Post on 19-Feb-2021
Stress oxydant et cancers L’exemple du lien entre
fer et cancer du foie
Service d’Hépatologie
Hôpital Jean Verdier
Bondy – Université Paris 13
INSERM U773 - Paris 7
Pierre Nahon
Carcinome hépatocellulaire
El Serag, NEJM 2011
• 5ème cause de cancer
• 3ème cause de mortalité
par cancer
Forte association avec les maladies
chroniques du foie
Foie cirrhotique > 90%
Foie non cirrhotique < 10%
Maladie chronique du foie
Foie sain
Causes de cirrhose en France
Alcool 60 - 85 %
Virus de l’hépatite C 10 - 20 %
Stéatose et NASH ?
Virus de l’hépatite B 2 - 5 %
Hémochromatose < 5 %
CBP, HAI, etc. rares
Foie normal
Foie cirrhotique
ALCOOL VHC
VHB SYNDROME
METABOLIQUE
Sangiovanni, Gastroenterology 2004
Foie normal
Foie cirrhotique Foie tumoral
ALCOOL VHC
VHB SYNDROME
METABOLIQUE
Incidence: 2 à 5% /an
Surveillance
échographique
semestrielle +++
Sangiovanni, Gastroenterology 2004
Choi et al. Liver Transpl 2004;10 (suppl 1):S20-25
hypervasc. artérielle précoce
« wash out » portal
Imagerie
Artériographie
Embolisation Captation du lipiodol (TDM à 1 mois)
Volumineux CHC
Petit CHC
Surveillance
échographique
Semestrielle +++
Traitement
palliatif
Traitement
curatif
Traitement du CHC: les principes
Foie normal
Foie cirrhotique Foie tumoral
ALCOOL VHC
VHB SYNDROME
METABOLIQUE
?
IDENTIFICATION
DE FACTEURS
DE RISQUE
Foie normal
Foie cirrhotique Foie tumoral
ALCOOL VHC
VHB SYNDROME
METABOLIQUE
?
Surcharge
Hépatique en fer
(Perls)
Foie normal
Foie cirrhotique Foie tumoral
STRESS
OXYDANT
SURCHARGE
HEPATIQUE
EN FER
Foie normal
Foie cirrhotique Foie tumoral
STRESS
OXYDANT
SURCHARGE
HEPATIQUE
EN FER
POLYMORPHISMES GENETIQUES
Radical libre: espèce chimique ayant
un ou plusieurs électrons célibataires
Stress oxydant: accumulation de
d’espèces réactives de l’oxygène (RL
ayant un e- libre sur un atome
d’oxygène)
DEFINITIONS
Chaîne respiratoire et phosphorylation
oxydative
membrane interne mitochondriale
ATP ADP+Pi O2 H2O NADH NAD+
Oxydation Phosphorylation Consommation
d’oxygène
Transfert d’électrons et de protons
è H+
: potentiel de membrane
è H+ è H+
ATP ADP+Pi O2 NADH NAD+
Diminution
oxydation
Inhibition
phosphorylation
Inhibition du transfert des électrons
è H+
Altérations de la chaîne respiratoire et espèces
réactives de l’oxygène
è
ERO
è
membrane interne mitochondriale
O2
oxygène
O2.-
anion superoxyde
H2O2
peroxyde d’hydrogène
OH.
radical hydroxyle
Réaction de Fenton
Fe2+, Cu2+
SOD
e-
Biochimie des ERO
OH.
radical hydroxyle
O2
oxygène
O2.-
anion superoxyde
ROO.
radical peroxyl
H2O2
peroxyde d’hydrogène
OH.
radical hydroxyle
Réaction de Fenton
Fe2+, Cu2+
Réaction d’Haber-
Weiss
H2O2 SOD
e-
R.
O2
Biochimie des ERO
OH.
radical hydroxyle
.NO
monoxyde d’azote
O2
oxygène
O2.-
anion superoxyde
ROO.
radical peroxyl
H2O2
peroxyde d’hydrogène
OH.
radical hydroxyle
ON.OO-
peroxynitrite
RNH2
Réaction de Fenton
Fe2+, Cu2+
Réaction d’Haber-
Weiss
H2O2 SOD
e-
NOS
H+
ON.OOH
.NO2
R.
O2
Biochimie des ERO
Fe2+ + O2 Fe3+ + O2
.- (Réaction d’Haber-Weiss)
Fe2+ + O2.- + 2H+ Fe3+ + H2O2
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH. (Réaction de Fenton)
Génération des
ERO par le fer
Espèces réactives de l’oxygène
Protéines Lipides ADN
Péroxydation
lipidique... Oxydation... Bases modifiées : bases hydroxylées
(8-OH guanine...),
Simples et doubles cassures de
l’ADN,
Modification des sucres et des
protéines de l’ADN.
Altération de l’expression des
gènes ...
Altération
Membranaire...
Altérations des
transports ioniques
Systèmes enzymatiques...
