Post on 21-Jun-2020
Tiempo para un cambio: ¿la fibrosis pulmonar idiopática sigue siendo idiopática y solo
fibrótica?
Wolters PJ 1 , Blackwell TS 2 , Eickelberg O 3 , Loyd JE 2 , Kaminski N 4 , Jenkins G 5 , Maher
TM 6 , Molina-Molina M 7 , Noble PW 8 , Raghu G 9 , Richeldi L 10 , Schwarz MI 3 , Selman
M 11 , Wuyts WA 12 , Schwartz DA 3 .
Resumen
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar progresiva, irreversible y
típicamente mortal caracterizada por fibrosis subpleural, focos de fibroblastos subepiteliales y
formación microscópica de panal. Aunque la comprensión de los mecanismos patogénicos
continúa evolucionando, la evidencia indica que las vías aéreas distales y las células epiteliales
alveolares son los motores centrales de la enfermedad. En este punto de vista, revisamos la
historia de los nombres y las clasificaciones utilizadas para definir la enfermedad que ahora se
conoce como FPI, en el contexto de la comprensión de la presentación clínica, las causas y la
patogénesis de la enfermedad. Nuestro objetivo es generar un debate sobre si, dado el
progreso sustancial realizado en la comprensión de los mecanismos clínicos, genéticos,
celulares y moleculares implicados en el desarrollo de la FPI, se debe considerar un cambio de
nombre.
Artículo PMC (Biblioteca Nacional de Medicina de EEUU) completo de acceso gratuito. Se
accede al mismo desde la página en la que está este resumen.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5903445/
La versión final editada de este artículo está disponible en Lancet Respir Med
Características de la enfermedad
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar progresiva, irreversible y
generalmente mortal, para la cual la expectativa de vida promedio es de 3-5 años después del
diagnóstico. Las características histopatológicas de la enfermedad son la fibrosis subpleural, los
focos de fibroblastos subepiteliales y pulmón en panal de abeja microscópico. Las áreas
afectadas son adyacentes a regiones histopatológicamente normales, en un patrón
denominado neumonía intersticial usual (NIU). 1 - 4 Aunque la comprensión de los mecanismos
patogénicos continúa evolucionando, una fuerte evidencia indica que las células epiteliales de
pulmón activadas de manera aberrante secretan mediadores, lo que lleva a la proliferación y
diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos altamente activos, que depositan cantidades
excesivas de matriz extracelular y destruyen irreversiblemente la arquitectura pulmonar. 5
Ir:
Origen del término fibrosis pulmonar idiopática
La FPI ha tenido múltiples nombres. El primer reconocimiento de la enfermedad se atribuye a
DJ Corrigan en 1838, que lo llamó cirrosis del pulmón. Las características clínicas y patológicas
descritas fueron típicas de lo que desde entonces se ha reconocido como una enfermedad
pulmonar fibrótica diferenciada en adultos. El descriptor de Corrigan prevaleció hasta 1893,
cuando, en el texto Principios y práctica de la medicina, William Osler lo renombró neumonía
intersticial crónica pero mantuvo la cirrosis del pulmón como un subtítulo.
