Zarski Du 2009
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ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS
• Antiviraux purs– Analogues nucléosidiques et nucléotidiques– Anti-protéase et anti-polymérase
• Cytokines– Interféron alpha (recombinant et pegylé)– Interleukines
• Immunomodulateurs– Thymosine, Agonistes des Tolk-like recepteurs
• Vaccination• Ribozymes, Oligonucléotides anti-sense
ANTI-VIRAUX PURS
• Hépatite B– Lamivudine, Entécavir, Telbivudine: A. de nucléoside– Adéfovir, Ténofovir: A. de nucléotide
– Clévudine, Emtricitabine
• Hépatite C
– Ribavirine– Anti-protéase, anti-hélicase, anti-polymérase, anti-
IRES, ARN interférant
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains gènes : → synthèse des ARNm et protéines
INTERFERONSCaractéristiques
IFNα INFβ IFNγ
Cellules Leucocytaire(lympho T et Bmacrophage)
Fibroblastique Lympho T
Structure G20 Kda165 AA
GP 20 Kda165 AA
GP 17 Kda146 AA
ChromosomeInducteurs
9 p 21virus,
polyribonucléotides
9 p 21virus,
polyribonucléotides
12Antigènes
Mitogènes deslympho T
INTERFERONSRécepteurs
. Spécifiques présents à la surface des cellules
. α et β # γ
. Haute constante d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
INTERFERON αRécepteur α/β (IFNAR)
IFNIFNIFN+ ⇒
IFNAR2 IFNAR1
IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd
INTERFERON αMécanisme d’action
P
STAT-1
P P
STAT
ISRE
48
P
STAT-1 STAT-1
STAT-2 STAT-2
Tyk-2
Jak-1
IFNα
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element
INTERFERONS
1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
- ↓ initiation de la synthèse protéique
VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS
2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée(plasmique ou nucléaire)
pppA (2 ’pA) n
ppp(A) + pA2 ’ phosphodiestérase
pA (2 ’pA) nphosphatase
Endonucléase active
Endonucléase inactive
Dégradation des ARN S
pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
PKRi PKRa
ARN double brinATPMg++Mn++
P
P
P
el F2i
el F2atranscription
IFNα
+
ACTIVATION DE LA PKR
IFNα
ISDRNS5A
PKR PKR
α αβ β
P
Ribosome
elF-2
Réplication virale Réplication virale
traductionSynthèse protéique
ARNcellule hôte
elF-2
INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur
IFNIFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation
Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
INTERFERON ALPHA
• Effet anti-fibrosant– In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
• Effet anti-oncogénique– Direct: anti-prolifératif
anti-oncogénique– Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse
HCV RNA Decline to IFN α
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
3 MU
5 MU
10 MU
• Presumably caused by
a direct antiviral effect
of IFN α.
• Acute response to IFN α is
dose-dependent.
• First phase of HCV RNA
decline occurs also in IFN
α non-responders.
Hours
x 10
6 c
op
ies/
mL
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV
PEG IFNDaily IFN
Time
HCV Dynamics
Effect of Pegylation
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
• Taille: 40kDa• Structure: branché• Dose fixe• Clairance hépatique
• Taille: 12kDa• Structure: linéaire• Dose adaptée au poids • Clairance rénale
PEG-IFN α2a PEG-IFN α2b
Albuferon® et VHC
V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A.
