QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA

LUIS ALEJANDRO PERAZA AGUIRRE

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

• Cualquier tratamiento médico basado en la administración de sustancias químicas (fármacos).

• En medicina se llama tratamiento quimioterapeutico al que se administra para curar la tuberculosis, algunas enfermedades autoinmunes y el cáncer.

Transformación Transformación MalignaMaligna

• Esta se lleva a cabo por un cambio hereditario o cambios en las células progenitoras de prácticamente cualquier tejido que produce cel. Hijas con funcionamiento ausente o imperfecto de los controles homeostáticos normales, o con alteraciones de la diferenciación normal.

Base Cinética de la Base Cinética de la quimioterapiaquimioterapia

• Carga tumoral

Horizonte clínico

• Este proceso de crecimiento tumoral comprendera muchas

divisiones celulares y duplicaciones del tamaño del Tumor. Cambios:

1. Vascularización y oxigenación.

2. Resistencia a la quimioterapia

Ciclo celular y fracción de Ciclo celular y fracción de crecimiento.crecimiento.

Metrotexato.

6 mercaptopurina

Vincristina

BCL2

En primer lugar una fase de iniciación, resultado de la aplicación de una “dosis” única y baja de un carcinógeno, el cual produce una alteración estructural en el

DNA que conlleva la activación de un oncogén o la inactivación de un gen

supresor. Es un proceso irreversible y con memoria.

Una segunda fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor. Existe dosis umbral y respuesta máxima. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se desencadena por estímulo de receptores de membrana.

Finalmente en una tercera etapa de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de diseminar a distancia o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones en el DNA celular.

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA COMO PARTE DEL COMO PARTE DEL TTO INICIAL DEL TTO INICIAL DEL

CANCERCANCER

PRINCIPIOSPRINCIPIOS• Eficaz• El tumor debería extirparse• Poner en marcha la quimioterapia en el

posoperatorio• Administrar las máximas dosis toleradas• Mantener un periodo limitado• Manejo intermitente evitando

inmunodepresión

Progreso en la terapia combinadaProgreso en la terapia combinadaINCREMENTO DE LA EFICACIAINCREMENTO DE LA EFICACIA

ACTIVIDADACTIVIDAD SEGURIDADSEGURIDAD

Factor limitante de curación DOSIFICACION ADECUADA.

La curva dosis-respuesta se caracteriza por:

• Umbral.

• Fase de retardo.

• Fase lineal.

• Fase de meseta.

Las que deben de aprovecharse durante el tratamiento.

Formas de empleo de la Formas de empleo de la quimioterapia:quimioterapia:

1. Tto de inducción en la enfermedad avanzada

2. Adyuvancia a otros métodos de tto local

3. Tto inicial para pacientes que presentan enfermedad

localizada

4. Mediante la administración en los santuarios o mediante la perfusión directamente a las

regiones concretas del cuerpo que están más afectadas

por el cáncer

Quimioterapia de Quimioterapia de induccióninducción

• “Describe la terapia administrada como tto primario a pacientes que presentan enfermedades avanzadas, y para los cuales no hay tto alternativo.”

Quimioterapia Quimioterapia adyuvanteadyuvante

• “Empleo de un tto sistémico después de que el tumor primario haya sido tratado mediante un método local , bien cirugía o radioterapia.”

• La identificación de la población de pacientes que se beneficiarían de un tto adyuvante se basa en los datos disponibles acerca de su riesgo de recidiva tras un tto exclusivamente local.

Quimioterapia Quimioterapia adyuvanteadyuvante

• Se administra a px con riesgo de recidiva

• Px con CA eliminado con qx o tratado con radiaciones.

• Varia según el tumor, la extensión, presencia en ganglios y morfología.

CÁNCERES CÁNCERES TRATADOS CON TRATADOS CON

ÉXITOÉXITO• TUMOR DE WILMS• OSTEOSARCOMA• CA MAMA• CA COLON y RECTO

El empleo de quimioterapia cuando la masa tumoral es pequeña evita problemas.

La selección de la terapia adyuvante se basa en la recidiva del cáncer.

No hay criterios de valoración sólo -SUPERVIVENCIA SIN RECAIDAS- SUPERVIVENCIA TOTAL

Quimioterapia primariaQuimioterapia primaria (neoadyuvante)(neoadyuvante)

• “Se usa como tto inicial de pacientes que presentan un tumor localizado para el cual existe la alternativa de un tto local, pero que no es totalmente efectivo.”

Quimioterapia Quimioterapia neoadyuvanteneoadyuvante

• Para micrometástasis en lugares remotos al tumor primario.

• Su administración es antes de la intervención quirúrgica.

• Disminuye volumen tumoral y facilita la cirugía o la evita.