En 1948, Robbins 6 utilizó por primera vez el término FPI para describir pacientes con
opacidades intersticiales en radiografías de tórax que sugerían fibrosis pulmonar pero que no
tenían una causa identificable. En ese momento, se habían reconocido las asociaciones entre la
fibrosis pulmonar y la fibrosis postinfecciosa, la neumoconiosis, la radioterapia y las
enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide o la esclerosis sistémica. Se descubrió
que la FPI ocurre en familias, lo que infiere un componente genético. 7 Sin embargo, el término
FPI fue utilizado con poca frecuencia hasta un artículo de revisión de 1976 por Crystal y
colegas 8popularizó el término. La adquisición de muestras quirúrgicas de biopsia pulmonar
condujo al reconocimiento de diferentes patrones histopatológicos de fibrosis pulmonar que
se separaron en subtipos, como la neumonía intersticial usual, la neumonía intersticial
descamativa y la neumonía intersticial de células gigantes, por Liebow 3.y por otros, con
diferentes causas implícitas para los subtipos específicos. Las causas de algunos subtipos se
conocen ahora: la neumonía intersticial de células gigantes es causada por la exposición al
polvo de metal duro (hard-metal) y la neumonía intersticial descamativa está fuertemente
asociada con el tabaquismo. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se pudieron
identificar causas específicas y, por lo tanto, la FPI incluyó varios subtipos histopatológicos de
enfermedad pulmonar intersticial, como neumonía intersticial usual y neumonía intersticial no
específica. 9Al mismo tiempo, se utilizaron otros términos para describir estas enfermedades,
incluida la neumonía intersticial idiopática y la alveolitis fibrosante criptogénica. Con la
introducción de la TC de alta resolución (TCAR), se pudieron identificar patrones radiológicos
que correspondían a las características patológicas de la neumonía intersticial usual. 10 Los
médicos comenzaron a aplicar el nombre FPI de forma más selectiva a pacientes con un patrón
de fibrosis pulmonar indicativo de neumonía intersticial usual en TC de alta resolución,
patología pulmonar relevante, o ambas, sin una causa conocida.
Dos avances llevaron a un fenotipo adicional de FPI. En primer lugar, los médicos y patólogos
con experiencia en la enfermedad pulmonar intersticial reconocieron que los subtipos
patológicos de FPI eran clínicamente distintos. 11 Se publicó una declaración de consenso que
definió características clínicas e histopatológicas específicas de FPI. La evidencia que se
acumuló durante la siguiente década dio lugar a directrices que refinaron aún más la definición
de FPI y establecieron criterios precisos para las características radiológicas e histopatológicas
de la neumonía intersticial usual. 12El término FPI se reservó para pacientes con patrones de
neumonía intersticial usual para enfermedad pulmonar en ausencia de causas secundarias
conocidas, como enfermedades autoinmunes o exposiciones ambientales definidas. En
segundo lugar, se reconoció que la aportación combinada de médicos, radiólogos y patólogos
era la forma más precisa de diagnosticar la enfermedad. 13 Los criterios de diagnóstico pueden
considerarse restrictivos porque conducen a una proporción sustancial de pacientes que se
considera que tienen fibrosis inclasificable 14 , pero han sido útiles para definir una población
de pacientes con un patrón clínico y patológico de enfermedad pulmonar bastante uniforme.
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Factores de riesgo para la fibrosis pulmonar idiopática
Durante la última década, se ha revelado que la FPI es un trastorno complejo y heterogéneo
asociado con variantes de secuencias poco frecuentes y comunes en varios genes
( MUC5B , TERT , TERC , RTEL1 , PARN , DKC1 , TINF2 , SFTPC , SFTPA2 y ABCA3 ) 15 - 25 y en al
menos 11 loci 26 , 27 asociados con múltiples perfiles epigenéticos emergentes 28 - 32 y
transcripcionales 31 , 33 - 36 . La variante del promotor MUC5B rs35705950 ha sido validada como
una variante de riesgo para FPI en 11 estudios independientes. 26 , 37 - 46 Esta variante es el
factor de riesgo más fuerte conocido (odds ratio [OR] para los portadores del alelo T (menor) 4
· 51, IC 95% 3 · 91-5 · 21), 26 representando al menos 30 % del riesgo general de desarrollar
FPI, 26 , 38 - 46 y podría ser útil para identificar a los individuos al inicio del curso de la
enfermedad. 47 , 48 La historia familiar de más de un caso de FPI en las generaciones anteriores
y en hermanos biológicos es un factor de riesgo independiente para esta enfermedad. 49La FPI
familiar y esporádica comparte muchos factores de riesgo genéticos 16 , 20 , 22 - 24 , 26 , 38 - 43 , 45 , 46 ,
lo que sugieren que los familiares de personas con FPI esporádica también podrían representar
una población en riesgo.