• Protéine 85,7 KDa• IFN α recombinant + albumine humaine• Demi-vie : 145 heures• Étude phase I/II
– n = 69 (genotype 1 : 95 %)– Sujets avec hépatite chronique C
traités antérieurement par IFN a– Injections uniques : 7 à 500 µg– Effets indésirables :
• Érythème site injection (33 %)• Céphalée (36 %)• Fatigue (26 %)• Myalgie (20 %)• Arthralgie (23 %)• Neutropénie (40-60 %)
6,0
4,0
4,5
5,0
5,5
0 1 2 4 7 10 14
Diminution de la charge virale chez 6 malades après injection d’une dose unique de 500 µg
Jours
Cha
rge
vira
le (
logU
I/m
l)
RV
S (
%)
RV
S (
%)
00
2020
4040
6060
8080
N=114N=114
58%58%
N=118N=118
58%58%
N=110N=110
55%55%
N=116N=116
51%51%
alb-IFN 1200 µ/4 semalb-IFN 1200 µ/4 sem
PEG-IFN 180 µg/semPEG-IFN 180 µg/semalb-IFN 1200 µ/ 2 semalb-IFN 1200 µ/ 2 sem
alb-IFN 900 µ/ 2semalb-IFN 900 µ/ 2sem
Zeuzem et al., Hepatology 2008
Alb-IFN-α, Essai de Phase II Génotype 1, Patients naïfs
MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides
Guanine
. Entécavir
Adénine
. Ara-MP
Analogues fluorés
. FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques
. Adéfovir, Ténofovir
Analogues de pyrophosphates
. Foscarnet
Analogues lévogyres de nucléosides
. Lamivudine (Cytidine)
. L-FMAU ou Clévudine (Uracyl)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité
• Bonne captation cellulaire• Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
phosphate)• Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires• Efficacité de la liaison à la polymérase virale et
de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
INITIATION
Clévudine Entécavir
3 ’AAA
5 ’
AATG
ε
TRANSLOCATION et ELONGATION
LamivudineEmtricitabineEntécavir
3 ’AAA
POL
5 ’
AATG
DR1
LAMIVUDINE
. 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC
. inhibition nucléosidique de la RT du VIH
. puissant inhibiteur du VHB (rapide)
. per os, 100 mg/j
. tolérance : excellenteenzymes pancréatiques
. 2 problèmes : durée du traitement mutation d'échappement
CINETIQUE VIRALE
Hepatocytes Hepatocytes
VHB
1/2 vie = 1 jour
+ -
7 % Nbre cellules infectées/jour
Lamivudine Elimination virale > 1 an
1/2 vie = 110 jours
I388SF501LV508LL515MV515MT519SA535V
M539IM539VV542IL564V S588T
LAMIVUDINE
DOMAINE B
DOMAIN C
832832
RNaseHRNaseHRTRTTPTP spacerspacer
Y63Y63
11a.a. a.a.
421421 600600
YMDD YMDD
A A B B CC DD EE
Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
MUTANTS YMDDMUTANTS YMDD
24%
49%
66%
38%
0%
20%
40%
60%
80%
1 2 3 4
Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Antiviral therapy 2000;5:44A.
Years of LamivudineYears of Lamivudine
ADEFOVIR DIPIVOXIL
. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)
. Monophosphorylé
. Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et effet terminateur de chaine
. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire)
. Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine
. Dose : 10mg/j
-3.6*
0.0
ADN VHBLAM-RESISTANTS
-4.0*
*p<0.001 compared to LAM.
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
Baseline 8 16 24 32 40 48
Weeks
Lo
g1
0 c
op
ies
/mL
LAM
ADV 10 mg + LAM
ADV 10 mg
Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H
F G A C D EB
1 344YMDD
M204V or I
A181V or T
Observed in ADV-treated patients
N236T K241EK318Q
Lamivudine resistance mutations
V173L
L180M
SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE
INCIDENCE DES MUTATIONS
a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687
ADV (N236T/A181V) étude 438a
LAM (M204V/I)b
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
0%
24%
3%
42%
11%
53%
70%
Inci
denc
e de
la R
esis
tanc
e
18%
29%
ENTECAVIR
• Analogue de la guanine
• Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
• Agit à 3 niveaux de la polymérase:– Priming– DNA-dependent synthesis– Reverse transcription
N
NHN
NOH
OH
O
CH2NH2
Inclusion 12 24 36 48
Semaines de traitement
2
4
6
8
