Zarski Antiviraux, Cytokines
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ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS
• Antiviraux purs – Analogues nucléosidiques et nucléotidiques – Anti-protéase et anti-polym érase
• Cytokines – Interféron alpha (recombinant et pegylé) – Interleukines
• Immunomodulateurs – Agonistes des Tolk-like recepteurs
• Vaccination
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ANTI-VIRAUX PURS
• Hépatite B – Lamivudine, Entécavir, Telbivudine – Adéfovir, Ténofovir – Emtricitabine, Truvada®
• Hépatite C – Ribavirine – Anti-protéase, anti-hélicase, anti-polym érase,
anti-IRES , ARN interférant
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INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’esp èce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains g ènes : →→→→ synth èse des ARNm et protéines
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INTERFERONS Caractéristiques
IFNαααα INFββββ IFNγγγγ
Cellules Leucocytaire(lympho T et Bmacrophage)
Fibroblastique Lympho T
Structure G20 Kda165 AA
GP 20 Kda165 AA
GP 17 Kda146 AA
ChromosomeInducteurs
9 p 21virus,
polyribonucléotides
9 p 21virus,
polyribonucléotides
12Antigènes
Mitogènes deslympho T
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INTERFERONS Récepteurs
. Spécifiques présent à la surface des cellules
. αααα et ββββ # γγγγ
. Haute constance d ’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
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INTERFERON αααα Récepteur αααα/ββββ (IFNAR)
IFN IFN IFN + ⇒⇒⇒⇒
IFNAR2 IFNAR1
Interm édiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd
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INTERFERON αααα Mécanisme d ’action
P
STAT-1
P P
STAT
ISRE
48 P
STAT-1 STAT-1
STAT-2 STAT-2
Tyk-2
Jak-1
IFNαααα
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
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INTERFERONS
1°) Expression induite : - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF 2°) Expression inhibée - c-myc, c-fos - collagène
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INTERFERON
Action des principales enzymes induites : 1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligom ères d’adénine - oligom ères activent endonucléase - destruction des ARN viraux 2°) Protéine kinase P 1 - Sérine thréonine kinase - ↓↓↓↓ initiation de la synthèse protéique
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VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS
2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire)
pppA (2 ’pA ) n
ppp(A) + pA 2 ’ phosphodiestérase
pA (2 ’pA ) n phosphatase
Endonucléase active
Endonucléase inactive
Dégradation des ARN S
pA (2 ’ pA ) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
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PKRi PKRa
ARN double brin ATP Mg++ Mn++
P
P
P
el F2i
el F2a transcription
IFNαααα
+
ACTIVATION DE LA PKR
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IFNαααα
ISDR NS5A
PKR PKR
αααα αααα ββββ ββββ
P
Ribosome
elF-2
Réplication virale Réplication virale
traduction Synthèse protéique
ARN cellule hôte
elF-2
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INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur
IFN IFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12 rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
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INTERFERON ALPHA
• Effet anti-fibrosant – In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
• Effet anti-oncog énique
– Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique – Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse
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HCV RNA Decline to IFN αααα
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
3 MU 5 MU10 MU
• Presumably caused by a direct antiviral effect of IFN αααα....
• Acute response to IFN αααα is dose-dependent.
• First phase of HCV RNA decline occurs also in IFN α α α α non-responders.
Hours
x 10
6 co
pies
/mL
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
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0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV PEG IFN Daily IFN
Time
HCV Dynamics Effect of Pegylation
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CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
• Taille: 40kDa • Structure: branché • Dose fixe • Clairance hépatique
• Taille: 12kDa • Structure: linéaire • Dose adaptée au poids • Clairance rénale
PEG-IFN αααα2a PEG-IFN αααα2b
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Albumine-IFN-α
IFNIFNαααααααα−−−−−−−−22b b ppéégylgyl éé AlbumineAlbumine --IFNIFNαααααααα−−−−−−−−22bb
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Albuferon ® et VHC
V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A.