Puede dar tiempo a que el CA se

vuelva irresecable

Puede ocultar el estadío

anatomopatológico

Neoplasias en las que la Neoplasias en las que la

quimioterapia es la modalidad quimioterapia es la modalidad

terapéutica inicial para tumores terapéutica inicial para tumores

localizadoslocalizados

Neoplasias en las que la Neoplasias en las que la

quimioterapia primaria puede quimioterapia primaria puede

permitir una cirugía menos permitir una cirugía menos

mutilantemutilante

• Carcinoma de ano• Carcinoma de vejiga• Cáncer de mama• Cáncer de laringe• Sarcoma osteogénico• Sarcomas de tejidos blandos

Cánceres tratados con Cánceres tratados con éxitoéxito

• Sarcoma de partes blandas

• Osteosarcoma• CA ano• CA vejiga urinaria• CA laringe• CA esófago• CA mama

localmente avanzado

Poliquimioterapia Poliquimioterapia

Casi con esta característica.siempre hay resistencias a los

fármacos o aparición de clones de células

Principios para elaboración de Principios para elaboración de programas de programas de

poliquimioterapiapoliquimioterapia-Usar fármacos con act. Antitumoral comprobada.

-Administrar según dosis

-No compartir citotoxicidad ni resistencia

-Administrar la combinación en el menor intervalo de tiempo.

• Combinar fármacos con: - Mecanismos de acción diferentes - Eficaces para el tipo de neoplasia- Toxicidades no acumulativas (¿?)- Mecanismos de resistencia diferentes (¿?)

• Beneficios:o Sinergismo: aumento de la eficacia

- Reclutación: G0 – ciclo celular. Ciclofosfamida, doxorrubicina.- Sincronización: Vincristina.- Activadores: fase específicos.

o Minimiza la resistenciao Minimiza toxicidad - inevitable.

PoliquimioterapiaPoliquimioterapia

• Dosis por unidad de tiempo: - a las dosis máximas de c/fármaco.- Administración frecuente.- mg/m2 superficie corporal.

• Ciclos - administración secuencial:- Maximizar eliminación celular.- Cinética de elimación celular lineal - eliminación celular constante.- Efecto independiente del tamaño poblacional - Tumoral.- Permitir recuperación del paciente.

PoliquimioterapiaPoliquimioterapia

Quimioterapia cíclicaQuimioterapia cíclicaHIPOTESIS DE GOLDIE-COLDMANCélulas resistentes al fármaco ya presentes antes

del diagnóstico.

TÁCTICA iniciar cuando el tumor es peq., administrar todos los fármacos posibles y alternar combinaciones

OBJETIVOS CLÍNICOS OBJETIVOS CLÍNICOS EN LA EVALUACIÓN EN LA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA A DE LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIALA QUIMIOTERAPIA

Quimioterapia de Quimioterapia de induccióninducción

• Porcentaje de respuesta parcial – es la proporción de pacientes en que se demuestra al menos un 50% de reducción de la masa tumoral mediable

• La calidad de vida mejora, aunque no se consiga prolongar la supervivencia

• Indicador más importante de la eficacia de la quimioterapia es el porcentaje de respuesta completa

• Ningún paciente con cáncer avanzado se ha curado nunca sin haber logrado primero una remisión completa

• Las respuestas completas y parciales han de ser siempre indicadas por separado

Quimioterapia Quimioterapia adyuvanteadyuvante

• El porcentaje de remisión completa se pierde en la adyuvancia debido a que el tumor primario ya ha sido extirpado

• En la clínica el tto se elige de forma individual, basándose en los % de respuesta en poblaciones de pacientes diferentes con estadios avanzados de enfermedad del mismo tipo histológico

• La supervivencia libre de enfermedad en la terapia adyuvante, mide el tiempo que tarda en volver a crecer el tumor hasta alcanzar un volumen clínicamente detectable:

- de células que no responden, - de las que responden parcialmente, - de las muy sensibles a la quimioterapia,

Resistencia de las células Resistencia de las células turmoralesturmorales

1. Disminución de la captación o aumento de la eliminación del fármaco (glucoproteina P – verapamilo,quinidina)

2. Disminución de enzimas activadoras de fármaco.

1. Aumento de enzimas inactivadoras del fármaco.

2. Aumento de los niveles de enzima diana inhibidas.

3. Afinidad alterada de enzima diana por el fármaco.

4. Aumento de la reparación de ADN.

1. Aumento de una vía metabolica no inhibida por el fármaco

Quimioterapia Quimioterapia primariaprimaria (neoadyuvante)(neoadyuvante)

• Una buena respuesta a la quimioterapia indica que el paciente puede obtener beneficio continuando con el tto

• Una pobre respuesta del tumor primario a la quimioterapia indica que el paciente es candidato a emplear rápidamente otros métodos alternativos de tto

• Posibilidad de delimitar los pacientes con respuestas parciales de distintos pronósticos

• La extirpación de masas residuales tumorales y el examen histológico de los tejidos permite determinar la viabilidad y el tipo de las células tumorales permanentes

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA• Absorción.• Distribución.• Biotransformación.• Excreción. Importantes para conocer la duración, intensidad,

efectividad, inactivación y toxicidad de fármacos antineoplásicos.