10
AD
N m
oye
n d
u V
HB
(lo
g c
op
ies/
ml)
300 copies par ml
-4,5 log copies / ml
-5,0 log copies / ml **
Lamivudine (N=313)
Baraclude (N=325) *p<0,001 vs lamivudine
Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20
ENTECAVIRDécroissance de la charge virale
* * *
ENTECAVIR LAM-RESISTANTS
6%3%4%Séroconversion Hbe
21%
6%
59%
59%
39%
68%
ADN VHB<400 S24
ADN VHB<400 S48
-0,95±0,25
-1,37±0,42
-3,75 ±0,30
-4,46±0,32
-4,21±0,26
-5,06±0,25
∆Log S24∆Log S48
Lamivudine
100mg
(n=45)
Entécavir
0,5mg
(n=47)
Entécavir
1,0mg
(n=42)
Réponse
Chang et al, Gastroenterology 2005
ENTECAVIRRésistance à 4 ans
EASL 2007 – Colonno R.J - Wallinford, USA, Abstract 781
Lamivudine-résistants1 an
n = 1872 ans
n = 1463 ansn = 80
4 ansn = 53
% ADN VHB < 57 UI/ml 22 27 34 47
Nb Résistance génotypique 6 8 19 9
Nb Echappement 1 10 16 15
% cumulé de résistance 1 11 27 39
Naïfs1 an
n = 6632 ans
n = 2783 ans
n = 1494 ans
n = 120
% ADN VHB < 57 UI/ml 81 84 89 91
Nb Résistance génotypique 1 1 1 0
Nb Echappement 1 0 1 0
% cumulé de résistance < 1 < 1 < 1 < 1
TELBIVUDINE (LdT)
Inhibiteur spécifique de la polymerase du Inhibiteur spécifique de la polymerase du VHBVHB
Non actif contre le VIHNon actif contre le VIH
Une prise par jourUne prise par jour
Essais de phase II:Essais de phase II:
• Diminution rapide de la charge virale après 4 Diminution rapide de la charge virale après 4 semaines: 3.4 – 3.8 logsemaines: 3.4 – 3.8 log1010 avec 400 – 800 mg/j avec 400 – 800 mg/j
• Excellente toléranceExcellente tolérance
OH
OO HN
HN
O
O
CH 3
β-L-2’-deoxythymidine(LdT, telbuvidine)
TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINETELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE
SerumHBV DNAReduction
(Median Log10
Reduction from Baseline)
Weeks of Treatment
LamivudineTelbivudine 400Telbivudine 600Telbivudine 400 + LamivudineTelbivudine 600 + Lamivudine
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
TELBIVUDINETELBIVUDINEMutations de résistance à 2 ansMutations de résistance à 2 ans
. Lai et al., AASLD 2006 , abstract 91 actualisé
56
• Risque de résistance à 2 ans:– ADN-VHB > 3 log : 80 %– ADN-VHB- en PCR : 2 % (AgHBe-), 4 % (AgHBe+)
35 %
30,1 %
Lamivudine
21,6 %
17,8 %
Telbivudine
AgHBe+
Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001)
21,9 %8,6 %>1 log (NADIR)
16,6 %7,3 %Per-protocole
LamivudineTelbivudine
AgHBe-
TENOFOVIR
• Analogue nucléotidique
• Utilisé dans le VIH depuis 2000
• Inhibe l’ADN Polymérase• Terminateur de chaine
• Plus efficace que l’Adéfovir
• Aucune mutation de résistance à 2 ans
• Tolérance rénale excellente
TENOFOVIRAg HBe(+)
• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique
Schéma de l’étudeSchéma de l’étude
Tenofovir 300 mg(n = 176)
Adefovir 10 mg(n = 90)
S48PBH
PBHPrétraitement
Double aveugle
RA
ND
OM
ISA
TIO
N 2
:1
Résultats à S48Résultats à S48
TDF ADV
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pa
tient
s (%
)
NSp < 0,001
7468
76
13
Améliorationhistologique
ADN-VHB< 400 c/ml
AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6
TENOFOVIRAg HBe(-)
• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentriquePatients et méthodesPatients et méthodes
Tenofovir 300 mg
Tenofovir 300 mg(n = 250)
Adefovir 10 mg(n = 125)
S48PBH
S240PBH
PBHPrétraitement
5 ans
OuverteDouble aveugle
RA
ND
OM
ISA
TIO
N 2
:1
% ADN VHB < 400 copies/ml% ADN VHB < 400 copies/ml
100
80
60
40
20
0
Semaines
%
TraitementTDF (n = 250)ADV (n = 125)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
63 %
93 %
p < 0,001
AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2
HBV-DNA <400 copies/ml Weeks
22%
44%44%
78%94%
33%44%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
12 24 36 48
ADV Tenofovir
Van Bommel et al 2004
TENOFOVIR/ADEFOVIRLam-résistants
EMTRICITABINE (FTC)
• Analogue de la cytosine
• Structure similaire à la Lamivudine
• Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH
•Mutations de résistance dans le motif YMDD
Median HBV DNA Change from Baseline
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24 36 48 56 64 72 84 96 100 104 112 120
Week
Lo
g 10
HB
V D
NA
25mg 100mg 200mg
Double-blind
Open-label all 200 mg QD
Off drug
EMTRICITABINEEMTRICITABINE
Gish R, Hepatology 2002;36:372A77 HBeAg + and 21 HBeAg -77 HBeAg + and 21 HBeAg -
-2,35 -2,3
-5,5
-4,4 -4,4-3,9
-6,9
-5
-6,6 -6,6-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDF
AgHBe + -+ - + -+ - + +
AD
N V
HB
(L
og
co
p/m
L)
Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;
EFFICACITE ANTI-VIRALE
L-FMAU, 1-(2-deoxy-2-fluoro-β-L-arabinofuranosyl)thymine
L-FMAU(CLEVUDINE)
•Analogue nucléosidique de la pyrimidine
•Inhibiteur in vitro puissant du VHB
(EC50 = 0.02 to 0.15 µ M)
•Activité démontrée contre le WHB et le DHBV
N
NH
O
H3C
OO
OH
OH
F
CLEVUDINE
-4.00
-3.50
-3.00
-2.50
-2.00
-1.50
-1.00
-0.50
0.00
0 2 4 6 12 18 24 28
Med
ian
Ch
ang
e in
HB
V D
NA
(lo
g10
co
pie
s/m
L)
10 mg 50 mg 100 mg 200 mg
10 mg Cohort n: 5 3 4 4 4 4 4 50 mg Cohort n: 10 10 10 10 8 10 9 100 mg Cohort n: 10 10 10 10 10 10 10200 mg Cohort n: 7 7 7 7 7 7 7
Semaines
CLV
Marcellin et al. Hepatology 2004
845 a.a. 845 a.a.
Terminalprotein
spacer Pol/RT RNaseH
AA BB CC EED D
11 183183 349349 692 692
YMDDYMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA
I(G)I(G) II(F) II(F)
(rt1)(rt1) (rt 344)(rt 344)
MUTATIONS DE RESISTANCEMUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
Tenofovir6Adefovir3Entecavir4Telbivudine5Lamivudine1
SSRRR
T184G + S202lI/G *
SSRRR
I169T + V173L + M250V*
IRSSSN236T
SRSSIA181 T/V
SSIRR
L180M + M204V
SSRRRM204l
SSSSSWild-type
*: (+ L180M + M204I/V).
Choisir la bonne molécule antivirale:impact des données de résistance croisée
1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007
S= SensitiveR= Resistant
I= Intermediate
PEG – α 2aRéponse soutenue
12 %(N=51)
27 %(N=49)
28 %(N=46)
19 %(N=48)
0
5
10
15
20
25
30
% réponse
IFNalpha2a 4.5 MIU
PEG 90 µg
PEG 180 µg
PEG 270 µg
Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.105 copies/ml, ALT < N
ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)
-3,8 log10 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
10 000 cp/ml
Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)
Séroconversion HBe à S72(n = 87)
12
10
8
6
4
2
0
AD
N V
HB
mo
yen
(lo
g1
0 c
p/m
l)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
Traitement Suivi
33 % 29 % 38 %Période de Survenue séroconversion HBe
IMMUNOMODULATEURSVaccination : ADN VHB (-)
0(N = 52)
Pré S/S(N = 57)
HBs(N = 48)
6 mois 3 % 20 % 22 %
12 mois 30 % 25 % 35 %
Pol et al, 6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)
VACCIN ADN VHB
• Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répondeurs, ALAT ≥ 2 x N• 1mg: préS2+S• Bonne tolérance, pas d’effet indésirable • Diminution virémie : ADN-VHB 2 394 ± 4 725 pg/ml 1 483 ± 1 906 pg/ml • ADN VHB (-): 2 patients• Anti-Hbe: 2 patients
10 patients Ag : HBs+, HBe+
M0 IM M2 IM M4 IM M10 IM Évaluation
Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004
RIBAVIRINE
• Analogue nucléosidique de la purine• Forme active: ribavirine triphosphate• Effet anti-viral:
– Réplication virale: faible ( 0,3 Log)– 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron– Inhibition de l ’IMPDH– Réduction de synthèse de GTP– Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
RIBAVIRINEMecanismes d’action
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV
Time
HCV Dynamics Mono vs. Combination Therapy
Rebetron Package Insert
RIBAVIRINEEffets indésirables
• Anémie hémolytique
• Tératogénicité
• Toux et dyspnee
• Rash et prurit
• Insomnie
• Anorexie
• Arret ≈ 10 - 20 %
• Réduction de dose ≈ 7 - 9
%
• Contraception
• Contre-indications
O N
OHHO
HO
N
NH2N