• Protéine 85,7 KDa • IFN αααα recombinant + albumine humaine • Demi-vie : 145 heures • Étude phase I/II
– Effets indésirables : • Érythème site injection (33 %) • Céphalée (36 %) • Fatigue (26 %) • Myalgie (20 %) • Arthralgie (23 %) • Neutropénie (40-60 %)
6,0
4,0
4,5
5,0
5,5
0 1 2 4 7 10 14
Diminution de la charge virale chez 6 malades après injection d’une dose unique de 500 µg
Jours
Cha
rge
vira
le (
logU
I/ml)
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84,8
51,0
79,8
48,2
80,0
47,3
0
50
100
Alb-IFN 900 µg/2 sem. + RBV
Alb-IFN 1 200 µg/2 sem. + RBV*
Génotypes 2/3 (abstract 1042)
* Bras Alb-IFN 1200 + RBV supprimé en cours d’essai ➜ Une association non inférieure à la bithérapie pégy lée mais des effets indésirables
pulmonaires (1 décès par fibrose interstitielle)
EASL 2009 - D’après Zeuzem S et al. (Allemagne), ab stract 1041, actualisé, et Nelson D et al. (États-Unis), abstract 1042, actual isé
Albinterféron (Alb -IFN)
Taux de RVS selon les différents bras thérapeutique s
(%)
• Étude de phase III comparant Alb-IFN + RBV versus PEG-IFN + RBV
• Patients naïfs, génotypes 2/3 (n = 933) ou génotype 1 (n = 1 331)
Génotype 1 (abstract 1041)
PEG-IFN αααα2a 180 µg/sem. + RBV
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MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos (t)ides
Guanine . Entécavir Adénine . Ara-MP Analogues fluorés . FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques . Adéfovir, Ténofovir Analogues de pyrophosphates . Foscarnet Analogues lévogyres de nucléosides . Lamivudine (Cytidine) . L-FMAU ou Clévudine (Uracyl) . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
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ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité
• Bonne captation cellulaire • Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
phosphate) • Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires • Efficacité de la liaison à la polym érase virale et
de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
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INITIATION
Clévudine Entécavir
3 ’ AAA
5 ’
A A T G
εεεε
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TRANSLOCATION et ELONGATION
Lamivudine Emtricitabine Entécavir
3 ’ AAA
POL
5 ’
AATG
DR1
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LAMIVUDINE
. 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC
. inhibition nucléosidique de la RT du VIH
. puissant inhibiteur du VHB (rapide)
. per os, 100 mg/j
. tolérance : excellente enzymes pancréatiques . 2 problèmes : durée du traitement mutation d'échappement
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CINETIQUE VIRALE
Hepatocytes Hepatocytes
VHB
1/2 vie = 1 jour
+ -
7 % Nbre cellules infectées/jour
Lamivudine Elimination virale > 1 an
1/2 vie = 110 jours
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I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V
M539I M539V V542I L564V S588T
LAMIVUDINE
DOMAINE B
DOMAIN C
832832
RNaseHRNaseH RTRT TPTP spacerspacer
YY6363 11 aa..aa. .
421421 600600
YMDD YMDD
A A B B CC DD EE
Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
![Page 31: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/31.jpg)
MUTANTS YMDDMUTANTS YMDD
24%
49%
66%
38%
0%
20%
40%
60%
80%
1 2 3 4
Lai C et alLai C et al . . N N EnglEngl J Med J Med 19981998;;339339::6161--88. . Leung NWY et alLeung NWY et al . . J J HepatologyHepatology 19991999;;30:5930:59A Chang T et A Chang T et alal . . Antiviral therapy Antiviral therapy 20002000;;5:445:44AA. .
Years of Years of LamivudineLamivudine
![Page 32: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/32.jpg)
ADEFOVIR DIPIVOXIL
. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)
. Monophosphorylé
. Forme active diphosphorylée: inhibition compétiti ve et effet terminateur de chaine
. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulair e)
. Inhibe ADN polym érase et mutants YMDD - Lamivudine
. Dose : 10mg/j
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-3.6*
0.0
ADN VHB
LAM-RESISTANTS
-4.0*
*p<0.001 compared to LAM.
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
Baseline 8 16 24 32 40 48
Weeks
Log
10 c
opie
s/m
L
LAM
ADV 10 mg + LAM
ADV 10 mg
![Page 34: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/34.jpg)
Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H
F G A C D E B
1 344 YMDD
M204V or I
A181V or T
Observed in ADV-treated patients
N236T K241E K318Q
Lamivudine resistance mutations
V173L
L180M
SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE
![Page 35: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/35.jpg)
INCIDENCE DES MUTATIONS
a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36: 687
ADV (N236T/A181V) étude 438 a
LAM (M204V/I)b
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
0%
24%
3%
42%
11%
53%
70%
Inci
denc
e de
la R
esis
tanc
e
18%
29%
![Page 36: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/36.jpg)
ENTECAVIR
• Analogue de la guanine • Inhibiteur sélectif et puissant
du VHB (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
• Agit à 3 niveaux de la polymérase: – Priming – DNA-dependent synthesis – Reverse transcription
N
NHN
NOH
OH
O
CH2NH2
![Page 37: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/37.jpg)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
Mea
n lo
g H
BV
DN
A (
ME
q/m
L) Dosing
Weeks
ENTECAVIR ENTECAVIR : : EssaiEssai phase II phase II HBV DNA HBV DNA ((Chiron AssayChiron Assay))
![Page 38: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/38.jpg)
Inclusion 12 24 36 48
Semaines de traitement
2
4
6
8
10
ADN moyen du VHB
(log copies/ml)
300 copies par ml
-4,5 log copies / ml
-5,0 log copies / ml **