• La mayoría de los fármacos citotóxicos actuales actúan de modo primario sobre la síntesis, reparación o la función de macromoléculas; es decir, sobre la producción o la función del ADN, el ARN o las proteínas.

ALGUNOS FÁRMACOS SON ESPECÍFICOS DE UNA FASE DEL CICLO CELULAR

CÉLULAS EN G0 SON REFRACTARIAS A LA QUIMIOTERAPIA

FÁRMACOS ESPECÍFICOS DE FÁRMACOS ESPECÍFICOS DE FASEFASE

FÁRMACOS NO ESPECÍFICOS FÁRMACOS NO ESPECÍFICOS DE FASEDE FASE

• Pueden matar a cualquier célula en cualquier punto del ciclo celular:o Agentes alquilantes.o Complejos de platino.o Inhibidores del señalamiento celular.

• Pueden matar a células que no se están dividiendo:o Esteroides.o Antibióticos.

DISEÑO DE LAS DISEÑO DE LAS COMBINACIONESCOMBINACIONES

• Combinar fármacos maximiza la probabilidad de muerte de las células tumorales.

• Para diseñar las combinaciones es fundamental:1. Utilizar sólo fármacos con alguna

actividad contra el tumor.2. Seleccionar fármacos con mecanismos

de acción diferentes.3. Seleccionar fármacos que difieran en

cuanto al sitio de toxicidad principal.4. Usar las dosis y la cronología óptimas

para cada fármaco.

INTENSIDAD DE LA INTENSIDAD DE LA DOSISDOSIS

• Se define como la cantidad de fármaco suministrada por unidad de tiempo, y se expresa en mg/m2/semana.o Parámetro fundamental en el éxito de la quimioterapia.

• Intensidad de dosis relativa: relación de la intensidad de dosis media de todos los fármacos de la combinación a utilizar.

SINERGISMO Y SINERGISMO Y ANTAGONISMO DE LOS ANTAGONISMO DE LOS

FÁRMACOSFÁRMACOS• Modulación bioquímica: 2 o más fármacos

interactúan para potenciar sus efectos (sinergismo) o para disminuirlos (antagonismo).

• Ejemplos: leucovorín (ácido folínico) antagoniza acción del 5-FU.

PRINCIPIOS QUE DIRIGEN PRINCIPIOS QUE DIRIGEN EL EMPLEO DE LA EL EMPLEO DE LA

POLIQUIMIOTERAPÌAPOLIQUIMIOTERAPÌA

La poli quimioterapia, comenzó con el uso de La poli quimioterapia, comenzó con el uso de combinaciones de distintas drogas para el tratamiento combinaciones de distintas drogas para el tratamiento

de leucemias y linfomas, actualmente ésta se de leucemias y linfomas, actualmente ésta se ha ido extendiendo hacia muchos otros tumores.ha ido extendiendo hacia muchos otros tumores.

OBJETIVOSOBJETIVOS1)Proporciona un máximo de muerte celular

dentro del rango de toxicidad tolerado por el enfermo para cada droga.

2) Proporciona un rango de cobertura de las líneas celulares resistentes más amplio en una población tumoral heterogénea

3) Evita o enlentece el desarrollo de nuevas líneas resistentes

Principios para la selección de Principios para la selección de

fármacosfármacos

Solo aquéllas drogas de las que se sabe son parcialmente

efectivas contra el mismo tumor, en su empleo aislado,

deben ser seleccionadas para combinaciones.

Principios para la selección de Principios para la selección de fármacosfármacos

Cuando se dispone de fármacos Cuando se dispone de fármacos del mismo tipo, deberíadel mismo tipo, debería

elegirse solo uno determinándoseelegirse solo uno determinándose la toxicidad del mismola toxicidad del mismo

Principios para la selección de Principios para la selección de fármacosfármacos

Los fármacos deben emplearse en susLos fármacos deben emplearse en sus dosis y esquemas de tratamientos dosis y esquemas de tratamientos

óptimos.óptimos.

Principios para la selección de Principios para la selección de fármacosfármacos

Las combinaciones de drogas deberánLas combinaciones de drogas deberán ser administradas a intervalos adecuados.ser administradas a intervalos adecuados.

Principios para la selección de Principios para la selección de fármacosfármacos

La exclusión de una droga en una combinaciónLa exclusión de una droga en una combinaciónpuede ocasionar el excesivo crecimiento de unapuede ocasionar el excesivo crecimiento de unalínea celular sensible a ése fármaco, cuando selínea celular sensible a ése fármaco, cuando seadministra solo y sin embargo, resistente a losadministra solo y sin embargo, resistente a los

demás fármacos de la combinación.demás fármacos de la combinación.