NH.HCl
Viramidine
N
N
NH2N
O
O
H O O H
OHO N
OHHO
HO
N
NH2N
O
Lévovirine
ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE
Ribavirine
VIRAMIDINE: RVS
38% 40%
52% 55%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
VISER1 VISER2
taribavirin (FD) ribavirin (WBD)
n = 646 n = 324 n = 644 n = 318
95% CI for difference95% CI for differenceof Proportionof Proportion
(0.07-0.19)(0.07-0.19)
95% CI for difference95% CI for differenceof Proportionof Proportion
(0.09-0.21)(0.09-0.21)
% d
e m
alad
es%
de
mal
ades
VIRAMIDINE: Anémie
5% 6%
24%22%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
VISER1 VISER2
taribavirin (FD) ribavirin (WBD)
n = 646 n = 324 n = 644 n = 318
p < 0,001 p < 0,001
% d
e m
alad
es%
de
mal
ades
VISER1 Exposition à la viramidine
34%
50%
62%
0%
25%
50%
75%
100%
RVS (ITT)RVS (ITT)
% d
e m
alad
es%
de
mal
ades
21117508N49.659.484.8Moy poids (kg)≥ 2319-22≤ 18mg/kg
5% 6%10%
0%
25%
50%
75%
100%
Anémie ( < 10 g/dl)Anémie ( < 10 g/dl)
% d
e m
alad
es%
de
mal
ades
21117508N49.659.484.8Moy poids (kg)≥ 2319-22≤ 18mg/kg
TARIBAVIRINE
42 41
25
31
52
4147
40
13 11
19
30
0
10
20
30
40
50
60
Sem 12 Sem 24 Anémie S24
TBV 20mg
TBV 25mg
TBV 30mg
RBV 8-1400
ARN VHC<39UI/mlAnémie:<10g/dl
Lawitz et al, AASLD 2008
Les nouveaux anti-viraux
• Anti-protéases– BILN 2061 (Boehringer)– SCH 503034 (Scherring-Plough)– Télaprévir ou VX 950 (Vertex)
• Anti-polymérases– Nucléosidique: R1626 (Roche)– Non nucléosidique: HCV-796 (Roche)
• Plein d’autres en phase I ou IIa
Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation dusubstrat de la protéase
Site catalytiquede la protéase
Site de fixation du zincSite de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase
Site de fixation dusubstrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique*
• Inhibiteurs peptidomimétiques• BILN 2061 (Boehringer-Ingelheim)• Telaprevir (VX950, Vertex & Tibotec)• Boceprevir (SCH503034, Schering-Plough)• TMC 435 (Tibotec)• ITMN 191 (Intermune)• BI 201335 (Boehringer)• MK 7009 (Merck)
• Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A• ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)
HCV Protease Inhibiteur SCH 503034
SCH 503034 Monothérapie 14 JoursHCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Days After Treatment Start
Ch
ang
e in
HC
V R
NA
(lo
g)
Placebo (n=16)100mg BID (n=12)200mg BID (n=12)400mg BID (n=11)400mg TID (n=10)
Treatment Follow-up
SCH 503034 Monothérapie 14 JoursHCV-1 IFN NR: ALAT
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
0 4 8 12 16 20 24 28
Days
ALT
Ch
ang
e fr
om
bas
elin
e (U
/L)
Placebo, n=16100 mg BID, n=12200 mg BID, n=12400 mg BID, n=11400 mg TID, n=10
Dosing Follow-up
SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5µg/kg
HCV-1, IFN Non-Répondeurs
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13
Days After the Start of Treatment
HC
V R
NA
Lev
els
Ch
ang
e
PEG-INTRON® Alone(n=22)PEG-INTRON® +200 mgTID SCH503034 (n=12)PEG-INTRON® + 400 mgTID SCH503034 (n=10)
RESULTATS INDIVIDUELS
4451010Peg-Intron + PI 400 mg TID
1426012Peg-Intron + PI 200 mg TID
00271322Peg-Intron alone
Negative>3>2 to 3
>1 to 2
0 to 1
Maximum HCV RNA Reduction (Log10)NTreatment
Telaprevir (VX-950)
PHARMACOCINETIQUEVolontaire sain: 50-800mg
• Capsule
• Rapidement absorbé– Tmax ~1-2 hr
• T1/2: 7-15 hr
• Cmax and AUC augmentées en fonction de la dose
0,1
1
10
100
1000
0 4 8 12 16 20 24
Hours
SCH
503
034
in p
lasm
a (n
g/m
L)
50 MG100 MG200 MG400 MG600 MG800 MG
VX-950 750 mg x 3/jPatients naïfs VHC-1
JourJour
00
11
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414
-7-7
-4-4
-3-3
-2-2
-1-1
Evo
luti
on
de
l’A
RN
VH
CE
volu
tio
n d
e l’
AR
N V
HC
(mé
dia
ne,
Lo
g(m
éd
ian
e, L
og
1010
IU/m
L)
IU
/mL
)
-5-5
-6-6
0.00.0
-7.0-7.0
-4.0-4.0
-3.0-3.0
-2.0-2.0
-1.0-1.0
-5.0-5.0
-6.0-6.0
PlaceboPlacebo
**
Reesink et al. DDW. 2005.