Lamivudine (N=313)
Baraclude (N=325) *p<0,001 vs lamivudine
Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20
ENTECAVIR Décroissance de la charge virale
* * *
![Page 39: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/39.jpg)
ENTECAVIR LAM-RESISTANTS
6% 3% 4% Séroconversion Hbe
21% 6%
59% 59%
39% 68%
ADN VHB<400 S24 ADN VHB<400 S48
-0,95±±±±0,25 -1,37±±±±0,42
-3,75 ±±±±0,30 -4,46±±±±0,32
-4,21±±±±0,26 -5,06±±±±0,25
∆Log S24 ∆Log S48
Lamivudine 100mg (n=45)
Entécavir 0,5mg (n=47)
Entécavir 1,0mg (n=42)
Réponse
Chang et al, Gastroenterology 2005
![Page 40: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/40.jpg)
• Séquençage à partir des sérums des patients inclus dans les essais
d’enregistrement de l’ETV
• Recherche des mutations ETV (T184, S202, M250) et LAM-R (M204 I/V ± L184M) Probabilité cumulée d’échappement virologique ( ↑ ≥ 1 log/nadir)
0,2 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8111
27
41 4350
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6
Cohorte naïfs de nucléosides Cohorte LAM-R
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue EASL 2009 - D’après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé
Résistance à l’entécavir (ETV )
Années
(%)
n/N 663/187 278/146 149/80 120/53 108/33 99/29
➜ Sujets naïfs : haute barrière génétique de l’ETV ma intenue à 6 ans ➜ Sujets LAM-R : probabilité cumulée de 50 % à 6 ans d’échappement virologique
![Page 41: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/41.jpg)
TELBIVUDINE (LdT )
�� InhibiteurInhibiteur spsp éécifiquecifique de la polymerase du de la polymerase du VHBVHB
�� Non Non actifactif contrecontre le VIH le VIH
�� UneUne priseprise par jour par jour
�� EssaisEssais de phase II de phase II ::
•• Diminution Diminution rapiderapide de la charge de la charge viralevirale apr apr èès s 4 4 semainessemaines : : 33..4 4 –– 33..8 8 loglog 1010 avec avec 400 400 –– 800 800 mgmg //jj
•• ExcellenteExcellente toltol éérancerance
OH
OO HN
HN
O
O
CH 3
ββββ-L-2’-deoxythymidine (LdT, telbuvidine)
![Page 42: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/42.jpg)
TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE
Serum HBV DNA Reduction
(Median Log 10 Reduction from
Baseline)
Weeks of Treatment
Lamivudine Telbivudine 400 Telbivudine 600 Telbivudine 400 + Lamivudine Telbivudine 600 + Lamivudine
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
![Page 43: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/43.jpg)
TELBIVUDINETELBIVUDINE Mutations de rMutations de r éésistance sistance àà 22 ans ans
. Lai et al., AASLD 2006 , abstract 91 actualisé
56
• Risque de résistance à 2 ans: – ADN-VHB > 3 log : 80 % – ADN-VHB- en PCR : 2 % (AgHBe-), 4 % (AgHBe+)
35 %
30,1 %
Lamivudine
21,6 %
17,8 %
Telbivudine
AgHBe+
Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001)
21,9 % 8,6 % >1 log (NADIR)
16,6 % 7,3 % Per-protocole
Lamivudine Telbivudine
AgHBe-
![Page 44: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/44.jpg)
TENOFOVIR
• Analogue nucléotidique • Utilisé dans le VIH depuis 2000 • Inhibe l’ADN Polym érase • Terminateur de chaine • Plus efficace que l’Ad éfovir • Aucune mutation de résistance à 3 ans • Tolérance rénale bonne mais:
– Clairance à surveiller – Hypophosphorémie
![Page 45: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/45.jpg)
TENOFOVIR Ag HBe (+)
• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique
SchSchééma de lma de l’é’étudetude
Tenofovir 300 mg (n = 176)
Adefovir 10 mg (n = 90)
S48 PBH
PBH Prétraitement
Double aveugle
RANDOMISATION 2:1
RRéésultats sultats àà S S4848
TDF ADV
100
90
80
70 60
50
40
30
20
10
0
Pat
ient
s (%
)
NS p < 0,001
74 68
76
13
Amélioration histologique
ADN-VHB < 400 c/ml
AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6
![Page 46: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/46.jpg)
TENOFOVIR Ag HBe (-)
• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique
Patients et mPatients et mééthodesthodes
Tenofovir 300 mg
Tenofovir 300 mg (n = 250)
Adefovir 10 mg (n = 125)
S48 PBH
S240 PBH
PBH Prétraitement
5 ans
Ouverte Double aveugle
RANDOMISATION 2:1
% % ADN VHB ADN VHB < < 400400 copies copies//mlml
100
80
60
40
20
0
Semaines
%
Traitement TDF (n = 250) ADV (n = 125)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
63 %
93 %
p < 0,001
AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2
![Page 47: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/47.jpg)
HBV-DNA <400 copies/ml Weeks
22%
44%44%
78%94%
33%44%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
12 24 36 48
ADV Tenofovir
Van Bommel et al 2004
TENOFOVIR/ADEFOVIR Lam-résistants
![Page 48: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/48.jpg)
EMTRICITABINE (FTC)
• Analogue de la cytosine
• Structure similaire à la Lamivudine
• Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH
•Mutations de résistance dans le motif YMDD
![Page 49: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/49.jpg)
Median HBV DNA Change from Baseline
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24 36 48 56 64 72 84 96 100 104 112 120
Week
Log
10 H
BV
DN
A
25mg 100mg 200mg
Double-blind
Open-label all 200 mg QD
Off drug
EMTRICITABINEEMTRICITABINE
Gish R, Hepatology 2002;36:372A 77 77 HBeAgHBeAg + + and and 21 21 HBeAgHBeAg --
![Page 50: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/50.jpg)
-2,35 -2,3
-5,5
-4,4 -4,4-3,9
-6,9
-5
-6,6 -6,6-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDF
AgHBe + - + - + - + - + +
AD
N V
HB
(Lo
g co
p/m
L)
Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;
EFFICACITE ANTI-VIRALE
![Page 51: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/51.jpg)
845845 a a..aa. .