Varias exposiciones, como microaspiración, 50 , 51 de metal y polvo de madera, 52 - 54 virus, 55 - 57 y
las drogas, se han asociado con el desarrollo de la FPI, pero el factor de riesgo ambiental más
importante es fumar cigarrillos (destacar, algunos de los estudios citados se completaron antes
de que se establecieran los criterios de clasificación actuales). El hecho de haber fumado
cigarrillos sigue siendo un factor de riesgo importante para el desarrollo de FPI esporádica,
incluso muchos años después de dejar de fumar. 58 El tabaquismo también es un factor de
riesgo fuerte para el desarrollo de neumonía intersticial familiar (OR 3 · 6, 95% CI 1 · 3-9 ·
8), 49 lo que sugiere que fumar cigarrillos contribuye sustancialmente a los casos familiares de
FPI.
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Papel principal del epitelio pulmonar en la patogénesis de la enfermedad
Un enfoque para comprender la patogénesis de la FPI es considerarla como un proceso de tres
etapas: predisposición, activación y progresión ( figura ). 4 Con este enfoque, el
envejecimiento, el tabaquismo, las exposiciones ambientales (p. Ej., La acumulación de quitina
ambiental 59 ) y los antecedentes genéticos son factores de riesgo predisponentes. 60 , 61 Los
estudios epidemiológicos confirman que la FPI es una enfermedad del envejecimiento, y que
las anormalidades pulmonares intersticiales son cada vez más frecuentes a medida que avanza
la edad. 47 La La FPI es inusual en individuos menores de 50 años, pero la prevalencia casi se
duplica con cada década de vida posterior. 61Estos factores de riesgo intrínsecos y extrínsecos
solo aumentan la probabilidad de que un individuo desarrolle FPI. Es decir, muchas personas
pueden tener uno o más factores de riesgo pero nunca desarrollar la enfermedad.
Figura
Descripción en tres etapas de la patogénesis de la fibrosis pulmonar idiopática
En la etapa de predisposición, los insultos (daños) ambientales recurrentes conducen, en
individuos genéticamente predispuestos, a una mayor renovación de las células alveolares de
tipo II, la activación mediada por estrés-RE de la UPR, la apoptosis y el desgaste progresivo de
los telómeros. En la etapa de activación, la acumulación de insultos (daños) de por vida
conduce a alteraciones patológicas del epitelio pulmonar, como la reprogramación de la
senescencia y la liberación de mediadores profibróticos (por ejemplo, TGFβ, Wnts y PDGFβ)
por el epitelio alveolar. Estos mediadores, ya sea directa o indirectamente a través de los
leucocitos, activan los fibroblastos para depositar la matriz patológica. En la etapa de
progresión, la matriz patológica promueve la diferenciación adicional de fibroblastos a
miofibroblastos, que depositan más matriz y activan más los fibroblastos en un ciclo de avance
de remodelación pulmonar. ER = retículo endoplásmico. UPR = respuesta de proteína
desplegada. PDGF = factor de crecimiento derivado de plaquetas. TGF = factor de crecimiento
transformante.