Principios para la selección de Principios para la selección de fármacosfármacos

En el tratamiento del cáncer ha sido de granEn el tratamiento del cáncer ha sido de granImportancia la introducción de los factoresImportancia la introducción de los factores

Estimulantes de colonias (CSFs), ya que puedenEstimulantes de colonias (CSFs), ya que puedenAcelerar la recuperación medular y así prevenirAcelerar la recuperación medular y así prevenir

La aparición de nadires severosLa aparición de nadires severos

Principios para la selección de Principios para la selección de fármacosfármacos

Ningún esquema rígido puede adaptarse a todas Ningún esquema rígido puede adaptarse a todas las variables que se suponen importantes a lalas variables que se suponen importantes a la

máxima eficacia de la poliquimioterapia y a lasmáxima eficacia de la poliquimioterapia y a lasnecesidades de los pacientes en la prácticanecesidades de los pacientes en la práctica

Oncológica.Oncológica.

Principios para la selección de Principios para la selección de fármacosfármacos

La certeza que la La certeza que la eficacia terapéuticaeficacia terapéutica de un de unfármaco aislado o en combinación puede fármaco aislado o en combinación puede

perderseperderseSi se altera:Si se altera:

a)a)La dosis oLa dosis ob)b) el esquema de administración.el esquema de administración.

Principios para la Principios para la selección de fármacosselección de fármacos

• Reducción de la dosis

A menudo reduce al mínimo la toxicidad, pero con disminución de capacidad de remisión

completa.

Principios para la Principios para la selección de selección de

fármacosfármacos• TABLAS UNIVERSALES DE AJUSTES/DOSIS.

Sirven de guía para la reducción de dosis, proporcionando homogeneidad, ya que se ajustan a las necesidades de grupos de pacientes, al conservar intervalos adecuados entre los ciclos y la integridad de combinación de fármacos.

PUNTUACIÓN DEL ESTADO GENERAL

Puntuación del estado general del paciente Puntuación del estado general del paciente según las escalas de Zubrod y Karnofskysegún las escalas de Zubrod y KarnofskyZUBROD KARNOFSKY DEFINICION

0 100 Asintomático

1 80-90 Sintomático, sin necesidad de guardar cama

2 60-70 Sintomático, en cama menos de la mitad del día

3 40-50 Sintomático, en cama más de la mitad del día,

pero no encamado

4 20-30 Encamado

EDAD FISIOLÓGICA-Edad avanzada-Alteraciones del funcionamiento de los órganos relacionados

NUTRICIÓN

-Ingestión de 1500 a 2000 calorías diariasVía oralVía por sonda o parenteral

OBESIDAD

-Sobredosis peso real-Tratamiento paliativo es segura peso real

TRATAMIENTO PREVIO

-Fallo 1er tratamiento ↑ riesgo de multirresistencia

FUNCIONAMIENTO ORGÁNICO

- La alteración en el funcionamiento del órgano terminal podría suprimir el empleo de algunos antineoplásicos por completo o exigir modificación de la dosis.

ENFERMEDADES COEXISTENTES

-Otras enfermedades no neoplásicas podrían cambiar la elección de los antineoplásicos.

FARMACOGENÉTICA

- Toxicidad intensa con 5-FU podría deberse a la deficiencia de dihidropirimidina.

DOLOR

- Control adecuado del dolor disminución de opiáceos y otros analgésicos

ESTADO PSICOSOCIAL

-Buena relación médico-paciente-Motivación

-Explicación de procedimiento y posibles efectos

ASPECTOS CLINICOS ASPECTOS CLINICOS DE LA DE LA

QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA

TOXICIDADTOXICIDAD

Refleja grados variables de daño a células normales

En caso necesario, interrupción del medicamento

Efectos secundarios moderados y pueden ser controlados.

NAUSEAS Y VOMITONAUSEAS Y VOMITOTOXICIDAD A CORTO PLAZOTOXICIDAD A CORTO PLAZO

Frecuentes •Psicogénicas

•Granisetrón, ondansetrón, dexametasona, metoclopramida

•Marihuana y tetrahidrocannabinol

ALOPECIAALOPECIACiclofosfamida,

vincristina, doxorrubicina, bleomicina

Recuperación del pelo

SUPRESIÓN DE LA MÉDULA SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEAÓSEA

TOXICIDAD A MEDIANO PLAZOTOXICIDAD A MEDIANO PLAZOSe puede minimizar mediante el uso de pautas intermitentes de fármacos específicos del ciclo

celular.

TOXICIDAD DE ÓRGANOS ESPECÍFICOSTOXICIDAD DE ÓRGANOS ESPECÍFICOSTOXICIDAD A LARGO PLAZOTOXICIDAD A LARGO PLAZO

NECROSIS TUBULAR RENAL

Uso de cisplatino, sin hidratación ni diuréticos para una diuresis forzada.Dosis altas de metotrexato pueden conducir a precipitación del fármaco en los túbulos renales.