VX-950/Peg IFNα-2a Patients naïfs VHC-1
012
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Jours
HC
V R
NA
(L
og
10
IU/m
L)
46VX-950/Peg-IFN (n = 8)
11VX-950 (n = 8)
00Peg-IFN (n = 4)
ARN VHC < 10 UI/mlARN VHC < 30 UI/ml
Reesink et al. EASL. 2006
VX-950/PEG IFN 2a/RBV Patients naïfs VHC-1
• Aucun rebond observé
Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 2006
*COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagnostics
26S 1311S 2
1212S 4
912S 3
ARN VHC < 10 UI/mlARN VHC < 30 UI/ml
PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h)
n = 12
Alanine Alanine (A)(A)
AspartateAspartate (D)(D)
Arginine Arginine (R)(R)
A156V/TA156V/T
SauvageSauvage
Telaprevir Telaprevir
155155 156156 168168
RESISTANCERESISTANCEInhibiteurs de protéaseInhibiteurs de protéase
R155K/TR155K/T
BoceprevirBoceprevir
Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
3636 5454Valine Valine (V)(V)
Threonine Threonine (T)(T)
V36A/MV36A/M T54AT54A
T54AT54A
A156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/E
A156S/TA156S/T
170170
V170AV170A
ITMN-191ITMN-191
ValineValine(V)(V)
Cibles Thérapeutiques RdRp
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
Site catalytique
site NNI A
site NNI B
site NNI C
site NNI D
Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique*
• Analogues nucléosidiques
• Valopicitabine (NM283, Idenix & Novartis)
• R1626 (Roche)• R7128 (Pharmasset & Roche)• BMS-790052 (BMS)
• Inhibiteurs non nucléosidiques
• HCV-796 (ViroPharma & Wyeth)• GS-9190 (Gilead)• PF-00868554 (Pfizer)• ANA-598 (Anadys
Pharmaceuticals)• LDI-133 (Genelabs)• IDX 375 (Idenix)
• Inhibiteurs de la cyclophyline B
• DEBIO-025
*Data publiés ou présentés à des réunions scientifiques
Analogues nucléosidiques
R1626 (Roche)Efficacité antivirale
(Roberts et al, AASLD 2006)(Roberts et al, AASLD 2006)
PlaceboPlacebo
500 mg x 2/j500 mg x 2/j
1500 mg x 2/j1500 mg x 2/j
3000 mg x 2/j3000 mg x 2/j
4500 mg x 2/j4500 mg x 2/j
TraitementTraitement SuiviSuivi
JoursJours
00 55 1010 1515 2020 2525 3030
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
-5-5
-4-4
-3-3
-2-2
-1-1
00
11
-2,6 log-2,6 log1010
-3,7 log-3,7 log1010
-1,2 log-1,2 log1010
(Pockros et al, AASLD 2007) (Pockros et al, AASLD 2007)
−−66
−−55
−−44
−−33
−−22
−−11
0000 11 22 33 44 55
SemaineSemaine
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
(lo
g(l
og
1010
UI/
ml)
U
I/m
l)
−−2,42,4
−−3,63,6
−−4,54,5
−−5,25,2
Double 1500Double 1500
Double 3000Double 3000
Triple 1500Triple 1500
StandardStandard
R1626, Essai de Phase IIa
Essais R1626
• Neutropénie, anémie, et thrombopénie dépendantes de la dose
• Une varicelle mortelle• Pas de résistance décrite à ce jour
• Développement compromis , voir interrompu
R7128 (Pharmasset & Roche)R
édu
ctio
n d
e l’A
RN
du
VH
CR
édu
ctio
n d
e l’A
RN
du
VH
C
-3.0-3.0
-2.0-2.0
