstract
1587
43
Les inhibiteurs de polym érase
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
R7128
(Roche, Pharmaset)
Inhibiteur Nuc polymérase NS5b
GS9190
(Gilead)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
HCV-796
(Wyeth)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
VCH-916
(ViroChem pharma)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
BI 207127
(Boehringer )
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
ANA 598
(Anadys)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
MK-3281
(Merck)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
VCH-222
(ViroChem pharma)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
IDX-184
(Idenix)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
Pré-clinique Phase I Phase II Phase I II
1599
1586
N° abstract
193
1568 G1b > G1a
>G3
44
Les inhibiteurs de polym érase
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
ABT-333
(Abbott)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
ABT-072
(Abbott)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
PF-00868554 Filibuvir (Pfizer)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
PSI-7851
(Pharmaset)
Inhibiteur Nuc polymérase
N° abstract
LB6
Pré-clinique Phase I Phase II Phase I II
LB16
45
Les autres molécules
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
SCY-635 (Scynexis)
Analogue cyclosporine
Debio-025 (Debiopharm)
Analogue cyclosporine
NIM-811 ( Novartis)
Analogue cyclosporine
PRO-206 (Progenics)
Inhibiteur entrée
JTK-652 (Amsterdam)
Inhibiteur entrée
ANA 773 (Anadys)
Agoniste TLR 7
EP-CyP282 (Enanta)
Inhibiteur cyclophilline
Pré-clinique Phase I Phase II Phase I II
1595
1560
N° abstract
1596
46
Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation du substrat de la protéase
Site catalytique de la protéase
Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3
Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase
Site de fixation du substrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroen terology 2007
HCV Protease Inhibiteur SCH 503034
SCH 503034 Monoth érapie 14 Jours
HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV -RNA
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Days After Treatment Start
Change in HCV RNA (log)
Placebo (n=16)
100mg BID (n=12)
200mg BID (n=12)
400mg BID (n=11)
400mg TID (n=10)
Treatment Follow-up
SCH 503034 Monoth érapie 14 Jours
HCV-1 IFN NR: ALAT
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
0 4 8 12 16 20 24 28
Days
ALT Change from baseline (U/L)
Placebo, n=16
100 mg BID, n=12
200 mg BID, n=12
400 mg BID, n=11
400 mg TID, n=10
Dosing Follow-up
SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5µµµµg/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13
Days After the Start of Treatment
HCV RNA Levels Change
PEG-INTRON® Alone(n=22)
PEG-INTRON® +200 mgTID SCH503034 (n=12)
PEG-INTRON® + 400 mgTID SCH503034 (n=10)
RESULTATS INDIVIDUELS
4 4 5 1 0 10 Peg-Intron + PI 400 mg TID
1 4 2 6 0 12 Peg-Intron + PI 200 mg TID
0 0 2 7 13 22 Peg-Intron alone
Negative >3 >2 to 3
>1 to 2
0 to 1
Maximum HCV RNA Reduction (Log10) N Treatment
Telaprevir (VX-950)
PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain : 50-800mg
• Capsule • Rapidement absorbé
– Tmax ~1-2 hr
• T1/2: 7-15 hr • Cmax and AUC
augmentées en fonction de la dose
0,1
1
10
100
1000
0 4 8 12 16 20 24
Hours
SCH 503034 in plasma (ng/mL)
50 MG
100 MG
200 MG
400 MG
600 MG
800 MG
VX-950 750 mg x 3/j Patients na ïfs VHC-1
JourJour
00
11
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414
--77
--44
--33
--22
--11
Evo
lutio
n de
E
volu
tion
de
ll ’’ AR
NA
RN
VH
C V
HC
(( mm
éé dia
nedi
ane
, , LogLo
g1010
IU IU// m
Lm
L))
--55
--66
0.00.0
--7.07.0
--4.04.0
--3.03.0
--2.02.0
--1.01.0
--5.05.0
--6.06.0
PlaceboPlacebo
**
Reesink et al. DDW. 2005.