ATTEINTE CELLULAIRE
Espèces réactives de l’oxygène
Réponse cellulaire
Activation de facteurs de transcription
Induction de gènes de réponse au stress oxydant
Anti-oxydants
Enzymes de Réparation de l’ADN
Enzymes de Réparation des lipides
Protéases, cytokines, protéines de choc thermique...
Apoptose
Nécrose
Adaptation
au Stress oxydant
Prolifération
cellulaire
aberrante
PROLIFERATION CELLULAIRE
ATTEINTES STRUCTURALES DIRECTES
ET MUTATIONS DE L’ADN
STRESS
OXYDANT
DIMINUTION DES
DEFENSES
ANTI-TUMORALES
Coloration de Perls Protéine HNE
Surcharge hépatique en fer et
stress oxydant Ohhira et al, Alcohol Clin Exp Res 1998
SHF et stress oxydant IH
au cours de la maladie alcoolique du foie
Cancer Biomarkers 2009
Free Radic Biol Med 2007
Hepatology 2004
Fer et stress oxydant IH:
marqueurs de sévérité au cours
des hépatopathies???
Loeb et al, PNAS 1988
Chenoufi et al, J Hepatol 1997
Survie Acquisition de mutations
Effets du fer sur l’ADN
Synthèse d’ADN
Prolifération cellulaire
LE FER: CO-FACTEUR
DE CARCINOGENESE
Contrôles (non TgM-C)
Contrôles (non TgM-Fe) + Fer
VHC (TgM-C)
VHC (TgM-Fe) + Fer
SUIVI 2 ANS
Furutani et al, Gastroenterology 2006
CO
NT
RO
LE
S
CO
NT
RO
LE
S
+ F
ER
VH
C
VH
C
+ F
ER
HHE
HNE
PE
RO
XY
DA
TIO
N L
IPID
IQU
E
PR
OL
IFE
RA
TIO
N
45% DE CHC
vs 0% DANS
LES AUTRES
GROUPES
Score fer < 0
Score fer ≥ 0
Score fer = 0
Score fer > 0 P < 0,0001 P = 0,9
Ma
lad
es
sa
ns
CH
C
Cirrhose alcoolique Cirrhose virale C
Fer hépatique et survenue du
CHC
Mois Nahon et al, Gastroenterology 2008
SHF et CHC au cours de la
cirrhose dysmétabolique
Sorrentino et al, J Hepatol 2009
Surcharge hépatique en fer
Nécrose cellulaire Fibrose hépatique Cirrhose
CHC
Activation des macrophages
et fibroblastes Peroxydation lipidique Lésions de l’ADN
ERO
MODULATION GENETIQUE
DU STRESS OXYDANT
ERO
Système
antioxydant
Lésions hépatiques
STRESS
OXYDANT
ERO
Système
antioxydant
ENVIRONEMENT
Lésions hépatiques
STRESS
OXYDANT
ERO
Système
antioxydant
FACTEURS GENETIQUES
MODULANT LA REPONSE
AU STRESS OXYDANT
ENVIRONEMENT
SNPs: ces variations qui nous rendent uniques
SNP
3,8 millions
de SNPs recensés
HapMap project Nature 409, 822 - 823 (2001)
Conséquences fonctionnelles
Single Nucleotide
Polymorphisms
GENOTYPE
PHENOTYPE
Conséquences fonctionnelles
Single Nucleotide
Polymorphisms
Quelles conséquences
en pathologie?
Application: “profiling individuel”
Découverte de nouveaux
gènes et fonctions
Aide au diagnostic
Réponse au traitement
Affinement du pronostic ???
Systèmes antioxydants enzymatiques et non-enzymatiques dans la cellule. CR : chaîne respiratoire mitochondriale, CuZnSOD et MnSOD : superoxydes dismutases à cuivre/zinc ou à
manganèse, GPx : glutathion peroxydase, GR : glutathion réductase, GSH : glutathion réduit,
GSSG : glutathion oxydé
O2 O2.- H2O2 OH
.
H2O + GSSG GSH
GPx
GR
MnSOD Fe2+, Cu2+
O2.- CuZnSOD H2O2 H2O
catalase GPx
GSH GSSG
GR
NADPH
H+ NADP+
GSSG
GSH Vit E.
Vit E XH
X.
a tocophéryl
quinone
Bile
Ascorbate Déhydro-
ascorbate
NADH, H+
ou GSH
NAD+
ou GSSG
CELLULE
MITOCHONDRIE
II III CR
I IV
V
e-
coenzyme
Q10
mélatonine
EC-SOD
H2O
OH
GPx 1 O2
- H2O2
MnSOD
CR
e- Fe2+
Cu2+
Action des enzymes
anti-oxydantes mitochondriales
H2O
OH
GPx 1 O2
- H2O2
MnSOD
CR
e- Fe2+
Cu2+
Action des enzymes
anti-oxydantes mitochondriales
Ala-16Val-MnSOD SNP Pro-198Leu-GPx1 SNP
H2O
OH
GPx 1 O2
- H2O2
MnSOD
CR
e- Fe2+
Cu2+
Action des enzymes
anti-oxydantes mitochondriales
Ala-16Val-MnSOD SNP Pro-198Leu-GPx1 SNP
?