TOXICIDAD HEPÁTICA

Administración de L-asparaginasa, metotrexato ó 6-mercaptopurina. La mitramicina rara vez.

CARDIOTOXICIDADSobretodo con antibióticos antraciclínicos,

doxorrubicina y daunorubicina, también a dosis altas de ciclofosfamida.

TOXICIDAD PULMONAR

Bleomicina con dosis acumulativas totales por encima de 400 U o con dosis únicas mayores de 30 U. Puede ser reversible si se interrumpe la administración

NEUROTOXICIDADVincristina, cisplatino, taxano, procarbacina, L-asparaginosa.

Neuropatía periférica, ototoxicidad

Metotrexato Leucoencefalopatía

DAÑO GONADALAlquilantes, vinblastina, procarbacina, arabinósido de citosina y cisplatino. Pautas combinadas con MOPP.

NEOPLASIAS SECUNDARIASPredisposición a Leucemia aguda secundaria, se halla

entre 3 y 9 años después de la quimioterapia (alquilantes, procarbacina, nitrosoureas)

Principios para la Principios para la selección de selección de

fármacosfármacosDesarrollo espontáneo de la resistencia a la quimioterapia del cáncer.

• En 1943 , se observó que mediante clonas la bacteria Eschericia Coli, mostraba resistencia ante el tratamiento, por lo que se formuló el mismo principio al desarrollo de resistencia de las células cancerosas a fármacos antineoplásicos.

• El incremento de la esperanza de vida, después de la quimioterapia citotóxica de la leucemia, se debe en gran parte al efecto citotóxico del tratamiento.

• La muerte celular neta por tratamiento es la suma de las células superviviente, mas las que recrecen antes del próximo tratamiento.

• Los efectos destructivos de los fármacos antineoplásicos siguen una cinética de muerte logarítmica; por lo tanto la muerte celular es directamente proporcional a la dosis particular de una droga.

LeucemiaLeucemia

• Un ejemplo de la aplicación de estos principios es el CHOP para el linfoma:

•Ciclofosfamida: fármaco alquilante. Efectos Citotóxicos (EC): supresión medular e irritación vesical.

•Hidroxidaunorubicina: antibiótico con propiedades inhibidoras de la topoisomerasa y la intercalación del ADN. EC: supresión medular

• Vincristina (Oncovin): alcaloide de la vinca. EC: toxicidad de nervios periféricos.

•Prednisona: Esteroide. EC: Osteoporosis.

MECANISMO DE MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ACCIÓN DE LOS

QUIMIOTERAPÉUTICQUIMIOTERAPÉUTICOSOS

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOSFÁRMACOS ALQUILANTES

ANTIMETABOLITOS

PRODUCTOS NATURALES

MISCELÁNEA HORMONAS E INHIBIDORES HORMONALES

• Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida).• Derivados de etilenimina.• Sulfonatos de alquilo (busulfán).• Nitrosoureas.• Triacenos.

• Análogos del ácido fólico (metotrexato).• Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo).• Análogos de purinas ( 6-mercaptopurina).

• Alcaloides de la vinca (vincristina).• Antibióticos (doxorrubicina).• Enzimas (L-asparraginasa).• AB monoclonales (trastusimab).• Epipodofilotoxinas (etopósido).

• Complejos de coordinación con el platino ( carboplatino).• Taxanos (Paclitaxel).• Camptotecinas (irinotecán).• Urea sustituida (hidroxiurea).• Antimicrotúbulos (estramustina).• Interferones (internerón alfa-2a).

• Estrógenos (dietilestilbestrol).• Andrógenos (fluoximesterona).• Antiestrógenos (tamoxifeno).•Inhibidores de síntesis hormonal (anastrozol).

1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN:

- AGENTES ALQUILANTESMostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfalán, clorambucilAlquilsulfonatos: BusulfánNitrosoureas: carmustineVarios: dacarbazina, mitomicina C

- ENLACES CRUZADOS A TRAVÉS DE COMPUESTOS DE PLATINOCisplatino, carboplatino

- INHIBICION DE TOPOISOMERASA

Topoisomerasa I: IrinotecanTopoisomerasa II: ATB antraciclínicos (doxorrubicina) Epipodofilotoxinas (etopósido)

CLASIFICACION CLASIFICACION FARMACODINAMICAFARMACODINAMICA

2. FARMACOS ANTIMETABOLITOS:

- ANTIFOLICOSMETOTREXATE

- ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS5- FLUORACILOCITARABINA o ARABINOSIDO DE CITOSINA

- ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS6- MERCAPTOPURINA

CLASIFICACION CLASIFICACION FARMACODINAMICAFARMACODINAMICA

3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOS:

- ALCALOIDES DE LA VINCAVINCRISTINAVINBLASTINA

- TAXANOSPACLITAXEL, DOCETAXEL

CLASIFICACION CLASIFICACION FARMACODINAMICAFARMACODINAMICA

CÉLULA DAÑADA

Mutación ciclina D (oncogen prad) – incorporación a fase S

Evita la apoptosisIncrementa la proliferación celularAumentan la resistencia (QT, RT)