Terminal protein
spacer Pol/RT RNaseH
AA BB CC EE D D
11 183183 349349 692692
YMDDYMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA
II((GG)) IIII((FF) )
((rtrt 11)) ((rtrt 344344))
MUTATIONS DE RESISTANCEMUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
![Page 52: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/52.jpg)
Tenofovir 6 Adefovir 3 Entecavir 4 Telbivudine 5 Lamivudine 1
S
S
R
R
R
T184G + S202lI/G *
S
S
R
R
R
I169T + V173L + M250V*
I
R S S S N236T
S R S S I A181 T/V
S
S I
R
R
L180M + M204V
S S R R R M204l
S S S S S Wild-type
*: (+ L180M + M204I/V).
Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée
1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007
S= Sensitive R= Resistant
I= Intermediate
![Page 53: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/53.jpg)
PEG – α α α α 2a Réponse soutenue
12 %(N=51)
27 %(N=49)
28 %(N=46)
19 %(N=48)
0
5
10
15
20
25
30
% réponse
IFNalpha2a 4.5 MIU
PEG 90 µg
PEG 180 µg
PEG 270 µg
Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.10 5 copies/ml, ALT < N
![Page 54: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/54.jpg)
ADN VHB sous IFN -PEG a2a et séroconversion HBe
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8)
-3,8 log10 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml 10 000 cp/ml
Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184)
Séroconversion HBe à S72 (n = 87)
12
10
8
6
4
2
0
AD
N V
HB
moy
en (
log
10 c
p/m
l)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
Traitement Suivi
33 % 33 % 29 % 29 % 38 % 38 % Période de Survenue séroconversion HBe
![Page 55: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/55.jpg)
IMMUNOMODULATEURS Vaccination : ADN VHB (-)
0(N = 52)
Pré S/S(N = 57)
HBs(N = 48)
6 mois 3 % 20 % 22 %
12 mois 30 % 25 % 35 %
Pol et al, AFEF 1998 6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)
![Page 56: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/56.jpg)
VACCIN ADN VHB
• Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répo ndeurs, ALAT ≥ 2 x N • 1mg: préS2+S • Bonne tolérance, pas d’effet indésirable • Diminution virémie : ADN-VHB 2 394 ± 4 725 pg/ml 1 483 ± 1 906 pg/ml • ADN VHB (-): 2 patients • Anti-Hbe: 2 patients
10 patients Ag : HBs+, HBe+
M0 IM M2 IM M4 IM M10 IM Évaluation
Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004
![Page 57: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/57.jpg)
RIBAVIRINE
• Analogue nucléosidique de la purine • Forme active: ribavirine triphosphate • Effet anti-viral:
– Réplication virale: faible ( 0,3 Log) – 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron – Inhibition de l ’IMPDH – Réduction de synthèse de GTP – Mutations possibles (NS 5b)
![Page 58: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/58.jpg)
MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
![Page 59: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/59.jpg)
RIBAVIRINE Mecanismes d’action
![Page 60: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/60.jpg)
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV
Time
HCV Dynamics Mono vs . Combination Therapy
![Page 61: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/61.jpg)
Rebetron Package Insert
RIBAVIRINE Effets ind ésirables
• Anémie hémolytique
• Tératogénicité
• Toux et dyspnee
• Rash et prurit
• Insomnie
• Anorexie
• Arret ≈≈≈≈ 10 - 20 %
• Réduction de dose ≈≈≈≈ 7 - 9 %
• Contraception
• Contre-indications
![Page 62: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/62.jpg)
EFFETS INDESIRABLES
21ù 29% 26% 26% Alopécie
24% 22% 15% 21% Dépression
25% 22% 21% 27% Prurit
26% 27% 27% 29% Irritablité
33% 40% 35% 33% Insomnie
40% 43% 41% 39% Fievre
55% 52% 49% 49% Céphalées
IFN-Peg+RBV 48s-1000mg/j
IFN-Peg+RBV 48s-800mg/j
IFN-Peg+RBV 24s-1000mg/j
IFN-Peg+RBV 24s-800mg/j
![Page 63: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/63.jpg)
EFFETS INDESIRABLES IFN-Peg+RBV 48s-1000mg/j
IFN-Peg+RBV 48s-800mg/j
IFN-Peg+RBV 24s-1000mg/j
IFN-Peg+RBV 24s-800mg/j
38% 28% 27% 19% RBV
36% 33% 26% 30% IFN-Peg
Réduction de dose:
15% 16% 5% 5% Arret de Trt prématuré
3% 4% 3% 1% Ev.indé.graves liées au Trt
10% 9% 7% 3% Ev.indé.graves
32% 32% 23% 22% Ev.indé.sévères
![Page 64: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/64.jpg)
O N
O H H O
H O
N
N H 2 N
NH.HCl
Viramidine
N
N
N H 2 N
O
O
H O O H
O H O N
O H H O
H O
N
N H 2 N
O
Lévovirine
ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE
Ribavirine
![Page 65: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/65.jpg)
28,424,3
20,6 21,4
34,5
15,0
23,8 21,7
14,9 15,7
27,9
32,9
0
10
20
30
40
50
20 mg/kg 25 mg/kg 30 mg/kg RBV
RVS Rechute Anémie
31,3
24,3
32,4
15,7
9 10,3
4,51,4
4,41,40 0 0 0
1,4
15,7
0
10
20
30
40
50
TBV 20 mg/kg TBV 25 mg/kg TBV 30 mg/kg RBV
Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
EASL 2009 - D’après Poordad F et al. (États-Unis), abstract 14,
Taribavirine
• Étude de phase II, randomisée, ouverte, chez 275 patients naïfs de génotype 1, stratifiée sur la charge virale et le poids ( ≤ ou > 75 kg)
TBV
RVS (S12), rechute et anémie Épisodes de diarrhée
Pat
ient
s (%
)
Pat
ient
s (%
)
![Page 66: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/66.jpg)
Les inhibiteurs de protéase
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
Telaprevir (Vx-950)
(Janssen,Tibotec)
Inhibiteur protéase NS3/4
Boceprevir (SCH503034)
(Schering Plough)
Inhibiteur protéase NS3/4
TMC 435350
(Tibotec Medivir)
Inhibiteur protéase NS3/4
ITMN-191 R7227
(Intermune, Roche)
Inhibiteur protéase NS3/4
BI 201335
(Boehringer)
Inhibiteur protéase NS3/4
MK 7009
(Merck)
Inhibiteur protéase NS3/4
SCH 900518
(Schering Plough)
Inhibiteur protéase NS3
AVL-181
(Avila)
Inhibiteur protéase NS3
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
1565 194 66
62
1563
193
LB16 LB3
63
LB4 1555
N° abstract
1587
43
![Page 67: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/67.jpg)
Les inhibiteurs de polym érase
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
R7128
(Roche, Pharmaset)
Inhibiteur Nuc polymérase NS5b
GS9190
(Gilead)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
HCV-796
(Wyeth)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
VCH-916
(ViroChem pharma)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
BI 207127
(Boehringer )
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
ANA 598
(Anadys)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
MK-3281
(Merck)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
VCH-222
(ViroChem pharma)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
IDX-184
(Idenix)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
Pré-clinique Phase I Phase II Phase I II
1599
1586
N° abstract
193
1568 G1b > G1a
>G3
44
![Page 68: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/68.jpg)
Les inhibiteurs de polym érase
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
ABT-333
(Abbott)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
ABT-072
(Abbott)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
PF-00868554 Filibuvir (Pfizer)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
PSI-7851
(Pharmaset)
Inhibiteur Nuc polymérase
N° abstract
LB6
Pré-clinique Phase I Phase II Phase I II
LB16
45
![Page 69: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/69.jpg)
Les autres molécules
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
SCY-635 (Scynexis)
Analogue cyclosporine
Debio-025 (Debiopharm)
Analogue cyclosporine
NIM-811 ( Novartis)
Analogue cyclosporine
PRO-206 (Progenics)
Inhibiteur entrée
JTK-652 (Amsterdam)
Inhibiteur entrée
ANA 773 (Anadys)
Agoniste TLR 7
EP-CyP282 (Enanta)
Inhibiteur cyclophilline
Pré-clinique Phase I Phase II Phase I II
1595
1560
N° abstract
1596
46
![Page 70: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/70.jpg)
Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation du substrat de la protéase
Site catalytique de la protéase
Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3
Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase
Site de fixation du substrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroen terology 2007
![Page 71: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/71.jpg)
HCV Protease Inhibiteur SCH 503034
![Page 72: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/72.jpg)
SCH 503034 Monoth érapie 14 Jours
HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV -RNA
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Days After Treatment Start
Change in HCV RNA (log)
Placebo (n=16)
100mg BID (n=12)
200mg BID (n=12)
400mg BID (n=11)
400mg TID (n=10)
Treatment Follow-up
![Page 73: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/73.jpg)
SCH 503034 Monoth érapie 14 Jours
HCV-1 IFN NR: ALAT
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