PRESEQUENCE Précurseur
Cytosol
Mitochondrie
IMPORTATION
MATURATION
Mn
Mn
Mn
Mn
Précurseur
Enzyme
active
Mature
ASSEMBLAGE
Caractéristiques de la MnSOD
ARN
Protéine
Structure
x
Alanine Valine
Hélice
α
Feuillet
β
Dimorphisme Ala/Val de la MnSOD
MEILLEUR IMPORT MITOCHONDRIAL
ACTIVITE ENZYMATIQUE ACCRUE
Sutton et al, Pharmacogenetics 2003
Nahon et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2005
MnSOD et CHC
MnSOD et décès
H2O
OH
GPx 1 O2
- H2O2
MnSOD
CR
e- Fe2+
Cu2+
Action des enzymes
anti-oxydantes mitochondriales
Ala-16Val-MnSOD SNP Pro-198Leu-GPx1 SNP
?
ARN
Protéine
x
Proline Leucine
ACTIVITE
REDUITE
ALTERATION STRUCTURE
LIAISON AU SELENIUM
SNP
Dimorphisme Pro/Leu de la GPx1
Constitution des groupes en fonction
des 2 génotypes
H202 H202
Faible activité MnSOD
Forte activité GPx1
Forte activité MnSOD
Faible activité GPx1
2Val-MnSOD
2Pro-GPx1
1ou2Ala-MnSOD
1ou2Leu-GPx1
2Val-MnSOD
1ou2Leu-GPx1
1ou2Ala-MnSOD
2Pro-GPx1
H2O2
H2O2
Sutton et al, Cancer Res 2006 Nahon et al, Hepatology 2009
MnSOD, GPx1 et CHC
FER HEPATIQUE
Nahon et al, Free Radic Bio Med 2008
Patients
Cellules
transfectées
Val/Val-SOD2 Ala/Val-SOD2 Ala/Ala-SOD2
Plasmide vide Variant Val Variant Ala
TRAITEMENTS
ANTI-OXYDANTS
ET PREVENTION
DES CANCERS
Participants: 232 606
Essais contrôlés: 68
Rationnel
Travaux expérimentaux
ERO carcinogenèse et maladies vasculaires
Antioxydants pourraient lutter contre les effets biologiques des ERO
Epidémiologie observationelle
Régimes pauvres en antioxydants
Faibles taux sériques d’antioxydants
Risques accrus de cancers et maladies CV
Epidémiologie interventionelle: essais randomisés
Antioxydants vs placebo
Essais de prévention primaire
Etude Linxian
(1994)
Etude ATBC
(1994)
Etude CARET
(1996)
Etude PHS
(1996)
Etude Women’s health
(1999)
Etude Women’s health
(2005)
Etude SUVIMAX
(2005)
Population carencée
Population générale
Population générale
Population générale
Fumeurs
Fumeurs
Médecins
Doses nutritionelles
BC, Vit E, selenium
« Hautes doses »
BC, Vit E
« Hautes doses »
BC, Vit A
« Hautes doses »
BC, aspirine
« Hautes doses »
BC, aspirine
« Hautes doses »
Vit E
« Doses nutritionelles»
BC, Vit E, selenium
CANCERS
CANCERS
CANCERS
CANCERS
PAS D’EFFET
PAS D’EFFET
PAS D’EFFET
Pas d’effet CV
Alpha-Tocopherol Beta Carotene Cancer
(ATBC) Study - Lung cancer
Vitamine E
Beta-carotene
ATBC, N Engl J Med 1994
CArotene and Retinol Efficacy Trial
(CARET) - Lung cancer
Beta-carotene+vitamine A
• n=18,314
• Asbestose ou fumeurs
• RR=1.28 (1.04-1.57)
Omenn, G. S. et al. N Engl J Med 1996
Vitamine E & mortalité: association
dose-effet ???
Miller, E. R. et. al. Ann Intern Med 2005
Blackmores Vitamin E 1000 IU
…helps reduce oxidation of LDL chol…is a powerful antioxidant
and free radical scavenger Price: $39.95
Equivalent intake of 4 kg of butter/d
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JNCI 2007
Mo
rtali
té l
iée a
u C
HC
4 Combinaisons
d’ antioxydants
Population
générale
Population
exposée Cirrhose
Contexte
biologique
Alcool VHB VHC
Prise en compte des variations individuelles
CONCLUSIONS
ET
PERSPECTIVES
CHC
SURCHARGE HEPATIQUE
EN FER STRESS OXYDANT
FACTEURS
GENETIQUES
FACTEURS
ENVIRONEMENTAUX -Syndrome dysmétabolique
-Alcool
-Dose
-Type
-Mode
-Facteurs nutritionnels
-Aliments riches en fer
-Oxydants/anti-oxydants
CAUSE DE
LA MALADIE HEPATIQUE
SOUS-JACENTE
Saignées
Zacharski et al, JNCI 2008
CA
NC
ER
IN
CID
EN
CE
CA
NC
ER
-RE
LA
TE
D D
EA
TH
La déplétion en fer réduit le risque de survenue de cancers
Essai FeAST