Mutación p53p16

Translocaciónbcl - 2

AGENTES AGENTES ALQUILANTESALQUILANTES

Agentes Alquilantes:

Funcionan atacando directamente el DNA de una célula

Pueden operar en cualquier momento del ciclo celular

Son más eficaces durante la síntesis de DNA

Utilidad: enfermedad de Hodgkin, linfomas, leucemias crónicas y algunos carcinomas de pulmón, mama, próstata y ovario Se administran por VO e IV

AGENTES ALQUILANTES

Sitios de acción de los agentes Sitios de acción de los agentes citotóxicoscitotóxicos

AntibióticosAntimetabólicos

S(2-6h)

G2

(2-32h)

M(0.5-2h)

Agentes alquilantes

G1

(2-h)

G0

Alcaloides

Inhibidores mitóticos

Taxoides

Fases del ciclo celularFases del ciclo celular

Sitio de acción de los agentes Sitio de acción de los agentes citotóxicoscitotóxicos

Síntesis DNA AntimetabólicosAntimetabólicos

DNA

Transcripción DNA Duplicación DNA

Mitosis

Agentes alquilantesAgentes alquilantes

Spindle poisonsSpindle poisons

Agentes intercaladosAgentes intercaladosNivel celularNivel celular

CICLOFOSFAMIDA Mostaza nitrogenada.

Enlaces covalentes con DNA: altera síntesis, división celular.

No ciclo específica - Mayor susceptibilidad fin G1 o en S.

Profármaco (CYP2B): 4-OH-CCF aldofosfamida acroleína

V/O 1 -2 sem – I/V c/ 3 a 4 semanas.

Espectro de actividad amplio.Espectro de actividad amplio.

Diferentes protocolos.Diferentes protocolos.

Leucemias linfocíticas aguda y crónica, linfomas, Leucemias linfocíticas aguda y crónica, linfomas, mieloma.mieloma.

Neuroblastoma.Neuroblastoma. Cáncer genital: mamario, ovario, cuello uterino, Cáncer genital: mamario, ovario, cuello uterino,

testicular.testicular. Cáncer pulmonar y sarcomas.Cáncer pulmonar y sarcomas.

CICLOFOSFAMIDA

Naúseas y vómitos.Naúseas y vómitos. Ulceración mucosa oral y gastrointestinal.Ulceración mucosa oral y gastrointestinal. Mielosupresión: Mielosupresión:

- Neutropenia 6 – 10 días- Neutropenia 6 – 10 días- Recuperación 14 – 21 días- Recuperación 14 – 21 días- Menor riesgo de plaquetopenia- Menor riesgo de plaquetopenia

Cistitis hemorrágica – Hidratación, Mesna i/vCistitis hemorrágica – Hidratación, Mesna i/v Alopecía Alopecía Secreción inadecuada de ADHSecreción inadecuada de ADH Menos frecuente: pulmonar, hepática, renal y Menos frecuente: pulmonar, hepática, renal y

cardíaca cardíaca Cardiotoxicidad: adriamicinaCardiotoxicidad: adriamicina Neurotoxicidad: paclitaxel – vincristinaNeurotoxicidad: paclitaxel – vincristina Toxicidad pulmonar: bleomicina.Toxicidad pulmonar: bleomicina.

CICLOFOSFAMIDA

OTROS AGENTES ALQUILANTES

COMPLEJOS DE COMPLEJOS DE PLATINOPLATINO

Los AntimetabólicosLos Antimetabólicos

Los AntimetabólicosLos Antimetabólicos

• Bloquean el crecimiento celular al interferir con la síntesis de DNA

• Operan simulando una sustancia que participa en la síntesis de DNA.

• Inhiben la producción de un ácido necesario para que el DNA sea sintetizado

• Afectan la etapa “S” del ciclo celular

• Utilidad: En tumores de la vía digestiva, mamarios y ováricos

• Se administran por VO e IV

FARMACODINAMIAEstructura similar a un Metabolito natural

1) METOTREXATE: ANALOGO DEL ÁC. FÓLICO2) 5- FLUORACILO ANALOGOS DE 3) CITARABINA PIRIMIDINAS

CITARABINA (ARABINÓSIDO DE CITOSINA)CITARABINA (ARABINÓSIDO DE CITOSINA)AraCAraC

Penetra a la célula (transportador)Penetra a la célula (transportador) AraC AraC 5`-monofosfato (AraCMP) 5`-monofosfato (AraCMP) AraCMP AraCMP nucléotidos AraCDP y AraCTP nucléotidos AraCDP y AraCTP Compite con el sustrato fisiológico dCTPCompite con el sustrato fisiológico dCTP Inhibe la polimerasa de DNAInhibe la polimerasa de DNA

Los Antimetabólicos Los Antimetabólicos

Fase específico - Fase S. Especialmente cuando inicia Fase específico - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logarítmica.la fase logarítmica.