0 4 8 12 16 20 24 28
Days
ALT Change from baseline (U/L)
Placebo, n=16
100 mg BID, n=12
200 mg BID, n=12
400 mg BID, n=11
400 mg TID, n=10
Dosing Follow-up
![Page 74: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/74.jpg)
SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5µµµµg/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13
Days After the Start of Treatment
HCV RNA Levels Change
PEG-INTRON® Alone(n=22)
PEG-INTRON® +200 mgTID SCH503034 (n=12)
PEG-INTRON® + 400 mgTID SCH503034 (n=10)
![Page 75: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/75.jpg)
RESULTATS INDIVIDUELS
4 4 5 1 0 10 Peg-Intron + PI 400 mg TID
1 4 2 6 0 12 Peg-Intron + PI 200 mg TID
0 0 2 7 13 22 Peg-Intron alone
Negative >3 >2 to 3
>1 to 2
0 to 1
Maximum HCV RNA Reduction (Log10) N Treatment
![Page 76: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/76.jpg)
Telaprevir (VX-950)
![Page 77: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/77.jpg)
PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain : 50-800mg
• Capsule • Rapidement absorbé
– Tmax ~1-2 hr
• T1/2: 7-15 hr • Cmax and AUC
augmentées en fonction de la dose
0,1
1
10
100
1000
0 4 8 12 16 20 24
Hours
SCH 503034 in plasma (ng/mL)
50 MG
100 MG
200 MG
400 MG
600 MG
800 MG
![Page 78: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/78.jpg)
VX-950 750 mg x 3/j Patients na ïfs VHC-1
JourJour
00
11
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414
--77
--44
--33
--22
--11
Evo
lutio
n de
E
volu
tion
de
ll ’’ AR
NA
RN
VH
C V
HC
(( mm
éé dia
nedi
ane
, , LogLo
g1010
IU IU// m
Lm
L))
--55
--66
0.00.0
--7.07.0
--4.04.0
--3.03.0
--2.02.0
--1.01.0
--5.05.0
--6.06.0
PlaceboPlacebo
**
Reesink et al. DDW. 2005.
![Page 79: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/79.jpg)
VX-950/Peg IFNαααα-2a Patients na ïfs VHC-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Jours
HC
V R
NA
(Lo
g 10
IU/m
L)
4 6 VX-950/Peg-IFN (n = 8)
1 1 VX-950 (n = 8)
0 0 Peg-IFN (n = 4)
ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml
Reesink et al. EASL. 2006
![Page 80: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/80.jpg)
VX-950/PEG IFN 2a/RBV Patients na ïfs VHC-1
• Aucun rebond observé
Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 20 06
*COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagno stics
2 6 S 1 3 11 S 2
12 12 S 4
9 12 S 3
ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml
PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h) n = 12
![Page 81: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/81.jpg)
BI 201335 : une nouvelle anti-protéase NS 3/4A
• BI 201 335 anti-protéase anti NS3/4 A • Étude de phase II multicentrique randomisée, contrôlée chez
420 patients de génotype 1 naïfs
AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract LB3 actualisé
Schéma de l’étude
Nouvelle randomisation 1:1 à S24 (24 sem. vs 48 sem.) chez les patients ayant une RVR à S4
Période de 3 jours de prétraitement par PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) et ribavirine (1000-1200 mg/j)
J1 : dose de charge 240 à 480 mg de BI 201335
Placebo + PEG-IFN/RBV
240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV
240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV
120 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV
J1 J4 S24 S48 S12
n = 70
n = 140
n = 140
n = 70
S12 Analyse intermédiaire
PEG-IFN/RBV
PEG-IFN/RBV
PEG-IFN/RBV
PEG-IFN/RBV
![Page 82: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/82.jpg)
Réponse virologique
BI 201335 : une nouvelle anti-protéase NS 3/4A
AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract L B3 actualisé
100
75
50
25
0
120 mg/j pré T
Rép
onse
viro
logi
que
(%)
S4 : ARN < 25 UI/ml
240 mg/j pré T
240 mg/j PEG-IFN RBV
120 mg/j pré T
240 mg/j pré T
240 mg/j PEG-IFN RBV
S12 : ARN < 10 UI/ml)
92
16
84 90
42
91 82 84
71 143 146 69 71 143 146 69
62
![Page 83: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/83.jpg)
MK-7009 : une anti-protéase anti NS 3/4A
Schéma de l’étude
Première hypothèse : % RVR pour au moins un bras MK-7009 > contrôle
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé
MK-7009 300 mg x 2/j + P + R
Contrôle : PEG-IFN α-2a + RBV (P+R)
PEG-IFNα-2a + RBV n = 16
n = 19
n = 16
n = 17
n = 18
RVS
RVS
RVS
RVS
RVS
S0 S4 S12 S48 S72
Analyse primaire
MK-7009 600 mg x 2/j + P + R
MK-7009 600 mg/j + P + R
MK-7009 800 mg/j + P + R
PEG-IFNα-2a + RBV
PEG-IFNα-2a + RBV