-1.0-1.0
0.00.0
00 55 1010 1515 2020 2525 3030JoursJours
TraitementTraitement SuiviSuivi
-1,5 log -1,5 log 1500 mg /j 1500 mg /j
--2,1 log2,1 log 750 mg x 2/j 750 mg x 2/j
--0,1 log 0,1 log Placebo Placebo
-2,7 log -2,7 log 1500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j
-0,9 log -0,9 log 750 mg /j 750 mg /j
Reddy et al, AASLD 2007) Reddy et al, AASLD 2007)
R-7128 +PEG-IFN α-2a plus RBV
Me
an
ch
an
ge
fro
m
b
as
eli
ne
inp
las
ma
HC
V (
RN
Alo
g10
/
)IU
mL
Study day
0 5 10 15 20 25 30-6
-5
-4
-3
-2
-1
0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
R7128 1500mg BID + PEG-IFN α-2a plus RBV
85
30
10
75
20
45
1010%
Pa
tie
nts
wit
hp
las
ma
<
15
me
an
HC
VR
NA
/IU
mL
S e m a in e s
0 1 2 3 40
20
40
60
80
100 Placebo
R7128 500mg BID
R7128 1500mg BID
Inhibiteurs non nucléosidiques
CARACTERISTIQUES
• Plusieurs cibles identifiées• La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation
de la synthèse de l’ARN • Dépendant du génotype / sous type VHC
• Efficacité peut dépendre aussi du polymorphisme naturel
• Sélection rapide de souches résistantes
HCV 796 (Wyeth)Efficacité antivirale
(Chandra et al, DDW 2006)(Chandra et al, DDW 2006)
--11 22 55 88 1111 1144 1177 2200 2233 2266 2299--33
--22
--11
00
11
PPllaacceebboo5500 mmgg110000 mmgg225500 mmgg550000 mmgg11000000 mmgg11550000 mmgg
JoursJours
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
T r a it e m e n tT r a it e m e n t S u iv iS u iv i
-2.15-2.15
-2.00-2.00
-1.85-1.85
-1.70-1.70
-1.55-1.55
-1.40-1.40
-1.25-1.25
-1.10-1.10
-0.95-0.95
-0.80-0.80
-0.65-0.65
-0.50-0.50
-0.35-0.35
-0.20-0.20
-0.05-0.05
0.100.10
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010
Jours)Jours)
R
éduc
tion
AR
N d
u VH
CR
éduc
tion
AR
N d
u VH
C
Cohorte 1 (40mg)Cohorte 1 (40mg)
Cohorte 2 (120mg)Cohorte 2 (120mg)
PlaceboPlacebo
TraitementTraitement
-1,4 log-1,4 log1010
-1,7 log-1,7 log1010
GS-9190 (Gilead)
(Jacobson et al., AASLD 2007)(Jacobson et al., AASLD 2007)
Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC
dans le système réplicon
Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon
SCH 503034 HCV -796
Anti-viral additif
Diminution des résistances
SCH 503034 NM 107
Anti-viral additif
Diminution des résistances
VX-950 R1479
Diminution des résistances au Vx-950 en présence de R1479
++
++
++
EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790
NITAZOXANIDE (ALINIA®)
• Thiazolide• Traitement de certaines diarrhées:
Cryptosporidiose et Lambliase• Action sur les voies de signalisation:
– elF2alpha– Phosphorylation de PKR
• Lead-in phase 4 ou 12 semaines• RVS≈ 80%• Couplage possible aux IP
NITAZOXANIDE (ALINIA®)Génotype 4 Naif
50
61
79
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PEG+RBV PEG+NTZ PR+NTZ
RVS
0,023
N=40 N=28 N=28
Rossignol et al, EASL 2008*NTZ: 12 sem en induction