F v/o F v/o (desaminasa de citidina GI) (desaminasa de citidina GI) Uso i/vUso i/v

En humanos se recomiendan 2 protocolos de En humanos se recomiendan 2 protocolos de administración durante 5 a 7 días:administración durante 5 a 7 días:- Infusión x 2 horas c/12 horas- Infusión x 2 horas c/12 horas- Infusión continua diaria - Infusión continua diaria

Se puede administrar i/tecal para el tratamiento de Se puede administrar i/tecal para el tratamiento de “santuarios farmacológicos”. “santuarios farmacológicos”.

AraC

Aplicación terapéutica en leucemias- linfomas.Aplicación terapéutica en leucemias- linfomas.

RiesgosRiesgoso EstomatitisEstomatitiso Trastornos GITrastornos GIo Disfunción hepática leveDisfunción hepática leveo NeumonitisNeumonitiso Mielosupresión potenteMielosupresión potenteo Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas) Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas)

AraC

Enorme afinidad por DHFR Evita formación de FH4

Acumulación de poliglutamato de FH2

METROTEXATO

Fase específico - Fase S. Especialmente cuando Fase específico - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logarítmica.inicia la fase logarítmica.

Dosis Dosis v/o – administración i/v. v/o – administración i/v. 50% unión a pp. 50% unión a pp.

- - Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH.Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH. CL renal 90%.CL renal 90%.

- Control de FR, riesgo de acumulación y mielosupresión- Control de FR, riesgo de acumulación y mielosupresión- Interacciones (AINes, cisplatino)- Interacciones (AINes, cisplatino)

Retención en forma de poliglutamatos (semanas)Retención en forma de poliglutamatos (semanas)- Riñón - hígado.- Riñón - hígado.

LCRLCR 3% ….. i/tecal 3% ….. i/tecal (“santuario farmacológico”)(“santuario farmacológico”)

METROTEXATO

Minimizar toxicidad: Leucovorina Leucovorina efectos tóxicos del Metrotexato (excepto efectos tóxicos del Metrotexato (excepto

neurotoxicosis) neurotoxicosis) Conservar diuresis Conservar diuresis y alcalina para evitar precipitación y alcalina para evitar precipitación

en túbulos renales. en túbulos renales. Vigilar: Mucositis; mielosupresión y plaquetopenia; Vigilar: Mucositis; mielosupresión y plaquetopenia;

fibrosis pulmonar y fibrosis hepática.fibrosis pulmonar y fibrosis hepática.

Aplicaciones terapéuticas:Aplicaciones terapéuticas: Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener remisión)Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener remisión) Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.

METROTEXATO

5 - FLUOROURACILO

5 - FLUOROURACILO

6- MERCAPTOPURINA Y 6 - TIOGUANINA

Inhibidores mitóticosInhibidores mitóticos (Alcaloides de la vinca) (Alcaloides de la vinca)

• Impiden división celular (Metafase)

• Se unen a la tubulina, lo que impide la formación de husos mitóticos

• Sirven para tratar tumores de Wilm, así como cánceres de pulmón, mama y testículo

• Se administran por IV

ALCALOIDES DE LA VINCA

Vinblastina, vincristina Fase específicos Fase específicos – M – Tubulina/microtúbulos – huso – M – Tubulina/microtúbulos – huso

mitótico - Detención en metafase.mitótico - Detención en metafase.

Monitorización del tratamiento.Monitorización del tratamiento. Neurotoxicidad. Neurotoxicidad.

- Polineuropatía, disfunción motora (interrumpir). - Polineuropatía, disfunción motora (interrumpir). - Efectos acumulativos. - Efectos acumulativos.

Estreñimiento. Estreñimiento. (laxantes, agentes hidrófilos)(laxantes, agentes hidrófilos) Mielosupresión. Mielosupresión. Efecto menor con dosis usuales de Efecto menor con dosis usuales de

vincristina.vincristina. Alopecía.Alopecía. Extravasación: Extravasación: celulitis local y flebitis (aplicación local celulitis local y flebitis (aplicación local

de hialuronidasa y calor).de hialuronidasa y calor).

Clearence hepático Disfunción hepática Disfunción hepática dosis. dosis.

Aplicaciones terapéuticas:Aplicaciones terapéuticas: Uso i/v.Uso i/v. Administración combinada y semanal. Administración combinada y semanal.

- Con GCC para inducir remisión en leucemias. - Con GCC para inducir remisión en leucemias. - Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas.- Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas. - - Como adyuvante en el carcinoma mamario.Como adyuvante en el carcinoma mamario.

En monoterapia.En monoterapia.- Sarcoma de Sticker (curación).- Sarcoma de Sticker (curación).

