TRATTAMENTO ACUTO E DI MANTENIMENTO NELL’ADHDTRATTAMENTO ACUTO E DI MANTENIMENTO NELL’ADHD

Prof. Giuseppe A. Chiarenza, Dr. Luciano MontaldiUONPIA, Azienda Ospedaliera “G. Salvini”, Ospedale di Rho,

Milano – Centro di Riferimento Regionale per l’ADHD

20 marzo 2009Roma

PERCHE’ TRATTAREI SOGGETTI CON ADHD?

ADHD PERSISTE IN ADOLESCENZA

StudiEtà dei pz e follow-up

Risultati

Barkley et al 19906 anni, follow-up a 14 anni

72% ADHD

Biedermann et al 1996

6-17 anni, 4 anni di follow-up

85% ADHD

Gittelman et al 1995

16-23 anni68% ADHD in adolescenza

Weiss et al 19855-12 anni, follow-up a 5-10-15 anni

66% almeno un sintomo da adulto

Evidenza della persistenza dei sintomi ADHD in adolescenza ed età adulta: studi longitudinali di follow-up

RISCHI SENZA TERAPIA

1. Maggiore Rischio di Disturbi Psichiatrici (Barkley):

• Disturbo della Condotta (+26% per auto rapporto)*^• Depressione (27%) ^ (non trovato in altri studi)• Disturbi di Uso/Abuso di Sostanza (10-24%)^

- Maggiore Uso di Alcool, Tabacco, Marijuana…..• Disturbi della Personalità:

Antisociale 1-21% *^ Aggr. Passiva (18%) *Istrionico (12%)^ Borderline (14%) *

* = il rischio è maggiore se il bambino presenta rilevanti problemi di condotta^ = il rischio è maggiore in presenza di CD (disturbo condotta) in età adulta

RISCHI SENZA TERAPIA

2. Maggiore Rischio nella guida (Barkley):• Guida senza patente• Guida meno sicura ed efficiente• Maggiori sospensioni o revoche della patente (2.2 vs

0.7) • Rischio 2+ di incidenti (con feriti 60% vs 17%)• Rischio 3+ di multe soprattutto per eccesso di

velocità)ADHD CON ASSOCIATO ODD O CD HA UN RISCHIO MAGGIORE

RISCHI SENZA TERAPIA

3. Rischi Sessuali-Riproduttivi (Barkley, studio Milwaukee):•Inizio attività sessuale prima dei controlli (15 vs 16 anni)•Maggior numero di partner sessuali (18.6 vs. 6.5)•Meno tempo trascorso con ciascun partner•Minore utilizzo di metodi contraccettivi•Maggiore rischio di gravidanza Adolescenziale (38% vs 4%)• Il 54% non ha la custodia dei bambini

RISCHI SENZA TERAPIA

3. Rischi accademici e lavorativi (Barkley, studio Milwaukee, Biederman 1993, Seidman 1998):

Nonostante analoghi QI o livello educativo, si evidenzia:•Maggior numero di problemi scolastici (sospensioni, espulsioni, minore scolarizzazione, minor passaggio all’università con minor numero di laureati, maggiori bocciature)•Maggior numero di problemi lavorativi (lavori meno specializzati, maggior numero di licenziamenti, minor rendimento, stato sociale inferiore)

RISCHI SENZA TERAPIA

Attività antisociali ADHD Controlli ADHD % Controlli %

Furto di proprietà 18.6 5.1 85 64

Furto di denaro 6 2.3 50 36

Condotta disordinata 18.5 8.3 69 53

Aggressione con pugni 13.8 4.1 74 52

Aggressione con un’arma 2.7 0.3 22 7

Porta un’arma nascosta 15.1 4.9 38 11

Possesso illegale di droga 134.5 130.6 51 42*

Vendita illegale di droga 14.3 4.5 24 20*

Effrazione 2.1 0.5* 20 8

Appicca fuochi 0.4 0.1* 15 6

Fuggito di casa 3.9 2* 31 16

Attività Antisociali Paragone tra ADHD e controlli (Milwaukee) *=NS

Le linee guida della terapia dell’ADHD, (SINPIA 2002, AACAP 2002) suggeriscono un approccio multimodale che combina interventi psicosociali con terapie mediche.