VX-950/Peg IFNαααα-2a Patients na ïfs VHC-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Jours
HC
V R
NA
(Lo
g 10
IU/m
L)
4 6 VX-950/Peg-IFN (n = 8)
1 1 VX-950 (n = 8)
0 0 Peg-IFN (n = 4)
ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml
Reesink et al. EASL. 2006
VX-950/PEG IFN 2a/RBV Patients na ïfs VHC-1
• Aucun rebond observé
Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 20 06
*COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagno stics
2 6 S 1 3 11 S 2
12 12 S 4
9 12 S 3
ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml
PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h) n = 12
BI 201335 : une nouvelle anti-protéase NS 3/4A
• BI 201 335 anti-protéase anti NS3/4 A • Étude de phase II multicentrique randomisée, contrôlée chez
420 patients de génotype 1 naïfs
AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract LB3 actualisé
Schéma de l’étude
Nouvelle randomisation 1:1 à S24 (24 sem. vs 48 sem.) chez les patients ayant une RVR à S4
Période de 3 jours de prétraitement par PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) et ribavirine (1000-1200 mg/j)
J1 : dose de charge 240 à 480 mg de BI 201335
Placebo + PEG-IFN/RBV
240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV
240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV
120 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV
J1 J4 S24 S48 S12
n = 70
n = 140
n = 140
n = 70
S12 Analyse intermédiaire
PEG-IFN/RBV
PEG-IFN/RBV
PEG-IFN/RBV
PEG-IFN/RBV
Réponse virologique
BI 201335 : une nouvelle anti-protéase NS 3/4A
AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract L B3 actualisé
100
75
50
25
0
120 mg/j pré T
Rép
onse
viro
logi
que
(%)
S4 : ARN < 25 UI/ml
240 mg/j pré T
240 mg/j PEG-IFN RBV
120 mg/j pré T
240 mg/j pré T
240 mg/j PEG-IFN RBV
S12 : ARN < 10 UI/ml)
92
16
84 90
42
91 82 84
71 143 146 69 71 143 146 69
62
MK-7009 : une anti-protéase anti NS 3/4A
Schéma de l’étude
Première hypothèse : % RVR pour au moins un bras MK-7009 > contrôle
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé
MK-7009 300 mg x 2/j + P + R
Contrôle : PEG-IFN α-2a + RBV (P+R)
PEG-IFNα-2a + RBV n = 16
n = 19
n = 16
n = 17
n = 18
RVS
RVS
RVS
RVS
RVS
S0 S4 S12 S48 S72
Analyse primaire
MK-7009 600 mg x 2/j + P + R
MK-7009 600 mg/j + P + R
MK-7009 800 mg/j + P + R
PEG-IFNα-2a + RBV
PEG-IFNα-2a + RBV
PEG-IFNα-2a + RBV
63
Groupe MK-7009
Patient avec RVR / patients
traités % RVR
Patient avec RVPc / patients
traités % RVPc
300 mg x 2/j 12 / 16 75* 12 /15 80
600 mg x 2/j 15 / 19 79* 16 / 18 89
600 mg /j 11 / 16 69* 14 / 16 88
800 mg/j 14 / 17 82* 13 / 17 76
Placebo 1 / 18 6 9 / 15 60
Réponse virologique
MK-7009 : une anti-protéase anti NS 3/4A
* Tous les groupes MK-7009 sont supérieurs au placebo à la semaine 4 (p < 0,0001)
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé
Résistance virale
Patient MK-7009
doses
Génotype 1 sous types
Résultats Semaine 4
Résultats Semaine 12
C 300 mg x2/j 1A R155K/D168V R155K
B 300 mg x2/j 1B D168T/I/A/V D168T
F 600 mg/j 1A N/A R155K
H 800 mg/j 1A R155K R155K
Aucune mutation détectée en pré thérapeutique
MK-7009 : une anti-protéase anti NS 3/4A
• 8 patients recevant du MK-7009 étaient en échec virologique • 4 /8 avaient une charge virale suffisante pour détecter les mutations