Durante la fase de activación, las exposiciones ambientales acumuladas en un individuo
genéticamente predispuesto conducen a alteraciones patológicas del epitelio
pulmonar. 5 , 62 Una alteración duradera es el acortamiento crítico de los telómeros en las
células alveolares tipo II, 63 , 64 , lo que puede conducir a cambios moleculares dentro de las
células epiteliales del pulmón suficientes para promover la remodelación pulmonar y la
fibrosis. 65 Otras alteraciones epiteliales son la activación de la programación 66 - 68 de la
senescencia, acumulación de mitocondrias disfuncionales, 69 y la activación de la respuesta de
la proteína desplegada. 70El epitelio anormal expresa numerosos mediadores que pueden
conducir a la activación de células mesenquimales y a la remodelación pulmonar. La activación
puede ser directa o indirecta a través de las células inmunes, como los macrófagos o los
linfocitos, 71 aunque las funciones exactas de las células inmunes en FPI siguen sin estar
claras. Los mediadores candidatos incluyen el factor de crecimiento transformante (TGF) β, su
integrina activante αvβ6, el factor de crecimiento derivado de plaquetas β y Wnts, que activan
las células mesenquimales cuando aumenta su expresión. 4 , 5 Por el contrario, el epitelio
disfuncional podría reducir la expresión de algunos mediadores, como la prostaglandina E2,
que en circunstancias normales suprimen la expansión de las células
mesenquimales. 72 ,73Además, se cree que las células alveolares de tipo II actúan como células
madre en los pulmones adultos y pueden formar los llamados organoides alveolares in
vitro. 74 Las células alveolares de tipo II aisladas del tejido pulmonar de individuos con FPI en el
momento del trasplante tienen una capacidad alterada para formar organoides, lo que sugiere
que el fallo de las células madre alveolares contribuye a la patogénesis de la FPI. 75 , 76 Por lo
tanto, la remodelación pulmonar en FPI surge de alteraciones en el crecimiento y reparación
de las células epiteliales y la diafonía (comunicación cruzada) epitelio-mesenquimal.
En la fase de progresión, la estructura alveolar normal del pulmón se pierde y es reemplazada
por tejido fibrótico remodelado caracterizado por espacios aéreos quísticos bronquiolizados,
que pueden incluir desde la proliferación continua del epitelio bronquiolar a los quistes de
pulmón en panal. Durante esta fase, la matriz patológica puede contribuir a la remodelación a
través de mecanismos independientes de la disfunción de las células epiteliales. Los ejemplos
incluyen una mayor rigidez y activación inducida de TGFβ por estiramiento por el pulmón
remodelado. 77 - 79 Remodelación del tejido pulmonar en pacientes con FPI altera la expresión
de múltiples moléculas de la matriz, 80 muchas de las cuales pueden activar vías profibróticas
de señalización en las células mesenquimales que involucran. 78Estos fibroblastos FPI, que son
potencialmente aberrantes metabólicamente, 81 pueden adquirir propiedades destructivas,
como la capacidad de invadir la matriz, lo que podría contribuir a la remodelación crónica. 82
Esta visión general de la patogénesis de FPI no incluye todos los mediadores celulares o
moleculares candidatos, pero los hallazgos biológicos pueden incorporarse en los conceptos
organizacionales de predisposición, activación y progresión a medida que se aprende más
sobre sus roles específicos en el proceso de la enfermedad. Nuestro marco organizacional
propuesto ( figura) también identifica dos posibles bucles feed-forward de actividad de la
enfermedad que podrían explicar la progresión implacable de la FPI. El primero es la
senescencia de las células alveolares de tipo II. Debido a que estas células actúan como las
células madre funcionales del pulmón, cuando se vuelve senescente, las células alveolares tipo
II adyacentes no senescentes deben compensar, lo que conduce a una mayor frecuencia de
replicación, erosión acelerada de los telómeros y una predisposición a la senescencia. Un
segundo bucle de alimentación hacia delante es provocado por la deposición (depósito) de
matriz, que endurece el tejido pulmonar, 80 y puede conducir a la conversión de los
fibroblastos a miofibroblastos 79 y el aumento de la activación de las células epiteliales, el
colágeno y la matriz de la deposición, y la remodelación pulmonar.
En general, cuando la patogénesis de la FPI es considerada como un continuum de
predisposición, activación y progresión, las células del pulmón epitelial distal bronquiolar y
alveolar se muestran como las células patológicamente anormales en los pulmones FPI y la
fibrosis como consecuencia de la disfunción de las células epiteliales. Por lo tanto, la FPI es una
enfermedad de las células epiteliales del pulmón que se manifiesta como fibrosis en lugar de
ser una enfermedad intrínsecamente fibrótica.