Interventi psico-educativi•Terapia individuale o di gruppo, di tipo cognitivo comportamentale •Parent trainingEssi hanno come obbiettivo di modificare l’ambiente fisico e sociale del bambino al fine di modificarne il comportamento.

Terapie farmacologiche•Psicostimolanti (metilfenidato, amfetamine)•SNRI (inibitori selettivi del reuptake di noradrenalina: atomoxetina)•Antidepressivi (desimipramina, nortriptilina)•Altri farmaci (clonidina, guanfacina, bupropione)

TERAPIA

Perché Trattare con Farmaci ?•Gli stimolanti e l’atomoxetina sono i trattamenti più efficaci disponibili per l’ADHD e con la base di evidenza più grande•La loro sicurezza è molto ben consolidata•Determinano miglioramenti nel 70-90% dei casi clinici, normalizzandone il 50-60%•Sono facili da somministrare, richiedendo uno sforzo minimo rispetto ad altri trattamenti non-medici, specialmente i sistemi ad unica somministrazione giornaliera•Si possono utilizzare per molti anni anche nell 'età adulta

Perché Utilizzare il Trattamento Psicosociale?

•II trattamento combinato spesso risulta più efficace di quello a modalità singola•Prepara meglio i genitori e gli insegnanti a gestire il bambino ADHD in caso di sospensione dei farmaci o quando esistono problemi di comportamento non-ADHD•Possono essere trattate le comorbidità, dove l'effetto dei farmaci da soli potrebbe essere poco o nullo• Permette di utilizzare dosi più basse di farmaci raggiungendo la stessa efficacia raggiungibile soltanto con un regime più alto di farmaci utilizzati da soli.•Aumenta l'accettabilità del trattamento tra genitori-insegnanti

COME INIZIARE UN TRATTAMENTO ACUTO

DELL’ADHD

INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA

1. La diagnosi di AHD è accurata?2. Il paziente presenta comorbidità?3. Storia clinica positiva per tic semplici o Tourette?4. Storia clinica positiva per problemi cardiovascolari?5. Storia familiare positiva per morte improvvisa, ictus

prima dei 40 anni, ipertensione maligna6. Abuso domiciliare di sostanze?

INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA

(continua)

7. Esame Obiettivo Generale e neurologico normale?8. Rilievo di peso, altezza, FC e PA?9. Quali sono gli obiettivi specifici del trattamento?10. La gravità dell’ADHD è moderata o grave?

TRATTAMENTO

STIMOLANTI: metilfenidato•Dose prova (0.3-0.5 mg/kg)•Normalmente 10-50 mg/die (0.5-1 mg/kg) •Dose media giornaliera 35 mg•Massima dose giornaliera 60 mg•Normalmente 2-3 dosi/die: dose pomeridiana entro le 17•In pochi casi è sufficiente 1 dose/die•Necessaria titolazione graduale e personalizzata•Breve durata d’azione con ampia elasticità di utilizzo•Possibile utilizzo di formulazioni long-acting (non disponibili in Italia)

STIMOLANTI long acting(Ritalin LA, Concerta)

Vantaggio di un’unica dose giornaliera Durata degli effetti 7–12 ore Rilascio bifasico nel tempo Efficacia paragonabile a quella dei farmaci a

breve azione somministrati in dosi multiple Inizio dell’effetto clinico simile a quello degli

stimoli a breve durata d’azione

STIMOLANTI

Tasso di risposta (%) 75-90 Metilfenidato 75 Amfetamina 70

Tasso di normalizzazione (%) 50-60Miglioramento dei sintomi (%)