PEG-IFNα-2a + RBV
63
![Page 84: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/84.jpg)
Groupe MK-7009
Patient avec RVR / patients
traités % RVR
Patient avec RVPc / patients
traités % RVPc
300 mg x 2/j 12 / 16 75* 12 /15 80
600 mg x 2/j 15 / 19 79* 16 / 18 89
600 mg /j 11 / 16 69* 14 / 16 88
800 mg/j 14 / 17 82* 13 / 17 76
Placebo 1 / 18 6 9 / 15 60
Réponse virologique
MK-7009 : une anti-protéase anti NS 3/4A
* Tous les groupes MK-7009 sont supérieurs au placebo à la semaine 4 (p < 0,0001)
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé
![Page 85: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/85.jpg)
Résistance virale
Patient MK-7009
doses
Génotype 1 sous types
Résultats Semaine 4
Résultats Semaine 12
C 300 mg x2/j 1A R155K/D168V R155K
B 300 mg x2/j 1B D168T/I/A/V D168T
F 600 mg/j 1A N/A R155K
H 800 mg/j 1A R155K R155K
Aucune mutation détectée en pré thérapeutique
MK-7009 : une anti-protéase anti NS 3/4A
• 8 patients recevant du MK-7009 étaient en échec virologique • 4 /8 avaient une charge virale suffisante pour détecter les mutations
de résistances
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé
![Page 86: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/86.jpg)
Données individuelles chez les patients en échec sous MK-7009 avec les détections des mutations de résistance jusqu’à S12
MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé
R155K D168V
D168T/I/A/V
R155K
R155K
R155K
R155K
D168T
84 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 0
3
5
2
4
6
7
1
8
Jours
LID
LIQ
H : 800 mg/j
G : 600 mg/j
F : 600 mg/j
E : 600 mg x 2/j
D : 600 mg x 2/j
C : 300 mg x 2/j
B : 300 mg x 2/j
A : 300 mg x 2/j
Log
10 A
RN
VH
C
Limite inférieure pour le
séquençage
![Page 87: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/87.jpg)
Alanine (A) AlanineAlanine ((AA))
Aspartate (D) AspartateAspartate ( (DD))
Arginine (R) ArginineArginine ((RR))
A156V/T AA156156VV//TT
SauvageSauvage
TelaprevirTelaprevir
155155 156156 168168
RESISTANCERESISTANCE InhibiteursInhibiteurs de de protprot ééasease
R155K/T RR155155KK//TT
BoceprevirBoceprevir
AdapteAdapte de de KiefferKieffer et al et al. . HepatologyHepatology. . 20072007;;4646((33):):631631--639639. . Graphic courtesy of Dr Ira MGraphic courtesy of Dr Ira M. . JacobsonJacobson..
3636 5454
Valine (V) ValineValine ((VV))
Threonine (T) ThreonineThreonine ((TT))
V36A/M
VV3636AA//MM
T54A TT5454AA T54A
TT5454AA
A156S/V
AA156156SS//VV
D168A/V/E
DD168168AA//VV//EE
A156S/T
AA156156SS//TT
170170
V170A
VV170170AA
ITMNITMN--191191
Valine (V) ValineValine ((VV))
![Page 88: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/88.jpg)
Cibles Thérapeutiques RdRp
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroe nterology 2007;132:1979-98)
Site catalytique
site NNI A
site NNI B
site NNI C
site NNI D
![Page 89: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/89.jpg)
Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique*
• Analogues nucléosidiques • Valopicitabine (NM283, Idenix &
Novartis) • R1626 (Roche) • R7128 (Pharmasset & Roche) • BMS-790052 (BMS)
• Inhibiteurs non nucléosidiques • HCV-796 (ViroPharma & Wyeth) • GS-9190 (Gilead) • PF-00868554 (Pfizer) • ANA-598 (Anadys
Pharmaceuticals) • LDI-133 (Genelabs) • IDX 375 (Idenix)
• Inhibiteurs de la cyclophyline B • DEBIO-025
*Data publiés ou présentés à des réunions scientifi ques
![Page 90: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/90.jpg)
Analogues nucléosidiques
![Page 91: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/91.jpg)
R7128 (Pharmasset & Roche) RR
éé duc
tion
duct
ion
de
de
ll ’’ AR
NA
RN
du
VH
C d
u V
HC
--3.03.0
--2.02.0
--1.01.0
0.00.0
00 55 1010 1515 2020 2525 3030 JoursJours
TraitementTraitement SuiviSuivi
--11,,5 5 loglog 15001500 mg mg //j j
--22,,1 1 loglog 750 750 mg x mg x 22//jj
--0,10,1 log log Placebo Placebo
--2,72,7 log log 15001500 mg x mg x 22//j j
--0,90,9 log log 750750 mg mg //j j
Reddy et alReddy et al , , AASLD AASLD 20072007) )
![Page 92: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/92.jpg)
R-7128 +PEG-IFN α-2a plus RBV M
ean
chan
ge fr
om b
asel
ine
in
plas
ma
HC
V R
NA
(lo
g10
IU/m
L)
Study day
0 5 10 15 20 25 30 -6
-5
-4
-3
-2
-1
0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
![Page 93: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/93.jpg)
R7128 1500mg BID + PEG-IFN α-2a plus RBV
85
30
10
75
20