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El caso para cambiar la marca de la fibrosis pulmonar idiopática
Con una comprensión cada vez mayor de las causas y la patogénesis de la FPI, el término
idiopático ya no parece describir con precisión esta enfermedad pulmonar
progresiva. Además, el término fibrosis limita la consideración de los atributos clínicos y
patológicos de este complejo trastorno pulmonar intersticial y no resalta el papel primario del
epitelio pulmonar en su patogénesis. Debido a que el nombre de una enfermedad puede
afectar la comprensión de un paciente (o del cuidador) de su enfermedad y las expectativas de
su comportamiento y manejo, 83 proponemos el cambio de nombre de FPI.
Hay un precedente para cambiar el nombre de las enfermedades. Por ejemplo, las
enfermedades del mismo nombre nombradas para honrar a la persona que las describió por
primera vez han cambiado de nombre cuando la comprensión científica de la enfermedad ya
no refleja la primera descripción. Las enfermedades nombradas inicialmente como idiopáticas,
que implica una entidad primaria distinta para la cual se desconoce la causa, se han cambiado
cuando se reconocen las causas. Por ejemplo, la púrpura trombocitopénica idiopática se
renombró como trombocitopenia inmunomediada para reflejar el mecanismo de la
enfermedad. 84El término idiopático puede transmitir falsamente que hay poca o ninguna
comprensión de la causa o la patogénesis. Para la FPI, sin embargo, aunque persisten las
incertidumbres, ahora se reconoce que los mecanismos genéticos, ambientales, celulares y
moleculares están involucrados en su desarrollo.
El término fibrótico implica solo la acumulación de la matriz, sin embargo, aunque la fibrosis es
un contribuyente importante al proceso de la enfermedad en la FPI, es solo un componente y
es la consecuencia de epitelios disfuncionales. Además, la FPI es un proceso biológico y
temporalmente heterogéneo dentro y entre los pacientes. Las anomalías patológicas
identificadas con mayor frecuencia en la remodelación pulmonar son fibrosis subpleural, focos
subepiteliales de fibroblastos y miofibroblastos, cambios metaplásicos e hiperplásicos de
células epiteliales que recubren los alvéolos, espacios aéreos reepitelializados (alveolos
microscópicos), agregados linfoides y números y subtipos aumentados de células
hemopoyéticas, incluidos los macrófagos, las células dendríticas y los
mastocitos. 4 , 65 , 85 ,86Aunque ninguna de estas características ocurre sola, los estudios
transcripcionales sugieren que se pueden agrupar en al menos dos categorías principales: FPI
que expresa predominantemente genes asociados con el epitelio bronquiolar respiratorio
(cilios y mucinas) y es más probable que tenga quistes en panal histológicos en los pulmones y
FPI que principalmente expresa genes relacionados con la matriz. 35Por otra parte, los epitelios
de pulmón en FPI representan un amplio fenotipo biológico en el que los marcadores de las
células de las vías respiratorias y de las células epiteliales alveolares tipo I y II están co-
expresadas. 87
El uso del término fibrosis también implica que solo los componentes de la matriz extracelular
del pulmón remodelado representan FPI y descuidan los otros elementos. Además implica que
los cambios no fibróticos deben contribuir directamente al desarrollo o ser una consecuencia
de la fibrosis. Sin embargo, las células epiteliales broncoalveolares parecen ser las células
disfuncionales más importantes en la FPI, y en muchos casos se desconocen los componentes
temporales de las interacciones célula-célula. Por ejemplo, aunque el panal microscópico y la
fibrosis son características específicas de la FPI, no se han descrito interacciones específicas
entre estos procesos patológicos. Sin este conocimiento, es igualmente concebible que el
panal microscópico evolucione a partir de mecanismos independientes del proceso
fibrótico. Es hora de reconocer los elementos específicos de la remodelación en el pulmón FPI
y definir si surgen de factores patológicos separados o se relacionan específicamente con la
deposición (depósito) de la matriz y la fibrosis. Independientemente de considerar otros
elementos de la remodelación pulmonar no desafía la importancia de la fibrosis en la FPI. Más
bien, mejora la comprensión de las relaciones entre la fibrosis y estos elementos.