Scale comportamentale 30-50Effect size

Comportamento 0.9 alto Attenzione 0.7 medio test IQ/Prestazioni 0.3 basso

Methylphenidate Patch

Methylphenidate Patch

Dose delivered over 9 hours

Delivery rate

10 mg 15 mg 30 mg20 mg1.1 mg/hr × 9 hrs 1.6 mg/hr × 9 hrs 2.2 mg/hr × 9 hrs 3.3 mg/hr × 9 hrs

STIMOLANTI: effetti collaterali

•<5% interrompe per via di eventi sfavorevoli•Tutti risultano proporzionati al dosaggio•Insonnia e Inappetenza (50%+); Mal di Testa e Mal di Stomaco (20-40%); Sensibilità, Propensione al Pianto (<10%); Abitudini Nervose e Manierismi (<10%); Tic nervosi (<3%) e Sindrome di Tourette (Raro); Lieve calo ponderale (media da 0.5 a 2 kg; transitorio); Aumento FC e PA

•NO: assuefazione, convulsioni, comportamento aggressivo…..

Methylphenidate and information processing in children with ADHDMethylphenidate and information processing in children with ADHD

LMJ De Sonneville, Ch Njiokiktjien & H BosJ Clin Exp Neuropsychol 1994, 16: 877-97

N = 100 boys8 - 11 years

Clinical responders30

Clinical non-responders35

Controls35

Double blind randomized placebo-controlled cross-over trial methylphenidate (ritalin) 0.3-0.6 mg/kg/die, 4 weeks treatment

Methylphenidate and information processing in children with ADHD

placebo MPH

Methylphenidate and information processing in children with ADHD

Methylphenidate and information processing in children with ADHD

Methylphenidate and information processing in children with ADHD

Memory Search Task (Search rate, Search efficiency), Sustained Attention Task (Impulsivity), Focused Attention Task

92% correct group classification

non-responders responders

PREDICTED

non-responders

responders

AC

TUA

L

96% 4%

12% 88%

Discriminant Analysis: ANTDiscriminant Analysis: ANT

PRESCHOOL ADHD TREATMENT STUDY (PATS)

Come trattare i bambini con ADHD in età prescolare

• L’effect size del MPH in bambini prescolari con sintomi gravi e pervasivi dell’ADHD varia da scarso a moderato.

• E’ consigliabile l’uso del MPH in bambini che hanno un alto punteggio degli indici ADHD in due contesti.

• Iniziare con la dose più bassa possibile di MPH.• Avvertire i genitori che i bambini prescolari sono più

suscettibili a eventi avversi, soprattutto irritabilità e aumento dei capricci.

• Utilizzare il Parent Training se i bambini non tollerano il MPH.

Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics

MTA Cooperative Group, Pediatrics 2004;113:762-769

Fig 1. Assigned (randomized) treatment groups: SNAP-ADHD ratings and change scores

ATOMOXETINA

• La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato (benché l’effect-size (dimensioni d'efficacia) possono essere minori 0.6-0.8 contro 0.7-1.0)

• Il tasso di risposta positiva è 75%• Può essere somministrato una volta al giorno (la

mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio)• Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg (talora

1.8)• Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4 mg/kg• Il dosaggio per gli adulti è di 60-160 mg al giorno

Adverse Events: Acute Studies(Incidence at least 5% or Significantly More in Atomoxetine)

Event

AtomoxetineN=1597n (%)

PlaceboN=934n (%)