ALCALOIDES DE LA VINCA

TAXANOS

Antibioticos Antibioticos (Citostásicos) (Citostásicos)

ANTRACICLÍNICOS Y ANTRACICLÍNICOS Y DERIVADOSDERIVADOS

Antibioticos (Citostásicos)Antibioticos (Citostásicos)• Se unen al DNA para evitar síntesis de RNA

• Impiden crecimiento celular (evitan replicación de DNA)

• Tratan una variedad amplia de cánceres (Ca testicular y la leucemia)

• Administración IV

Daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina No ciclo específicos. No ciclo específicos.

- Fármaco – Topoisomerasa II- Fármaco – Topoisomerasa II- Impide sellado de roturas del DNA. - Impide sellado de roturas del DNA. - Otros mecanismos: - Otros mecanismos: radicales libres cn lesión de DNA y radicales libres cn lesión de DNA y

membranas celulares. membranas celulares.

Amplio uso en leucemias, linfomas y tu sólidos (mama)Amplio uso en leucemias, linfomas y tu sólidos (mama) Administración i/v en una sola sesión.Administración i/v en una sola sesión. Cada 3 semanas; combinada con: Cada 3 semanas; combinada con: - CCF, Vincristina y GCC para inducir remisión en linfoma CCF, Vincristina y GCC para inducir remisión en linfoma

canino y felino. canino y felino. - Cispaltino en osteosarcoma caninoCispaltino en osteosarcoma canino- CCF, vincristina y 5- fluoracilo en adenocarcinoma CCF, vincristina y 5- fluoracilo en adenocarcinoma

mamario.mamario.

Clearence hepático / Metabolitos inactivosClearence hepático / Metabolitos inactivos

DOXORRUBICINAMinimización de riesgos: Mielosupresión. Mielosupresión.

- Máximo 2ª semana – recuperación 4ª semana. Estomatitis, trastornos GI.Estomatitis, trastornos GI. Alopecía.Alopecía. Sitio de inyección: Sitio de inyección:

- “Estrías eritematosas” # extravasación (grave)- Producto liposómico (Sarcoma de Kaposi –SIDA)

Hiperemia facial, conjuntivitis, epífora.Hiperemia facial, conjuntivitis, epífora. Miocardiopatía. Miocardiopatía. - Aguda:Aguda: Alteraciones ECG, arritmias, FE. En ocasiones

“sindrome de pericarditis – miocarditis”. La mayoría de las veces breve y no grave.

- Crónica:Crónica: Acumulativa, ; ICC, mortalidad superior a 50%. En humanos dosis superiores a 550 mg/m2.

BLEOMICINA

DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D)

INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA TOPOISOMERASA

(FASE S-G2)(FASE S-G2)

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA (FASE S-G2)

TERAPIA HORMONALTERAPIA HORMONAL

OTROS FARMACOSOTROS FARMACOS

• Celulas Tumorales necesitan fuente exógena de asparagina.

• Enzima que lo desdobla en ác. Aspártico y amoníaco.

• Síntesis Proteica. Previene toxicidad de Metrotexato

• Efectos 2ª derivados de (-) síntesis proteica:- glucemia; - Alt. crasis (factores de la coagulacion y antitrombóticos)- Reacciones de hipersensibilidad

L-Asparaginasa

NUEVOS TRATAMIENTOS • Antiestrógenos:

Tamoxifeno• Modificadores de las respuestas biológicas:

InterferonInterleucina 2FilgastrimTrastuzumabRituximab

Sitios de afección de la Sitios de afección de la QuimioterapiaQuimioterapia

Mucositis

Vómito y náuseaDiarreaCistitisEsterilidadMialgiaNeuropatía

Alopecia

Fibrosis pulmonar

Cardiotoxicidad

Reacción Local

Falla renal

Mielosupresión

Flebitis

Agentes Agentes diferenciadoresdiferenciadores

Sobre fenotipo de cel. malignas

RetinoidesAnálogos de vit

DInhib. De

cicloxigenasa

No elim. Clon maligno ni su genotipo, solo

transitorios

Quimioprevención y retardo en

crecimiento tumores

Agentes Agentes antiangiógenosantiangiógenos

-Talidomida-Endostatina

-Anticuerpo anti-factor de crec. Del endotelio vascular

bevicuzumab.

Impide irrigación del tumor.

Inhibidores de la transducción de Inhibidores de la transducción de señalesseñales

-Gefitinib-Inhibidor del receptor del

crecimiento epitelial tirosincinasa

Influyen en el fenotipo y expresión génica por

cascadas de cinasas

Anticuerpos Anticuerpos monoclonalesmonoclonales

-Rituximab-Trastuzumab

Itrio-90 ligado a irbituximab

-Gemtuzumab ligado a

ozogamicina

Tratamiento sobre antígeno de superficie.

Provoca lisis por complemento y citotoxicidad.

FarmacogenéticaFarmacogenéticaDetección de genes y productos génicos específicos asociados a distintas enf.

Nuevos farmacos