45
10 10 % P
atie
nts
with
pla
sma
mea
n H
CV
RN
A <
15 IU
/mL
Semaines 0 1 2 3 4
0
20
40
60
80
100 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
![Page 94: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/94.jpg)
Inhibiteurs non nucléosidiques
![Page 95: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/95.jpg)
CARACTERISTIQUES
• Plusieurs cibles identifiées • La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation
de la synthèse de l’ARN • Dépendant du génotype / sous type VHC • Efficacité peut dépendre aussi du
polymorphisme naturel • Sélection rapide de souches résistantes
![Page 96: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/96.jpg)
HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale
((Chandra et alChandra et al , , DDW DDW 20062006))
-- 11 22 55 88 11 11 11 44 11 77 22 00 22 33 22 66 22 99 -- 33
-- 22
-- 11
00
11
PP ll aa cc ee bb oo
55 00 mm gg
11 00 00 mm gg
22 55 00 mm gg
55 00 00 mm gg
11 00 00 00 mm gg
11 55 00 00 mm gg
JoursJours
RRéé d
uctio
ndu
ctio
n A
RN
du
VH
C A
RN
du
VH
C
TraitementTraitement SuiviSuivi
![Page 97: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/97.jpg)
--22..1515
--22..0000
--11..8585
--11..7070
--11..5555
--11..4040
--11..2525
--11..1010
--00..9595
--00..8080
--00..6565
--00..5050
--00..3535
--00..2020
--00..0505
00..1010
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010
JoursJours ))
RR
éé duction
duction ARN du VHC
ARN du VHC
CohorteCohorte 1 1 ((4040mgmg )) CohorteCohorte 2 2 ((120120mgmg ))
PlaceboPlacebo
TraitementTraitement
--11,,4 4 loglog 1010
--11,,7 7 loglog 1010
GS-9190 (Gilead)
((Jacobson et alJacobson et al .., , AASLD AASLD 20072007))
![Page 98: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/98.jpg)
Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC dans le système réplicon
Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon
SCH 503034
HCV -796
Anti-viral additif Diminution des résistances
SCH 503034
NM 107
Anti-viral additif Diminution des résistances
VX-950
R1479
Diminution des résistances au Vx-950 en présence de R1479
++
++
++
EASL EASL 20072007-- Howe AY Howe AY -- KenilworthKenilworth, , USAUSA, , Abstract Abstract 432432 EASL EASL 20072007-- RalstonRalston R R -- KenilworthKenilworth, , USAUSA, , Abstract Abstract 793793 EASL EASL 20072007-- McCownMcCown M M –– PaloPalo Alto Alto, , USAUSA, , Abstract Abstract 790790
![Page 99: Zarski Antiviraux, Cytokines](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022042602/559c153a1a28ab9d098b4774/html5/thumbnails/99.jpg)
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0
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Jours 0 3 5 7 9 11 13
1
2
3
4
6
7
Med
iane
log 1
0 A
RN
VH
C (
log
UI/m
l)
5
RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) RG7227/RG7128 (NRC)
LID
1
RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j
LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
Réponse virologique à J14
Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log 10 UI/ml à S4 ou < 2 log 10 UI/ml à S12
Diminution médiane de la charge virale
100
80
60
40
20
0 < 15 UI/ml < 43 UI/ml
25
63
50
88
%
Naï
fs
Naï
fs
NR
C
NR
C
RG 7128+RG 7227
AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 1 93 actualisé
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Debio 025
Fin de traitement : - 48 sem. en cas de RVR - 72 sem. en cas de RV lente
Évaluation de la tolérance
EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé
• Patients VHC+ génotype 1, non répondeurs à PEG-IFN + RVB (n = 50)
• Étude ouverte de phase IIa, 5 bras parallèles
Debio 025 400 mg/j
PEG-IFN + Debio 025 400 mg/j
PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg/j
PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg/j
PEG-IFN + RBV + Debio 025 800/400 mg/j
SchSchééma de lma de l’é’étudetude
PEG-IFN + RBV
Traitement : 4 semaines
Suivi RVS
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-3,5
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
5 10 15 20 25 30
Debio 025
Jours
Log
UI/m
l
Évolution de la charge virale durant le traitement
EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé
Debio 025 400 mg
PEG-IFN + Debio 025 400 mg
PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg
PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg avec dose de charge pendant 7 jours
PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg
37