P Valuea

Headache 300 (18.8) 144 (15.4) .035

Decreased appetite 257 (16.1) 39 (4.2) <.001

Abdominal pain upper 211 (13.2) 81 (8.7) <.001

Vomiting 168 (10.5) 53 (5.7) <.001

Nausea 161 (10.1) 43 (4.6) <.001

Somnolence 139 (8.7) 34 (3.6) <.001

Fatigue 119 (7.5) 28 (3.0) <.001

Cough 93 (5.8) 68 (7.3) .152

Irritability 88 (5.5) 27 (2.9) .002

Nasopharyngitis 88 (5.5) 60 (6.4) .380

Dizziness 72 (4.5) 15 (1.6) <.001

Weight decreased 48 (3.0) 3 (0.3) <.001

Anorexia 47 (2.9) 11 (1.2) .004

Abdominal pain 39 (2.4) 7 (0.7) .002

Rash 39 (2.4) 10 (1.1) .016

Stomach discomfort 36 (2.3) 10 (1.1) .031

a Treatment difference, Fisher’s exact test.N=Patients who took at least one dose of study drug

Serious Idiosyncratic Hepatic events - Atomoxetine

No preclinical evidence of liver injury.Clinical trials involved >6000 patients: no evidence of liver injury due to ATX

Two cases of severe liver injury in 2004 (one even after rechallenge).

The 30 month updated cumulative review of spontaneous reporting data for Atomoxetine:– confirms that atomoxetine is associated with liver injury – confirms the very rare, idiosyncratic nature of the liver injury – no obvious trend in time to onset or dose– potentially severe nature of the events.

Possible hepatic toxicity by stimulants

No difference in hepatic enzymes between placebo- and ATX- treated patients

Uncommon adverse effects of AtomoxetineSeizures

• At least 4 of the 200 events had no obvious cause other than Atomoxetine: it is not clear whether the drug can cause seizures.

• Based on a comprehensive review of clinical trial data, spontaneous adverse event data, and a U.S. health claims database analysis, the evidence does not support an association between use of atomoxetine and an increased risk of seizures in children, adolescents, or adults with ADHD.

• The EU Guideline recommend caution (for both Stimulants and Atomoxetine): – enquire about seizures before prescribing,– monitor seizure frequency in those with epilepsy, – be alert to the possibility of seizures appearing for the first time.

Uncommon adverse effects of Atomoxetine

Suicidal ideation Clinical trialsSuicidal ideation appears rarely in placebo-clinical trial (0.44% [6 out of 1357]), but

it is significantly more frequent than those given placebo (0% [0 out of 851]).

Spontaneous reporting data • More than 400 reports of suicidal behavior • Underlying illness or concomitant medication in the majority of reports

• Similar data for stimulants are currently lacking: stimulants can potentially cause worsening of underlying depression and suicide attempt.

ATOMOXETINA

• La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato (benché l’effect-sizes (dimensioni d'efficacia) possono essere minori 0.6-0.8 contro 0.7-1.0)

• Il tasso di risposta positiva è 75%• Può essere somministrato una volta al giorno (la

mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio)• Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg (talora

1.8)• Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4 mg/kg• Il dosaggio per gli adulti è di 60-160 mg al giorno

Study I Study II Study III Study IV Study V Study VI

Me

an

Ch

an

ge

fro

m B

ase

lin

e

-20

-15

-10

-5

0

PlaceboAtomoxetine 1.2 mg/kg*Atomoxetine 0.5 mg/kgAtomoxetine 1.8 mg/kg

Imp

rove

men

t

ADHD RS Total Score

Atomoxetina: Efficacia nei 6 studi registrativi in acuto

Study I Study II Study III Study IV Study V Study VI

Spencer TJ, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:1140-1147; Michelson D, et al. Pediatrics 2001;108:e83; Michelson D, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1896-1901; Weiss M, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005;44:647-655; Kelsey D, et al. Pediatrics 2004;114:e1-e8.

Summary of Pediatric Comparator Studies:ADHD Symptom Reduction

Study I Kratochvil CJ, et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adoles Psychiatry. 2002;41:776-84.

Study II Sangal RB, et al. Effects of atomoxetine and methylphenidate on sleep in children with ADHD. Sleep. 2006;29(12):1573-1585.