El uso del nombre FPI potencialmente limita la comprensión de los avances terapéuticos. El
uso del término terapia antifibrótica para describir pirfenidona y nintedanib es algo
prematuro. Aunque estos medicamentos ralentizan la pérdida de la capacidad vital forzada
(FVC) en pacientes con FPI, 88 , 89no hay evidencia de que disminuyan la fibrosis (es decir,
deposición de matriz extracelular y formación de cicatriz). Por lo tanto, describirlos como
antifibróticos potencialmente desalienta la investigación de sus posibles efectos sobre los
elementos de la fase de activación o los elementos no fibróticos de la remodelación del tejido
pulmonar que podrían explicar la preservación de la FVC. Abrazar la heterogeneidad
patogénica de la FPI podría conducir al desarrollo de fármacos específicamente efectivos
contra elementos fibróticos o no fibróticos en el tejido pulmonar FPI remodelado. Identificar
las diferencias en las contribuciones de estos elementos entre pacientes podría llevar a la
implementación de enfoques de medicina de precisión en FPI.
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Sugerencias para avanzar
En vista de la última comprensión de las características clínicas, etiológicas, genéticas y
moleculares de la FPI, proponemos que es hora de reconsiderar si el nombre representa con
exactitud la enfermedad subyacente. Sugerimos varios enfoques que podrían usarse para
cambiar el nombre de FPI. Estas sugerencias pretenden iniciar discusiones que requerirán la
participación de la comunidad más amplia de FPI para desarrollarse aún más.
Una aproximación sería simplemente renombrar la FPI de acuerdo con su patogénesis, por
ejemplo, fibrosis pulmonar impulsada por epitelio, fibrosis pulmonar primaria o fibrosis
pulmonar progresiva dependiente de la edad. Otro enfoque sería reclasificar la fibrosis
pulmonar según criterios clínicos y etiológicos, utilizando un formato similar al de la
hipertensión pulmonar ( tabla 1).) Sugerimos separar los subtipos de fibrosis pulmonar en
cuatro grupos. El grupo 1 podría ser una fibrosis pulmonar causada por una disfunción de las
células epiteliales, que representa la enfermedad actualmente conocida como FPI. El grupo 2
podría ser una fibrosis pulmonar causada por una disfunción de las células inflamatorias, que
representa enfermedades tales como la fibrosis pulmonar asociada con enfermedades del
tejido conjuntivo o neumonitis por hipersensibilidad. El grupo 3 podría incluir fibrosis
pulmonar debido a exposiciones ocupacionales o medicamentos, como asbestosis o
nitrofurantoína. La neumonitis por hipersensibilidad también podría ubicarse en el grupo 3 si
se identifica una exposición definitiva. El grupo 4 podría incluir fibrosis pulmonar debida a
enfermedades relacionadas con el tabaquismo, como neumonitis intersticial
descamativa. Cada grupo podría separarse aún más para distinguir entre pacientes con causas
genéticas conocidas y desconocidas. Los pacientes podrían reclasificarse si se identifican las
causas o si se descubre que comparten el riesgo genético con otra categoría, como FPI, que se
ha descrito para un subgrupo de pacientes con artritis reumatoide o neumonitis por
hipersensibilidad.90 , 91
Tabla 1
Grupos propuestos para subtipos de fibrosis pulmonar
Trastornos en la clasificación
Grupo 1: fibrosis pulmonar causada
por disfunción de las células epiteliales
IPF
Grupo 2: fibrosis pulmonar causada
por disfunción de las células
inflamatorias
RA-ILD, esclerodermia, MCTD, síndrome de
Sjogren, neumonitis por hipersensibilidad,
sarcoidosis, NSIP
Grupo 3: fibrosis pulmonar
ocupacional o inducida por fármacos
Asbestosis, silicosis, medicamentos
Grupo 4: fibrosis pulmonar por fumar RBILD, DIP, LCH
RA-ILD (EPI-AR) = enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide. FPI =
fibrosis pulmonar idiopática. MCTD (EMTC) = enfermedad mixta del tejido conectivo. NSIP
(NINE) = neumonitis intersticial no específica. RBILD (BR-EPI) = bronquiolitis respiratoria con
enfermedad pulmonar intersticial. DIP (NID) = neumonía intersticial descamativa. HCL =
histiocitosis de células de Langerhans.