de résistances
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé
Données individuelles chez les patients en échec sous MK-7009 avec les détections des mutations de résistance jusqu’à S12
MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé
R155K D168V
D168T/I/A/V
R155K
R155K
R155K
R155K
D168T
84 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 0
3
5
2
4
6
7
1
8
Jours
LID
LIQ
H : 800 mg/j
G : 600 mg/j
F : 600 mg/j
E : 600 mg x 2/j
D : 600 mg x 2/j
C : 300 mg x 2/j
B : 300 mg x 2/j
A : 300 mg x 2/j
Log
10 A
RN
VH
C
Limite inférieure pour le
séquençage
Alanine (A) AlanineAlanine ((AA))
Aspartate (D) AspartateAspartate ( (DD))
Arginine (R) ArginineArginine ((RR))
A156V/T AA156156VV//TT
SauvageSauvage
TelaprevirTelaprevir
155155 156156 168168
RESISTANCERESISTANCE InhibiteursInhibiteurs de de protprot ééasease
R155K/T RR155155KK//TT
BoceprevirBoceprevir
AdapteAdapte de de KiefferKieffer et al et al. . HepatologyHepatology. . 20072007;;4646((33):):631631--639639. . Graphic courtesy of Dr Ira MGraphic courtesy of Dr Ira M. . JacobsonJacobson..
3636 5454
Valine (V) ValineValine ((VV))
Threonine (T) ThreonineThreonine ((TT))
V36A/M
VV3636AA//MM
T54A TT5454AA T54A
TT5454AA
A156S/V
AA156156SS//VV
D168A/V/E
DD168168AA//VV//EE
A156S/T
AA156156SS//TT
170170
V170A
VV170170AA
ITMNITMN--191191
Valine (V) ValineValine ((VV))
Cibles Thérapeutiques RdRp
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroe nterology 2007;132:1979-98)
Site catalytique
site NNI A
site NNI B
site NNI C
site NNI D
Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique*
• Analogues nucléosidiques • Valopicitabine (NM283, Idenix &
Novartis) • R1626 (Roche) • R7128 (Pharmasset & Roche) • BMS-790052 (BMS)
• Inhibiteurs non nucléosidiques • HCV-796 (ViroPharma & Wyeth) • GS-9190 (Gilead) • PF-00868554 (Pfizer) • ANA-598 (Anadys
Pharmaceuticals) • LDI-133 (Genelabs) • IDX 375 (Idenix)
• Inhibiteurs de la cyclophyline B • DEBIO-025
*Data publiés ou présentés à des réunions scientifi ques
Analogues nucléosidiques
R7128 (Pharmasset & Roche) RR
éé duc
tion
duct
ion
de
de
ll ’’ AR
NA
RN
du
VH
C d
u V
HC
--3.03.0
--2.02.0
--1.01.0
0.00.0
00 55 1010 1515 2020 2525 3030 JoursJours
TraitementTraitement SuiviSuivi
--11,,5 5 loglog 15001500 mg mg //j j
--22,,1 1 loglog 750 750 mg x mg x 22//jj
--0,10,1 log log Placebo Placebo
--2,72,7 log log 15001500 mg x mg x 22//j j
--0,90,9 log log 750750 mg mg //j j
Reddy et alReddy et al , , AASLD AASLD 20072007) )
R-7128 +PEG-IFN α-2a plus RBV M
ean
chan
ge fr
om b
asel
ine
in
plas
ma
HC
V R
NA
(lo
g10
IU/m
L)
Study day
0 5 10 15 20 25 30 -6
-5
-4
-3
-2
-1
0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
R7128 1500mg BID + PEG-IFN α-2a plus RBV
85
30
10
75
20
45
10 10 % P
atie
nts
with
pla
sma
mea
n H
CV
RN
A <
15 IU
/mL
Semaines 0 1 2 3 4
0
20
40
60
80
100 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
Inhibiteurs non nucléosidiques
CARACTERISTIQUES
• Plusieurs cibles identifiées • La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation
de la synthèse de l’ARN • Dépendant du génotype / sous type VHC • Efficacité peut dépendre aussi du
polymorphisme naturel • Sélection rapide de souches résistantes
HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale
((Chandra et alChandra et al , , DDW DDW 20062006))
-- 11 22 55 88 11 11 11 44 11 77 22 00 22 33 22 66 22 99 -- 33
-- 22
-- 11
00
11
PP ll aa cc ee bb oo
55 00 mm gg
11 00 00 mm gg
22 55 00 mm gg
55 00 00 mm gg
11 00 00 00 mm gg
11 55 00 00 mm gg
JoursJours
RRéé d
uctio
ndu
ctio
n A
RN
du
VH
C A
RN
du
VH
C
TraitementTraitement SuiviSuivi
--22..1515
--22..0000
--11..8585
--11..7070
--11..5555
--11..4040
--11..2525
--11..1010
--00..9595
--00..8080
--00..6565
--00..5050
--00..3535
--00..2020
--00..0505
00..1010
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010
JoursJours ))
RR
éé duction
duction ARN du VHC
ARN du VHC
CohorteCohorte 1 1 ((4040mgmg )) CohorteCohorte 2 2 ((120120mgmg ))
PlaceboPlacebo
TraitementTraitement
--11,,4 4 loglog 1010
--11,,7 7 loglog 1010
GS-9190 (Gilead)
((Jacobson et alJacobson et al .., , AASLD AASLD 20072007))
Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC dans le système réplicon
Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon
SCH 503034
HCV -796
Anti-viral additif Diminution des résistances
SCH 503034
NM 107
Anti-viral additif Diminution des résistances
VX-950
R1479
Diminution des résistances au Vx-950 en présence de R1479
++
++
++
EASL EASL 20072007-- Howe AY Howe AY -- KenilworthKenilworth, , USAUSA, , Abstract Abstract 432432 EASL EASL 20072007-- RalstonRalston R R -- KenilworthKenilworth, , USAUSA, , Abstract Abstract 793793 EASL EASL 20072007-- McCownMcCown M M –– PaloPalo Alto Alto, , USAUSA, , Abstract Abstract 790790
0
Jours 0 3 5 7 9 11 13
1
2
3
4
6
7
Med
iane
log 1
0 A
RN
VH
C (
log
UI/m
l)
5
RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) RG7227/RG7128 (NRC)
LID
1
RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j
LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
Réponse virologique à J14
Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log 10 UI/ml à S4 ou < 2 log 10 UI/ml à S12
Diminution médiane de la charge virale
100
80
60
40
20
0 < 15 UI/ml < 43 UI/ml
25
63
50
88
%
Naï
fs
Naï
fs
NR
C
NR
C
RG 7128+RG 7227
AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 1 93 actualisé
Debio 025
Fin de traitement : - 48 sem. en cas de RVR - 72 sem. en cas de RV lente
Évaluation de la tolérance
EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé
• Patients VHC+ génotype 1, non répondeurs à PEG-IFN + RVB (n = 50)
• Étude ouverte de phase IIa, 5 bras parallèles
Debio 025 400 mg/j
PEG-IFN + Debio 025 400 mg/j
PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg/j
PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg/j
PEG-IFN + RBV + Debio 025 800/400 mg/j
SchSchééma de lma de l’é’étudetude
PEG-IFN + RBV
Traitement : 4 semaines
Suivi RVS
-3,5
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
5 10 15 20 25 30
Debio 025
Jours
Log
UI/m
l
Évolution de la charge virale durant le traitement
EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé
Debio 025 400 mg
PEG-IFN + Debio 025 400 mg
PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg
PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg avec dose de charge pendant 7 jours
PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg
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