Study III Wang Y, et al. Atomoxetine versus methylphenidate in pediatric outpatients with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, double-blind comparison trial. Aust N Z J Psychiatry. 2007;41(3):222-230.

Study IV Michelson D. Results from a double-blind study of atomoxetine, OROS methylphenidate, and placebo. Paper presented at the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, October 21, 2004, Washington, DC. (Scientific Proceedings of the 51st Annual Meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2004:49.

I II III IV

Me

an

Ch

an

ge

, B

ase

lin

e t

o E

nd

po

int

-25

-20

-15

-10

-5

0

AtomoxetineMethylphenidateOROS MethylphenidatePlacebo

Imp

rove

men

t

AD

HD

RS

To

tal

Sco

re

*P=.015

P=.155P=.658

P=.427

Study

Long-term Maintenance of Effect

Period IIAcute

Treatment

Period IIIDouble-blind Relapse

Prevention

ATX (n = 604)

1 Week 58 Weeks

Period IScreening

& Evaluation

10 Weeks 2 Weeks

PBO (n = 124)

ATX (n = 292)ATX (n = 81)

PBO (n = 82)

Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896-904. Buitelaar JK, et al, Eur Child Adolesc Psychiatry. 2004;13(4):249-257.

Days to Relapse

0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275

Pro

po

rtio

n N

ot

Re

lap

sin

g

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

PlaceboAtomoxetine

Relapse During 9 Months of Double-Blind Treatment

Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896-904.

IL CAMPIONEIL CAMPIONE

N° 61 soggetti ADHDEtà compresa tra i 7 e i 16 anni

(età media 11.85)

Periodo di reclutamento: 16 mesi

Valutazione della sintomatologia e dell’attenzione all’inizio (V1) e dopo 3 mesi (V10) di terapia

EFFETTO DELL’ATOMOXETINA SULL’ATTENZIONE

Variazione del PROFILO DI DISATTENZIONEVariazione del PROFILO DI DISATTENZIONE

Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1

0

5

10

15

20

25

30

1÷0,5 0,5÷0 0 0÷-0,5 -0,5÷-1 -1÷-1,5 -1,5÷-2 -2÷-2,5 -2,5÷-3 -3÷-3,5

Invariato Miglioramento: 74 %Peggioramento: 18 %

% SOGGETTI

RANGE VARIAZIONE Z-SCORE

0

5

10

15

20

25

30

1÷0,5 0,5÷0 0 0÷-0,5 -0,5÷-1 -1÷-1,5 -1,5÷-2 -2÷-2,5 -2,5÷-3

Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1

Invariato Miglioramento: 86 %Peggioramento: 12 %

% SOGGETTI

RANGE VARIAZIONE Z-SCORE

Variazione del PROFILO DIVariazione del PROFILO DIIPERATTIVITA’ / IMPULSIVITA’IPERATTIVITA’ / IMPULSIVITA’

0

5

10

15

20

25

30

0,5÷0 0 0÷-0,5 -0,5÷-1 -1÷-1,5 -1,5÷-2 -2÷-2,5 -2,5÷-3

Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1

Invariato Miglioramento: 84 %Peggioramento: 10 %

% SOGGETTI

RANGE VARIAZIONE Z-SCORE

Variazione del PROFILO COMBINATOVariazione del PROFILO COMBINATO

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

Zh_sd Zcl_sd Zch_sd ZTser_sd ZSser_sd Zfl_sd Zfh_sd Zm_sd

Z SCO

RES

NORMALI p<0,05 ADHD V1 ADHDV10

p<0,05

ATTENZIONE SOSTENUTAATTENZIONE SOSTENUTATempi di reazione Accuratezza

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

Zh1_l4 Zcrn1_l4 Zcit1_l4 Zm1_l4 Zfrn1_l4 Zfit1_l4

Z SCO

RES

NORMALI p<0,05 ADHD V1 ADHD V10

p<0,05

ATTENZIONE FOCALIZZATAATTENZIONE FOCALIZZATATempi di reazione Accuratezza

L’EEG quantificato prima del trattamento ha mostrato una sensibilità del 92,9% e una specificità dell’90.8% nel distinguere i soggetti ADHD da quelli sani.