Una reclasificación alternativa podría utilizar un enfoque de medicina personalizada para
distribuir la fibrosis pulmonar en dos clases. La clase 1 podría incluir casos de fibrosis pulmonar
de causa desconocida y la clase 2 aquellos con una causa celular o molecular conocida ( tabla
2 ). Estas dos clases tendrían subcategorías clínicas, como enfermedades autoinmunes y
exposiciones ambientales conocidas, con una mayor separación de los pacientes por causas
celulares o moleculares conocidas. Las categorías a considerar incluyen la fibrosis pulmonar
causada por la disfunción de las células epiteliales, la disfunción de los telómeros o las
mutaciones genéticas conocidas (por ejemplo, la proteína C del surfactante). Este enfoque
permitiría la categorización dinámica de la fibrosis pulmonar que podría adaptarse con los
avances en la comprensión celular y molecular de la patogénesis de la enfermedad.
Tabla 2
Propuesta de reclasificación de fibrosis pulmonar
Consideraciones para la clasificación
Clase 1: sin evidencia de marcadores
moleculares
Enfermedad autoinmune Exposiciones ambientales
conocidas Ninguna enfermedad autoinmune o
exposición ambiental
Clase 2: explicación genética,
transcriptómica o proteómica para la
fibrosis pulmonar *
Enfermedad autoinmune Exposiciones ambientales
conocidas Ninguna enfermedad autoinmune o
exposición ambiental
* Por ejemplo, portadores de MUC5B alelo minoritario o mutaciones
en TERT , TERC , RTEL1 , SFTPC y otros genes.
Para llegar a un consenso para cambiar el nombre de FPI o reclasificar todas las formas de
fibrosis pulmonar, proponemos que un comité de partes interesadas que incluya clínicos y
científicos experimentados, así como pacientes y sus defensores, se reúna para revisar la
literatura con el objetivo de responder las siguientes preguntas : si FPI es idiopática; si existen
subgrupos definibles; y si el término fibrosis caracteriza erróneamente una enfermedad que
involucra principalmente epitelio pulmonar anormal. Si el consenso para estas preguntas es
afirmativo, se debe encargar al comité que derive un nuevo nombre o clasificación de fibrosis
pulmonar que sea menos limitante que la FPI y que sea lo suficientemente amplia como para
incorporar avances en la comprensión clínica, etiológica y molecular de la enfermedad.
Mensajes clave
• La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad principalmente de disfunción
de las células epiteliales, cuya consecuencia es la fibrosis.
• El pulmón FPI contiene elementos de remodelación que pueden ocurrir
independientemente de la fibrosis.
• Dos bucles feed-forward únicos podrían explicar la progresión implacable de FPI.
• El nombre FPI ya no representa con precisión la comprensión de la patogenia de la
enfermedad.
• Es hora de considerar cambiar el nombre de FPI de una manera que refleje el proceso
de la enfermedad.
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Se realizaron búsquedas en PubMed con los términos de búsqueda "pulmón", "fibrosis",
"fibrosis pulmonar idiopática", "patogénesis", "intersticial", "genético", "epitelio", "alveolitis
fibrosante criptogénica", "fibroblastos", "senescencia" , "Célula madre", "telómero",
"macrófago", "linfocito" e "inflamación" para artículos publicados desde 1898 en adelante. Se
realizaron búsquedas en las referencias de los artículos recuperados para obtener más
artículos, y se sugirieron citas adicionales durante la revisión por pares. Seleccionamos
artículos para citar si revisaban o presentaban datos humanos relacionados con la fibrosis
pulmonar o establecían la importancia de mecanismos patológicos específicos.
Expresiones de gratitud
PJW cuenta con el respaldo del Programa Nina Irlanda de Salud Pulmonar. NK cuenta con el
respaldo del Instituto Nacional de Salud, Pulmón y Sangre del Instituto Nacional de Salud (NIH
NHLBI) U01 HL112707, R01 HL127349, U01 HL108642 y U54HG008540. TMM cuenta con el
respaldo del Instituto Nacional de Investigaciones en Salud, Científico Clínico, Fellowship (CS-
2013-13-017) y el British Lung Foundation Chair en Respiratory Research (C17-3). DAS es
compatible con NIH NHLBI (otorga R01 HL097163, R33 HL120770, UH3 HL123442, P01 HL
092870 y X01 HL124585), el Departamento de Defensa de EE. UU. (Beca W81XWH-17-1-0597)
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PJW ha recibido subvenciones de Genentech y MedImmune y tarifas personales de Roche. NK
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Actelion y Miragen. NK también tiene una patente para nuevas terapias en fibrosis pulmonar
con licencia para Quitsa / SLI y una patente sobre expresión de genes de sangre periférica. GJ
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fideicomisario de la organización benéfica Action for Fibrosis Pulmonar y la Sociedad Torácica
Británica. TMM, a través de su institución, recibió fondos académicos de la industria de
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subvenciones de Boehringer Ingelheim y Roche. DAS tiene apoyo financiero de Eleven P15, una
compañía involucrada en la detección temprana y la intervención para la fibrosis pulmonar
idiopática. y ha recibido honorarios de consultores o conferencistas de Apellis, Astra Zeneca,
Bayer, Biogen Idec, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline R & D, InterMune, ProMetic,
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intervención para la fibrosis pulmonar idiopática.
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Notas a pie de página
Colaboradores
PJW y DAS hicieron las búsquedas bibliográficas y escribieron el primer borrador del
documento. Todos los autores contribuyeron y revisaron los borradores y aprobaron la versión
final.
Declaración de intereses
Los otros autores declaran no tener intereses en conflicto.
Ir:
Colaboradores
Paul J Wolters, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine,
University of California, San Francisco, CA, USA.
Timothy S Blackwell, Department of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA.
Oliver Eickelberg, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, Department of
Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO, USA.
James E Loyd, Department of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA.
Naftali Kaminski, Section of Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine, Yale University
School of Medicine, New Haven, CT, USA.
Gisli Jenkins, Division of Respiratory Medicine, University of Nottingham, Nottingham
University Hospitals, Nottingham, UK.
Toby M Maher, Fibrosis Research Group, National Heart and Lung Institute, Imperial College
London, London, UK.
Maria Molina-Molina, Department of Pneumology, Unit of Interstitial Lung Diseases, University
Hospital of Bellvitge Institute for Biomedical Research (IDIBELL), Barcelona, Spain.
Paul W Noble, Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA.
Ganesh Raghu, Center for Interstitial Lung Disease, University of Washington, Seattle, WA,
USA.
Luca Richeldi, Division of Pulmonary Medicine, A Gemelli University Hospital, Catholic
University of the Sacred Heart, Rome, Italy.
Marvin I Schwarz, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, Department of
Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO, USA.
Moises Selman, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas,
Mexico City, Mexico.
Wim A Wuyts, Department of Pulmonary Medicine, Unit for Interstitial Lung diseases.
University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium.
David A Schwartz, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, Department of
Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO, USA.
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