Utilizzando funzioni discriminanti, i responders erano correttamente identificati l’81% delle volte e i non-responders l’83%.

I soggetti responders al metilfenidato presentavano una deviazione evolutiva all’EEG quantificato, mentre i non-responders presentavano caratteristiche EEG di ritardo maturativo.

PREDITTIVITA’ DELL’EEG QUANTIFICATO

Chabot et al.2001(N=380 ADHD)

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster 4 Cluster 5

Potenza assoluta e relativa

θ Ass: θ, Rel: e

Ass: θ, ; Rel: e θ;

Normale

Frequenze medie

,

Asimmetria Asimmetria tra regioni P e T posteriori

Asimmetria C, T e F

Asimmetria F, C, T

Coerenza e θ frontale

θ frontale frontale frontale e centrale

qEEG

I soggetti che presentano eccesso di alfa, deficit di delta, asimmetria parietale e temporale posteriore, ipercoerenza theta-alfa frontale (Cluster 1) rispondono alla terapia nel 75% dei casi

I soggetti che presentano eccesso di theta, deficit di frequenze medie alfa e ipercoerenza theta frontale (Cluster 2) rispondono alla terapia nel 50% dei casi

I soggetti ADHD-combinato che rispondono al trattamento con stimolanti avevano il 93.7% un eccesso di alpha, l’83.3% un eccesso di beta e il 75% un eccesso di theta.

I soggetti ADD-inattentivo che rispondono al trattamento con stimolanti avevano il 66.7% un eccesso di beta, il 50.5% un eccesso di alpha e il 33% un eccesso di theta

PREDITTIVITA’ DELL’EEG QUANTIFICATO e CLUSTERS

Fp1 -0.1 Fp2 0.3

F3 0.4 F4 1.8

C3 1.1 C4 1.0

P3 1.0 P4 1.3

O2 1.6

F7 0.4 F8 0.5

T3 1.9 T4 1.1

T5 1.1 T6 3.1

Fz 0.9

Cz 1.3

Pz 1.0

Z-Spectra EEG9807. Age=9.03

-2

-1

0

1

2

Z-Map

Z-qEEG-T at 18.33 Hz

5 10 15

-2

0

2

O1 0.9

BL-theta

6MTH-theta

BL-alfa

6MTH-alfa

Regulation of alpha mean frequency

PERIPHERY

MIDBRAINRETICULARFORMATION

THALAMUS

NUCLEUSRETICULARIS

THALAMI

PREFRONTAL CORTEX CINGULATE

HIPPOCAMPUS

NUCLEUSACCUMBENS

SEPTALNUCLEUS

VENTRAL TRIGEMINAL

AREA MEDIANRAPHE

NUCLEUS

Generation of theta

GLU+ ACH+ / -

GLU+

GLU+GLU+

GLU+GLU+ ACH+ ACH -

ACH+

ACH+

DA+

GABA -

DORSALSTRIATUM

SUBTHALAMICNUCLEUS

SNpc SNpr

GpiGPe

GLU+

GLU+

DA+ / -

GABA -

GABA -

GABA -

GLU+

DA –(D2) DA –

(D2)5HT-

5HT-

GLU+GABA -

CONCLUSIONI

• Le scale sono strumenti utili per valutare la risposta clinica sia durante trattamento acuto che cronico.

• L’impiego di strumenti neuropsicologici e neurofisiologici ha anche un valore predittivo nell’individuare i responders dai non-responders, migliorando le capacità terapeutiche del medico e la compliance dei genitori e del/della bambino/a

Grazie per l’attenzione!